我国中药萃取技术获重大突破

我国中药萃取技术获重大突破

本报讯(记者项铮)记者从国家中医药管理局获悉：经多年努力,世界尖端的超临界流体萃取在薏苡仁脂性肮瘤有效成分提取项目上试验成功,使中药现代化向前前进了一大步,并展示出巨大的产业化前景,每年还可节约数万吨的石油资源。

超临界流体萃取是世界范围内近30年新兴的研究热点，超临界流体具有较高萃取分离能力，可以提取分离有效成分。在能源危机紧迫和环境污染日益严重的情况下，超临界流体萃取技术在化工、能源、燃料、医药、食品等领域的应用广泛，引起持续关注。我国在20世纪80年代就开始了超临界流体技术的开发和研究，在食品等领域进行了初级应用，但都没有取得实质性突破。近年来我国实施中药现代化进程，该技术被列为中药高效提取分离现代化的关键技术，其开发与产业化形成了“热点中的热点”。以非极性二氧化碳为萃取剂，由于不燃、无毒、无化学惰性、价格低廉、使用安全、无溶剂残留、无环境污染、易于回收等特点，且临界温度接近室温，压力中等，抗氧灭菌，对脂性物质（成分）具有较高的萃取能力，非常适用于中药脂溶性有效成分的萃取分离。

注射用薏苡仁油是国家新药“康莱特注射液”的原料药，原工艺采用有机溶剂提取，得率低，纯度低，每年还要消耗数百吨的丙酮，石油醚，需要上万吨的石油能源支持，对环境有一定污染。浙江中医学院李大鹏研究员带领的课题组，十年前就开始将二氧化碳超临界萃取应用到中药产业的实验室研究，1997年被列为浙江省高校重大科技攻关计划项目，在取得实验可行性基础数据后，1999年列为浙江省科委“首批重大高新技术产业化项目”，2000年又成为科技部“中小型科技企业技术创新基金项目”，两年前，课题组最终确定了萃取釜、分离柱和解析釜的压力、温度、二氧化碳流量及萃取时间的工艺参数，创造性地采用了萃取和分馏相结合的工艺流程，实现了萃取分离一步到位。产品得率提高到13.3％，成本降低22％，并节约5万吨石油资源，产能可达到每年36.5吨。

这一成功标志着临界萃取在中药领域开启了产业化应用，2003年国家食品药品监督管理局批准投入正式生产，至今产品合格率100％。在确保工艺技术稳定的基础上，超临界萃取技术今年1月获国家知识产权局技术发明专利，在上半年进行的专家鉴定中，专家们一致认定这项技术“在国内、国际的中药工业化应用中处于领先地位”，“在中药现代化和国际化进程中具有示范作用”。

