抗组胺药物防治哮喘的研究进展

抗组胺药物防治哮喘的研究进展

组胺是哮喘发作中的重要炎症介质，可引起支气管平滑肌痉挛，促进腺体分泌，增加血管通透性，而且与气道高反应性（BHR）有关。但传统抗组胺药物由于H1受体选择性低。疗效差、副反应大，所以在哮喘防治中作用不大。第二代抗组胶药物对已受体有高选择性、疗效好、中枢镇静及心服毒副作用小，而且具有抗炎作用，人们开始重新认识抗组胶药物在哮喘防治中的作用。

1抗组胶药物的药理学作用

H1受体阻滞药

抗组胺药物作为H1受体阻滞药，其拮抗组胺的作用是公认的。在低浓度下，抗组胺药物与H1受体可逆性结合，是组胺的竞争性拮抗药。第二代抗组胺药物除上述作用外，在高浓度时还可以与H1受体不可逆结合，发挥非竞争性阻滞作用，从而呈现更好的民受体选择性和疗效。通过拮抗组胺的作用，抗组胺药物可以减轻过敏反应的症状。

抗炎作用

实验证实第二代抗组胺药物具有抗趋化、抗粘附和抗化学介质释放的抗炎作用。它可抑制血小板活化因子（PAF）、白三烯（LTB4）、白介素（如IL-8）对嗜酸粒细胞的趋化作用。在 PAF参与下，它可抑制嗜酸粒细胞对人脐静脉内皮细胞的粘附，在鼻粘膜上皮细胞和结膜上皮细胞的实验研究中可抑制细胞间粘附分子（如ICAM－1）的表达，从而抑制嗜酸粒细胞的粘附。在迟发相过敏反应中，抗组胺药物可抑制嗜碱粒细胞释放组胺。也有实验提示它抑制嗜酸粒细胞聚集是通过抑制肥大细胞释放介质或抑制嗜酸粒细胞趋化因子的释放而实现的。所以抗组胺药物具有抗趋化、抗粘附和抗炎症介质释放的抗炎作用。

当然，抗组胺药物的H1受体阻滞作用以及抗炎作用在人体试验中也得到证实。在皮肤过敏原试验、支气管激发试验中，它明显减轻了过敏反应症状，减少了迟发相过敏反应中嗜酸粒细胞的聚集。

2抗组胺药物防治哮喘的作用

抗组胺药物防治哮喘的机制

支气管扩张作用 对轻度哮喘，无论在缓解期还是发作期，不管联合用药或单独用药，抗组胺药物都具有支气管扩张作用，表现为1秒钟用力肺活量（FEV1）和呼气流量峰值（PEF）的增高。但在中、重度哮喘中，资料显示尽管治疗第1周FEV1有所上升，但这种作用不能持续，4周时FEV1变化与对照组无差别，即使将剂量加倍，也未见支气管扩张作用。

对BHR的影响 BHR是哮喘的特征之一，与迟发相过敏反应有密切关系。Wood－Baker等发现抗组胺药物可提高吸入组胺的气道反应性测定的PC20，而对吸人乙酰胆碱的气道反应性无影响。在抗原激发试验中，抗组胺药物对抗原的PC20、PC15也无明显影响。所以有研究人员认为抗组胺药物通过H1受体拮抗作用降低了气道对组胺的高反应性，但对非组胺引起的气道反应性则无明显作用。

对速发相（EAR）及迟发相（LAR）过敏反应的影响研究抗组胺药物在EAR和LAR中的作用，是通过BHR与FEV1评价的。虽然Wasserfallen在支气管激发试验中发现抗组胺药物可提高LAR中的FEV1，但更多的试验提示抗组胶药物对EAR及LAR缺乏作用。Redier等将12例哮喘患者按随机、双盲、平行对照设计分为两组，观察用抗组胺药物治疗前后支气管激发试验中支气管灌洗液的细胞总数及分类，结果发现虽然抗组胺药物可减少LAR中嗜酸粒细胞在肺部的聚集，但对BHR无影响。DeBruin-Weller等将16例哮喘患者按随机、双盲、平行对照设计分为两组，以尘螨为抗原刺激，观察用抗组胺药物治疗前后EAR和LAR时的FEV1变化、吸入乙酰胆碱的PC20和抗原激发试验的PC15，结果显示用药前、后无明显差异。Bentiey等为进一步验证抗组胺药物对LAR和EAR的作用，采用随机、双盲3组交叉对照，试验设计克服了交叉对照的偏差，得出了下述结论：抗组胺药物对EAR气道高反应性无影响，对LAR也无改善作用。