超临界流体提取法的有效成分应用

萜类和挥发油的提取
萜类化合物是一类具有广泛生物活性的天然药物有效成分,而植物中的挥发油大多富含萜和倍半萜类化合物。挥发油的沸点较低,其传统提取工艺是水蒸气蒸馏法,但该法存在提取温度高、提取时间长、易破坏有效成分的缺陷,导致提取收率较低。由于挥发油的分子量不大,且在超临界CO2流体中具有良好的溶解性能,因而多数可用超临界CO2流体直接萃取而得。李桂生等比较了超临界CO2萃取法和水蒸气蒸馏法提取当归挥发油的收率,结果表明前者的收率约为后者的2倍。翟万云等比较了超临界CO2萃取法和水蒸气蒸馏法提取苕叶细辛挥发油的收率,结果表明前者的收率约为后者的7倍。曾虹燕等比较了超临界CO2萃取法和水蒸气蒸馏法提取荷叶挥发油的收率,结果表明前者的收率约为后者的2.6倍。钱国平等利用超临界CO2流体从黄花蒿中萃取青蒿素,结果表明萃取率可达95%以上,优于传统的溶剂提取法。
黄酮类化合物的提取
黄酮类化合物具有降压、降血脂和抑制血小板聚集等功能,在大部分中药中均存在。黄酮类化合物的传统提取方法主要有水煎煮法、浸泡法或碱提酸沉法,缺点是费时、费工,且收率较低。应用超临界流体萃取技术提取中药中的黄酮类化合物,具有速度快、收率高等优点。丹参是常用的活血化瘀药,已知的活性成分是以丹参酮ⅡA为代表的丹参酮类脂溶性物质以及丹参素、母酚酸、原儿茶酚为代表的水溶性物质,其常规提取方法主要有水提法和乙醇热回流法,但提取效果均不理想。萧效良等利用超临界CO2萃取技术提取丹参中的活性成分,结果表明一次提取物中的丹参酮ⅡA的含量大于20%,水溶性有效成分的含量大于35%,收率是常规提取法的2倍以上。
生物碱的提取
生物碱是生物体内一类含氮有机物的总称,多数生物碱具有较复杂的含氮杂环结构和特殊而显著的生理作用,是中草药中的重要成分之一。近年来,有关超临界流体萃取技术提取中药中的生物碱的报道很多。葛发欢等利用超临界CO2萃取技术提取益母草中的总生物碱,提取率可达常规法的10倍。姜继祖等以76%的乙醇为夹带剂,利用超临界CO2萃取技术从光茹子中提取抗肿瘤药秋水仙碱,提取率为回流提取法的1.25倍。
苷类和糖类化合物的提取
由于苷类和糖类化合物的分子量较大、羟基较多、极性较大,因而难溶于低极性溶剂,故用超临界CO2萃取时常需提高操作压力或加入夹带剂以提高收率。王俊等以3%的乙醇为夹带剂,在压力为35MPa、温度为40℃的条件下,用超临界CO2萃取穿山龙中的薯蓣皂苷元,结果表明该法具有速度快、收率高、提取完全等优点。王化田等将超临界CO2萃取法与乙醇常温浸提法相结合,实现了红景天苷与苷元酪醇之间的有效分离。葛发欢等对超临界CO2萃取薯蓣皂素的工艺条件进行了研究,并进行了中试放大,结果表明该工艺具有收率高、生产周期短等优点。
醌类化合物的提取
醌类化合物是一类分子中具有不饱和环二酮结构的有机化合物,具有抗菌、抗氧化、抗肿瘤等多种生物活性。研究表明,超临界流体萃取技术可用于中药中醌类化合物的提取。由于多数醌及其衍生物的极性较大,因而提取时常需加入适当的夹带剂。袁海龙等以甲醇为夹带剂,利用超临界CO2萃取技术提取何首乌中的醌类活性成分,结果表明超临界CO2萃取法具有速度快、收率高、后处理简单等优点。
苯丙素类化合物的提取
苯丙素类化合物是一类含有一个或多个C6-C8单位的天然成分,包括香豆素、木脂素等。苯丙素类化合物广泛存在于植物中,其中的许多化合物具有生物活性。苯丙素类化合物通常为亲脂性成分,可直接用超临界CO2流体进行提取。但对于分子量较大或极性较强的组分,则需提高萃取压力或加入适当的夹带剂以改善提取效果。黄芳等在压力为38.5MPa、温度为70℃的条件下,利用超临界CO2流体从补骨脂中提取分离出补骨脂素和异补骨脂素,表明用超临界CO2提取分离补骨脂素的工艺是可行的。杨苏蓓利用超临界CO2萃取技术提取五味子中的木脂素等成分,结果表明在最佳工艺条件下,萃取物的得率可达12.87%。

【天然产物提取分离新技术】天然产物提取与分离

天然产物提取分离新技术

■常温超高压技术

高压生物化学研究已经证明：压力达到一定值，蛋白质、多糖（淀粉、纤维素）等有机大分子会发生变性，但生物碱、低聚糖、甾、萜、苷、挥发油、维生素等小分子物质则不发生任何变化。

在高压生物化学的研究中还证明了：高压灭菌的机理是，压力作用于微生物，使细胞壁变性、破裂，细胞内容物外泄，从而使微生物致死。在肉、鱼、水果、蔬菜的高压加工中也证实了细胞的这种变化。

超高压提取就是利用了超高压对生物材料的这种作用实现有效成分提取的。植物细胞壁上有很多微孔，因此我们可以把植物细胞壁看作是由许多微孔组成的薄膜。当植物细胞处于溶剂中时，溶剂将通过这些微孔进入细胞内部。

1.升压时：

通过渗透作用，溶剂进入细胞内部；由于我们施加的压力非常大，因此通量很大，细胞内部在短时间内就会充满溶剂。

细胞内部充满溶剂后，细胞壁两侧压力平衡。

2.保压时：

细胞内容物与进入细胞内部的溶剂接触，经过一段时间，有效成分溶于这些溶剂中。

3.泄压时：

细胞外部的压力减小为零，细胞内部的压力仍然保持平衡时的压力，此时压力差与施加压力时方向相反。由于我们施加的是超高压，因此这种反方向的压力差仍然是很大的。

4.在反方向压力作用下，细胞壁变形；如果变形超过了其反向变形极限，细胞壁破坏；于是，溶解了有效成分的溶剂泄出，与其它溶剂汇合。

5.如果在反方向压力作用下细胞壁的变形仍然没有超过其反向变形极限，细胞内部已经溶解了有效成分的溶剂将通过渗透作用排出，与其它溶剂汇合。由于反方向压力差非常大，因此溶解了有效成分的溶剂快速且完全地泄出。

常温超高压提取技术可以使用多种溶剂，包括水、不同浓度的醇和其它有机溶剂，可以从不同的天然产物中提取不同性质（如生物碱、黄酮、皂甙、多糖、挥发油）的有效成分。

■超声波提取技术

超声波是一种高频率的机械波。超声场主要通过超声空化向体系提供能量。频率范围在15-60kHz的超声，常被用于过程强化和引发化学反应，超声波在天然产物有效成分提取等方面已有了一定作用。其原理主要是利用超声的空化作用对细胞膜的破坏，有助于有效成分的溶出与释放，超声波使提取液不断震荡，有助于溶质扩散，同时超声波的热效应使水温基本在57℃，对原料有水浴作用。超声波提取与传统的回流提取、索氏提取发比较，具有提取速度快、时间短、收率高、无需加热等优点。已被许多天然产物分析过程选为供试样处理的手段。

■微波辅助提取技术

微波是一种非电离的电磁辐射。微波辅助提取（Microwave Assisted Extraction，MAE）是利用微波能来提高萃取率的新发展起来的技术。被提取的极性分子在微波电磁场中快速转向及定向排列，从而产生撕裂和相互摩擦引起发热，可以保证能量的快速传递和充分利用，易于溶出和释放。微波辅助提取（以下简称微波提取）的研究表明，微波辐射诱导萃取技术具有选择性高、操作时间短、溶剂耗量少、有效成分收率高的特点，已被成功应用在药材的浸出、中药活性成分的提取方面。它的原理是利用磁控管所产生的每秒24.5亿次超高频率的快速震动，使药材内分子间相互碰撞、挤压，这样有利于有效成分的浸出，提取过程中，药材不凝聚，不糊化，克服了热水提取易凝聚、易糊化的缺点。

微波萃取技术有一定的局限性，只适宜于对热稳定的产物。

■酶法提取技术

天然植物的细胞壁由纤维素构成，其中的有效成分往往是包裹在细胞壁内。酶法就是利用纤维素酶、果胶酶、蛋白酶等（主要是纤维素酶），破坏植物的细胞壁，以利于有效成分最大限度溶出的一种方法。酶反应可以较温和的将植物组织分解，从而大幅度提高提取效率。

■分子蒸馏技术

分子蒸馏技术出现于20世纪30年代，目前在许多国家工业上得到了规模化应用。中国的分子蒸馏技术现在已经成功运用于医药、精细化工、油脂化工、食品添加剂等行业中，在中药产业正逐步得到重视。

在高真空度下，液体分子只需很小的能量就能克服液体内部引力，离开液面而蒸发。分子蒸馏是在极高的真空度下，依靠混合物分子运动平均自由程的差异，是液体在远低于其沸点的温度下迅速得到分离。