抗组胺药物对EAR及LAR的作用是有争议的，而实验结果似趋向于持否定意见，但最近有试验证实联合应用白三烯受体拮抗药与抗组胺药可改善哮喘的LAR及EAR，引入治疗哮喘的另一途径。

抗组胺药物防治哮喘的临床试验

哮喘高危人群的预防作用根据有无过敏性疾病、哮喘家族史以及血清IgE水平升高，将200例5岁左右哮喘病危患儿接随机、双盲原则分为两组，一组服用酮替酚（Ketotifen），另一组服用安慰剂，随机观察3年。结果表明酮替酚组哮喘发生率为9％，安慰剂组哮喘发生率为35％。另一项研究将患特应性皮炎、其父母或同胞至少1人患特应性炎症的特应性儿童按随机、双盲法分为两组，2年后发现对花粉、尘螨过敏，血清IgE升高是这些特应性儿童发生哮喘的重要预测因素，抗组胺药西替利嗪（Cetirizine）可显著减少这些哮喘高危儿童中哮喘的发生。

季节性哮喘

季节性哮喘患者发作季节前预防性使用抗组胺药物，可以减轻哮喘发作，减少β2受体激动剂的用量，对肺功能可有轻微改善或无作用。在发作期，服用抗组胺药物可以减轻症状、改善体征，减少其他药物用量如激素、茶碱和β2受体激动剂等，并使肺功能改善如FEV1和PEF增加。对轻度季节性哮喘合并过敏性鼻炎患者，抗组胺药物的疗效尤为肯定，它可同时改善鼻炎和哮喘的症状。

慢性哮喘 对于慢性持续发作性哮喘，常规剂量的抗组胺药物疗效不显著。Simons将剂量增加到2－3倍常规剂量后的临床试验资料作综合分析，发现可有一定效果（表1），但副反应的发生也随之增加，所以并不提倡。

表1高剂量H1受体阻滞药治疗慢性哮喘

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药物

试验剂量 常规剂量 试验设计 疗程 例数 症状 肺功能 支气管解

（mg/d）（mg/d）

改善

痉剂用量

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阿司咪唑10或30

10P/DB/X

412

无 BHR↓

不减

氮卓斯汀8.84.4

P/DB/Ⅱ724

有 PEF↑

减少

西替利嗪20或30

10DB/Ⅱ280

有 PEF↑

不减

氯雷他定20

10P/DB/X

435

有 PEF↑

不减

待非那定540120

P/DB/X

418

有 PEF↑

减少

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注BHR：气道反应性测定；PEF：呼气流量峰值；P：安慰剂对照；DB：双盲试验；

X：交叉对照实验；Ⅱ：平行对照实验状。

运动性哮喘 抗组胺药物预防性用药可减轻运动引起的FEV1下降,故有一定的保护作用

3抗组胺药物的副作用

传统的抗组胺药物对H1受体选择性差，推荐剂量下的血药浓度远不能达到抑制哮喘发作的浓度要求，而且可引起中枢神经系统功能障碍，包括中枢镇静作用及精神运动性功能障碍如注意力不集中、疲倦等。也可引起胃肠道不适、食欲亢进、肥胖，出现四干、视物模糊，尿潴留等抗胆碱症状，严重者出现Q－T问期延长、心动过速及心律失常等。

第二代抗组胺药物H1受体选择性高，拮抗作用强，推荐剂量几乎无中枢镇静作用，而口干等抗胆碱症状与使用安慰剂患者发生率也相同。阿司咪唑和酮替芬可刺激食欲，引起体重增加。氮（艹卓）斯汀可能会出现苦味或金属味。当阿司咪唑或特非那定应用过量或用于肝功能受损、高钾血症、高镁血症患者时可能会出现Q－T间期延长、尖端扭转性室性心动过速等致命性心律失常。抗组胺药物并不会增强酒精及安定的作用，故可合并使用。

总之，第二代抗组胺药物H1受体选择性强，疗效高，副作用少并具有抗炎作用。对轻度哮喘有支气、管扩张作用。虽然可减少LAR反应中嗜酸粒细胞的聚集，但对BHR及EAR和LAR无明显作用。对季节性哮喘和运动性哮喘有一定保护作用，尤其是轻度哮喘合并过敏性鼻炎者，其作用尤为肯定和公认。对慢性哮喘，抗组胺药物疗效不显著。对哮喘高危儿童也有一定预防哮喘发病的作用。