分子运动自由程指一个分子与其它分子相邻两次碰撞之间所走过的路程。某时间间隔内自由程的平均值称为分子运动平均自由程。在压力和温度一定的条件下，不同种类的分子由于分子有效直径的不同，其分子平均自由程也不同。从统计学观点来看，不同种类的分子逸出液面后不与其他分子碰撞的飞行距离是不同的，轻分子的平均自由程大，重分子的平均自由程大小。如果冷凝面与蒸发面的间距小于轻分子的平均自由程，而大于重分子的平均自由程，这样轻分子可达到冷凝面被冷却收集，重分子因达不到冷凝面相互碰撞而返回液面，从而实现了混合物料的分离。 挥发油在天然产物中占有重要的地位，许多挥发油具有强烈的生理活性，而对挥发油的提取、纯化及制剂一直是天然产物研究开发的难点。分子蒸馏技术在天然产物挥发油的分离纯化中有很好的优势与潜力，与超临界流体萃取合用，则既充分发挥了超临界提油率高、充分保留挥发油有效成分的特点，又达到了分子蒸馏很好地对超临界萃取物进行有效的纯化分离的效果。

■超临界流体萃取技术

超临界流体萃取（Supercritical Fluid Extraction， SFE）技术是20世纪60年代兴起的一种新型分离技术。20世纪80年代中期以来，由于其选择分离效果好、提取率高、产物没有有机溶剂残留、有利于热敏性物质和易氧化物质的萃取等特点SFE技术逐渐被运用到天然产物有效成分的提取分离上，并且与GC、IR、GC-MS、HPLC等联用形成有效的分离技术。

超临界流体（Supercritical Fluid，SF）是指在临界温度（Tc）和临界压力（Pc）以上，以流体形式存在的物质，目前研究较多、最常用的超临界流体是二氧化碳。在超临界状态下将SF与待分离的物质接触，使其有选择性地溶解其中的某些组分。SF的密度和介电常数随着密闭体系压力的增加而增加，因此利用程序升压可将不同

极性的成分进行分步提取。然后通过减压、升温或吸附的方法使超临界流体变成普通气体，让被萃取物质分离析出，从而达到分离提纯的目的，这就是超临界流体萃取的基本原理。

目前，超临界萃取技术的分离主要用于挥发油、生物碱类、香豆素和木脂素类、黄酮类、萜类、苷类、醌类等天然产物活性成分提取。

■大孔树脂吸附

大孔吸附树脂是20世纪60年代开发出的一类新型高分子分离材料，是一种高聚物吸附剂，根据其孔径、比表面积及构成类型分为许多型号。20世纪70年代末我国有学者开始用来进行天然产物有效成分的分离纯化研究。

大孔吸附树脂分离技术的应用原理主要是利用特殊的吸附剂——大孔吸附树脂的吸附性和分子筛相结合的原理，从天然产物提取液中有选择的吸附住其中的有效成分，去除杂质。特别是非极性吸附树脂，在吸附提取液中的有效成分时，主要是物理结构（如比表面积、孔径等）在起吸附作用。

采用大孔吸附树脂分离纯化操作的基本程序大多是：天然产物提取液通过大孔树脂吸附有效成分乙醇溶液梯度洗脱回收溶剂得到提取液浸膏干燥半成品。 大孔吸附树脂工艺对于富集天然产物中的黄酮类、生物碱类、苷类等有效成分是卓有成效的。

■膜分离技术

膜分离技术（Mempane Separation Technique，MST）是一项新兴的高效分离技术，已被国际公认为是20世纪末到21世纪中期最有发展前途的一项重大高新生产技术。是利用天然或人工合成的具有选择透过性的薄膜，以外界能量或化学位差为推动力，对双组分或多组分体系进行分离、分级、提纯或富集的技术。膜分离技术（以下简称膜技术）包括超滤、微滤、纳滤和反渗透等。

目前该技术也被广泛应用于中药制剂的生产方面，尤其是超滤技术自20世纪90年代以来以其高效、节能和绿色等特点，在中药制剂中的应用越来越多。

膜分离技术的应用原理近似机械筛，是以压力为推动力，实现溶质与溶剂的分离，溶剂（水）和其它小分子量溶质透过具有不对称微孔结构的滤膜，大分子溶质

和微粒（如蛋白质、病毒、细菌、胶体等）被滤膜阻留，从而达到分离、提纯和浓缩产品的目的。在常温下操作，无相变，能耗低。

采用超滤技术可以滤除天然产物水提液中的相对分子量大于几万的杂质（无效成分），如纤维素、黏液质、树胶、果胶、淀粉、鞣质、蛋白质（少数药材除外）、树脂等成分。

对于相对分子量几千以上的活性成分，采用超滤法浓缩也极其有效。当某些蛋白质、多肽和多糖等是天然产物的有效成分时，先设法除掉更大分子量的杂质和其它可沉淀成分。然后超滤浓缩，使水分和小分子无效成分、无机盐、单糖等成分透过滤膜而被滤除，从而提高产品的纯度。采用超滤膜分离技术进行浓缩，滤除提取液中水分和小分子量杂质，可达到节省能耗、提高药品纯度的效果。

■澄清技术

近年来，一些新材料、新技术开始应用于天然产物提取液的澄清。不仅可降低成本、缩短生产周期，也能保证制剂稳定性及有效成分的含量。如101果汁澄清剂、甲壳素、ZTC天然澄清剂等在提取液澄清方面的应用，很大程度上解决了经典乙醇沉淀法引起的饿问题。101果汁澄清剂是水溶性胶状物质，安全无毒，不引入杂质并可随沉淀后的不溶性物质一同除去。甲壳素类（如壳聚糖）带正电荷，可沉降提取液中带负电荷的悬浮物。ZTC天然澄清剂可出去鞣质、蛋白质、胶体等不稳定成分，且对有效成分影响不大。

■分子印迹技术

分子印迹技术（Molecular Imprinting Technology，MIT）是20世纪末出现的一种高选择性分离技术，这种技术是选用能与印迹分子产生特定相互作用的功能性单体，在印迹分子周围与交联剂进行聚合，形成三位交联的聚合物网络，然后，通过合适的溶剂除去印迹分子，在聚合物网络中形成空间和化学功能与印迹分子互补的空穴。整个聚合过程可分为三步：印迹、聚合、去除印迹分子。

谢建春等人用非共价法，在极性溶剂中以丙烯酰胺作为功能单体，以强极性化合物槲皮素为印迹分子，制备了分子印迹聚合物（Molecular Imprinting Polymer, MIP）。液相色谱实验表明。MIP对槲皮素具有特异的亲和性。将此MIP直接分离银杏叶提取物水解液，得到主要含槲皮素及与槲皮素结构相似化合物山奈酚两种黄