食谱和附录所提供的信息没有经过国家医药监督管理局的检查，不能作为诊断治疗或预防疾病的凭证。

治疗哮喘病的药物有哪些？如何有效预防哮喘疾病？

经济的快速发展带来了更为严重的环境污染问题，其中污染最严重的就是各地方的空气问题，导致各地哮喘患者也越来越多，对于患有哮喘病的人来说，什么药物对治疗哮喘效果好事他们最关注的问题，那么到底治疗哮喘病的药物有哪些呢？该如何有效预防哮喘呢？
1、治疗哮喘病的药物
(1)抗炎类药物：包括气雾剂、粉雾剂和口服3种剂型。
①气雾剂：有色甘酸钠气雾剂、二丙酸倍氯米松气雾剂(国产商品名为信可松)、丁地去炎松气雾剂以及最近国外推出的nedocromilsodium气雾剂。
②粉雾剂：色甘酸钠粉雾剂、二丙酸倍氯米松粉雾剂(商品名必酮碟)等。
③口服药物：包括曲尼斯特、团替芬、azalastine等抗组胺药及激素类药物如强的松、地塞米松等。口服激素类药物由于全身副作用大，除严重哮喘病人以外很少用于长期缓解期治疗。
(2)免疫调节剂：免疫调节剂通常对小儿哮喘更为有效。
①注射剂：临床常用的有卡介苗素、组胺球蛋白、核酸酪素、胎盘酯多糖、哮喘菌苗、转移因子、干扰素和胸腺肽等。
②口服药物：多抗甲素片、卡慢舒、左旅咪唑。
(3)免疫抑制剂：如氯喹、氨甲喋呤、环磷酰胺、三乙酰夹竹桃霉素、雷公藤多甙等。由于这些药物副作用较大，故仅用于重度哮喘的缓解期治疗。
(4)脱敏疗法：是目前唯一针对哮喘病因的治疗过敏性哮喘的有效方法。
(5)中药类：治疗哮喘的中药种类繁多，中成药也为数不少，如桂龙咳喘宁、蛤蚧定喘丸等。
(以上药物仅供参考，具体应该怎么用药还是应该咨询医生，否则后果自负。)
治疗哮喘的药物很多，但是是药三分毒，有些药物会有副作用，而且并不是所有的药物都适合每一个患者的，因此，如果自己检查去患有哮喘病的话，应该在医生的指导下用药，这样才不会出现因为药物过敏或者其他原因造成对自己身体更大的危害。
2、预防哮喘疾病方法
(1)呵护心理
儿童的心理因素对哮喘的促发起着重要作用，主要表现为焦虑、抑郁。行为方面可表现为退缩、攻击性行为。他们的自我意识水平较差，由于经常缺课，有些儿童学习成绩不佳，对自己没有信心。如果父母对孩子的病情否认、忽视或表现出不耐烦甚至厌恶情绪，可使患儿哮喘发作加剧。因此，如果发现儿童有心理方面的异常，应给予相应的心理治疗。药物不是治疗哮喘的唯一手段，必须全面考虑生理、心理、社会因素在防治哮喘中的重要作用。
(2)适当运动
青年男女跑步运动
还需要特别强调的是：虽然运动是哮喘发作的一个危险因素，但绝非是哮喘患者的禁忌。运动可以提高孩子的身体素质。只要经过一定的防治措施，使哮喘得到一定的控制，适当的体育锻炼有利于患儿的康复。当然，锻炼时要避开空气污染严重的时间。
(3)注意呼吸道疾病
呼吸道病毒感染与哮喘发作有较密切的关系，预防呼吸道病毒感染需注意住室光照、通风，还需加强孩子的饮食营养，多饮开水，增加机体抵抗力，少到人员密集的场合，减少交叉感染，注意防止托幼机构、学校及家庭内流感局部流行。
(4)改善居住环境
城市儿童哮喘发病率的升高与城市内的环境污染日益加重密切相关，空气污染会威胁儿童的呼吸系统功能和健康，低龄儿童更为敏感。所以，改善居住环境，通风防潮，提倡无烟环境，减少被动吸烟，室内不养花、鸟，发病高峰期适当减少户外活动等，是防治哮喘的重要手段。
(5)杀灭螨虫
幼儿很多时间是待在室内，而室内环境控制非常重要！螨是一种很小的微生物，肉眼看不到，多寄生于人类居住的环境中，如床、被褥、枕头、沙发、衣物、地毯等处。尘螨是家中引起哮喘发作的最常见的过敏原。尘螨在屋尘、粉尘中大量存在，可随时被吸入气管中，对于有过敏体质的儿童，吸入尘螨后可发生过敏反应，引起呼吸道狭窄，导致哮喘。为预防哮喘发作，应给小儿勤洗被罩床单，不要使用地毯，将室内湿度控制在50%以下，以控制尘螨的生长。
以上这五种如何有效预防哮喘疾病的方法并非绝对能防治哮喘的不发生，但是小编可以保证大家学会了以后一定有很大的帮助，远离哮喘，是我们不得不重视和关注的问题，这将会是关系到每一个人身心健康的大问题。

抗组胺药物的氮卓斯丁

氮卓斯丁（Azelastine）
【商品名】Azeptin ASTELIN
【异名】Azelastine hydrochloride 盐酸氮卓斯丁、卓苄酞嗪
【化学名】（±）-4-（4-氯苄基）-2-（六氢-1-甲基-1H-氮杂卓基-4）1（2H）酞嗪酮盐酸盐
【性状】白色结晶粉末,无臭,味苦,易溶于氯仿、二氯甲烷和冰醋酸, 略溶于甲醇,微溶于水或无水乙醇,不溶于丙酮和乙醚。熔点为225-229℃。
【体内过程】分别口服氮卓斯丁1mg、2mg、3mg和4mg后，在3-4 小时达血浆峰值浓度，峰值浓度分别为0.6ng/ml、1.1ng/ml、2.0ng/ml和l2.7ng/ml。每日两次，每次3mg连续口服3-4天可使血浆浓度稳定在3-4ng/ml；口服1-3mg 时达血浆峰值浓度时间为4小时，口服4mg时为5小时。氮卓斯丁的生物半衰期约为16-25小时。 口服后以肝脏代谢为主，生物利用度78%，成年健康人一次口服10mg，72小时内仅有2.5%以原形从尿中排出，1.2%从粪便排出；口服4.4mg时，120小时内经肾脏排泄25%, 经消化道排泄为53.2%。代谢产物中的去甲基盐酸氮卓斯汀为活性成分，半衰期约为42小时。
【药理机制】自1981年在日本发现氮卓斯丁以来，许多实验室对其进行了广泛的基础和临床药理研究，但至今其药理机制尚未完全阐明。氮卓斯丁衍生于酞嗪，分子式为C22H24 CIN3O.HCI，分子量是418.37。氮卓斯丁是模拟酮替芬的化学结构，经过结构改造而成，因此不仅在结构上与酮替芬相似，在药理机制和临床效应方面也非常接近。最初认为其仅具有H1受体拮抗作用，因此被列为抗组胺类抗过敏药物，但进一步研究证实，氮卓斯丁除具有拮抗组胺作用外，尚有多种抗过敏机制，被认为是一种作用较强的、作用时间长、具有抗气道炎症性质，兼有改善过敏性鼻炎症状的哮喘治疗新药。氮卓斯丁广泛的药理作用和良好的临床疗效引起了临床医生的关注，在欧美各国已广泛使用。目前认为氮卓斯丁治疗哮喘的机理至少有以下几个方面作用：
1、直接阻断组胺与H1受体的结合：氮卓斯丁具有选择性地结合H1受体的药理活性，其对H1受体的结合作用是所有抗组胺药物中最强的，由于其与H1受体的结合是一种非竞争性的结合形式，不易被局部的高浓度组胺所替代。
2、抑制肥大细胞释放组胺、白细胞三烯：氮卓斯丁可以增强肥大细胞的膜稳定性，抑制肥大细胞释放组胺、白细胞三烯等炎性介质，其抑制抗原及非抗原刺激导致的肥大细胞释放组胺的作用比酮替芬、色甘酸钠、茶碱和阿司咪唑强5000倍。其机理为氮卓斯丁可以抑制细胞内的5-脂氧合酶的活性，阻断钙离子内流，增加了cAMP水平而起到肥大细胞膜稳定作用。动物实验表明，氮卓斯丁可以显著地抑制豚鼠、大鼠和家兔的肥大细胞/ 嗜碱细胞释放组胺、白细胞三烯等炎性介质的活性。氮卓斯丁可在肺和气道内被肺泡巨噬细胞选择性地吸收，并抑制其释放细胞因子和白细胞三烯。氮卓斯丁对由变应原、A23187和4880复合物诱导的人肥大细胞的释放活性也有明显地抑制作用,但对肥大细胞的自发性释放均无作用;当氮卓斯丁的浓度在1-30umolL时,其可以抑制肥大细胞释放白细胞三烯,作用强度是剂量依赖性的。
3、拮抗其他炎性介质：动物实验表明，氮卓斯丁可以显著抑制硫肽白三烯诱发的豚鼠实验性哮喘。临床研究表明氮卓斯丁可以显著地抑制人类吸入硫肽白三烯所诱发的支气管平滑肌痉挛活性。此外动物试验还先后证实了氮卓斯丁可以拮抗缓激肽、P物质、5-羟色胺和血小板激活因子等炎性介质。其中以拮抗白细胞三烯的作用较强。