酮的组分。有研究证实了MIT用于直接分离、提取中草药中具有特定药效化合物的可行性。

新技术在中药配方颗粒中应用

我国中药产业现已初步形成了一定规模的产业体系，并已成为社会发展中具有较强发展优势和广阔前景的战略性产业。中药以其确切的疗效、较小的副作用受到全世界的广泛关注，但是由于工艺落后，无法与国际接轨，因此提高中药的生产水平以提高中药的质量势在必行。
中药传统剂型为“丸、散、膏、丹、汤、酒”普遍存在量大、体积大、制剂粗糙、工艺落后、服用困难等缺点，后来进行剂型改革，出现了中药片剂、胶囊剂、冲剂、口服液、注射剂等剂型。最近又出现了微囊、滴丸、脂质体制剂、缓释控释制剂等。中药配方颗粒是新剂型，它兼具传统性与现代性，生产过程中糅合了多项新技术。
1.超临界萃取技术（SFE）
鉴于超临界二氧化碳萃取（SFE）技术萃取天然产物具有较佳的提取分离效能，提取温度低、蒸发温度亦低，可有效保护易氧化或易挥发成分；其次可保持较大压力，溶媒可被压入细胞内，故提取完全；另外二氧化碳无毒副作用，提取物中基本无残留，是其他有机溶媒不可比拟的优点。所以中药配方颗粒生产中此技术主要用于亲脂性、含热敏性成分的提取，如当归、川芎等含挥发性成分的提取。
2.超细粉体技术
超细粉体技术可将中药材粉碎到中心粒径1000目以上的粉末。超细粉体的比表面积很大，加大了给药部位接触面积，提高有效成分的吸收速度和吸收程度。此外，由于超细粉体技术在粉碎过程中不产生局部过热，且在低温状态下进行，粉碎速度快，可程度地保留中药中生物活性物质及各种营养成分。中药配方颗粒生产中此技术主要用于矿物类药粉碎。
3.超滤技术（膜分离技术）
膜分离技术是一种以化学成分间的分子量差异为分离原理进行分子分离的滤过技术。它采用一种不对称的多孔膜，靠膜两侧的压力差过滤药液，这种过滤技术的优点是不存在相的转换、不需加热、能量消耗少、操作条件温和，不必添加化学试剂，不损坏热敏药物等。该技术用于中药配方颗粒生产过程中液体环节对药液的澄清、固体环节对药体的精制及有效部位、有效单体的分离。
4.吸附分离技术
吸附分离技术是利用大孔树脂等新型吸附剂，将有效成分从药液中吸附出来或将杂质从药液中吸附除去的方法。用于多种中药或复方的精制。
5.β-环糊精包合技术
中药制剂中许多含挥发油的成分制成制剂时很易挥发，很不稳定，β-环糊精外端具有良好的亲水性，内部具有疏水性，可增加药物的溶解度与溶出度；也可防止挥发性药物的挥发；并可掩盖药物的不良气味和降低刺激性；提高药物的稳定性，防氧化、防光解、防热解等，此项技术使得中药配方颗粒中挥发性成分的保存率和稳定性大大提高。
6.现代分析仪器的应用技术
中药配方颗粒最核心的问题是质量标准的建立。天江牌中药配方颗粒在生产检测过程中凭借公司所拥有的高效液相色谱仪、气相色谱仪、原子吸收光谱仪、紫外分光光度仪、薄层扫描仪、薄层数码成像系统等现代分析检测仪器，建立了中药配方颗粒的原料、中间体、半成品、成品的质量标准，切实保证了产品的质量。

中药分离的经济和环保成本

能源是人们进行生产和赖以生存的重要物质基础,人们的一切活动都与能源密切相关.面对日趋强化的资源环境约束,加快转变经济发展方式,实现"十二五"规划纲要确定的节能减排约束性指标,着眼于满足我国节能减排,发展循环经济和建设资源节约型环境友好型社会的需要.节能指的是减少能源浪费,随着全球经济发展面临危机,世界各国政府开始考虑将节能策略纳入其经济复苏计划中.中药行业属高耗能,高污染行业,节能减排任务尤其艰巨.所以具体成本是要看具体的药材和过程，成本要考虑厂子大小，药材质量，水电费，人工费等。

扩展

经典的提取分离方法 传统中草药提取方法有:溶剂提取法、水蒸汽蒸馏法两种。溶剂提取法有浸渍法、渗源法、煎煮法、回流提取法、连续提取等。分离纯化方法有，系统溶剂分离法、两相溶剂举取法、沉淀法、盐析法、透析法、结晶法、分馏法等。 2.现代提取分离技术的应用 近年应用于中药提取分离中的高新技术有:超临界流体萃取法、膜分离技术、超微粉碎技术、中药絮凝分离技术、半仿生提取法、超声提取法、旋流提取法、加压逆流提取法、酶法、大孔树脂吸附法、超滤法、分子蒸馏法。 超临界流体萃取法(SFE):该技术是80年代引入中国的一项新型分离技术。其原理是以一种超临界流体在高于临界温度和压力下，从目标物中萃取有效成分，当恢复到常压常温时，溶解在流体中成分立即以溶于吸收液的液体状态与气态流体分开。萃取过程一般分为流体压缩→萃取→ 减压→分离四个阶段。

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