4、抑制气道炎性细胞的数目和释放活性：动物实验证实氮卓斯丁可以显著减少哮喘豚鼠变应原吸入激发试验后诱发的嗜酸细胞数目的增加。研究还证实氮卓斯丁还可抑制小鼠体内巨噬细胞合成白细胞介素-1和TNF-α的能力。近年发现氮卓斯丁可以抑制人类的嗜酸细胞、 中性粒细胞和巨噬细胞合成和释放硫肽白三烯，同时还可抑制哮喘患者的嗜酸细胞合成PAF 的能力。
5、抑制磷酸二酯酶的活性，增加细胞内cAMP的浓度：
6、增强气道内β2肾上腺素能受体的敏感性, 逆转长期使用β2受体激动剂引起的β2肾上腺素能受体的低调节。
氮卓斯丁除具有以上药理作用外，还可抑制迷走神经释放乙酰胆碱的作用和阻止靶细胞钙离子内流的作用等，长期服用还可降低气道高反应性。
【临床应用】
氮卓斯丁是由德国Asta-werk公司在1986年首推上市， 是一种口服吸入皆有效的、可以防治哮喘病的抗组胺类抗过敏药物，具有较强的气道抗炎效应。现已经在欧美等10余个国家上市，1997年氮卓斯丁气雾剂获美国FDA批准。从目前的研究状况来看氮卓斯丁是一种很有前途的、具有抗炎性质的治疗哮喘的新药。临床研究表明单次口服氮卓斯丁8.8mg可缓解支气管痉挛达6-8小时，其支气管解痉效应接近吸入β2-受体激动剂，强于茶碱缓释剂。变应原支气管激发试验前口服氮卓斯丁8mg可以双相抑制速发相哮喘反应和迟发相哮喘反应。每日2次，每次4mg，连服二周可显著改善成人和青少年哮喘的病情。在改善肺通气指标方面，口服氮卓斯丁8mg，每日2次，与口服茶碱缓释片700mg/日或酮替芬20mg/日的疗效相似。 低剂量氮卓斯丁在防治轻中度哮喘中也取得了良好的疗效，在一项对54例哮喘患者的观察证实，每日口服氮卓斯丁4mg,52% 的患者在连服两周后症状得以明显改善，四周和六周后分别有74%和81%的患者症状明显改善，肺功能也得以明显好转。最近，一个国际联合研究氮卓斯丁的小组的研究结果认为，氮卓斯丁在缓解哮喘症状方面明显优于安慰剂。
在几项对小儿哮喘的疗效观察中证实，3-5岁的哮喘患儿每日2次，每次1mg ，用药期间轻中度哮喘患儿的临床症状可以完全得以控制；中重度哮喘患儿可以明显减少哮喘的发作次数和减轻发作的严重程度，肺功能指标明显改善；在5 岁以上的患儿每日2次，每次5mg也取得了相似的疗效，在对136例5-12岁的哮喘儿童， 给予氮卓斯丁2-4mg,每日两次,可以取得优于口服酮替芬1mg,每日两次的疗效。
氮卓斯丁在改善哮喘症状的同时，还同时具有改善过敏性鼻炎和异位性皮炎的作用，对改善哮喘患者的特应性素质有一定作用。
【剂型和剂量】盐酸氮卓斯丁片剂，有每片4mg和2mg两种。成人和12 岁以上青少年的临床推荐剂量为4mg，每日2次；为预防夜间凌晨的哮喘发作，可于睡前顿服8mg。对于6- 12岁的儿童可给以2mg，每日2次。此外该药已制成MDI吸入剂型和供儿童使用的0. 2%的颗粒制剂投放市场。
【副作用】氮卓斯丁的副作用发生率较低，且较为轻微，哮喘病人口服本品4mg/天，副作用总发生率为7—14%，而8mg/天为18—25%。口服给药时的副作用主要是嗜睡和倦怠感，发生率为3-18%,；味觉异常也较为常见，发生率在2-26%； 其他不良反应较为少见，包括偶有口干、恶心、食欲不佳、腹痛、腹泻、手足麻木、体重增加、颜面发热、药物疹和肝脏酶活性增加，其发生率在均在5%以下。吸入给药时副作用明显减少。志愿者口服大剂量氮卓斯汀的研究表明，本品与红霉素、酮康唑、雷尼替丁和茶碱之间无相互作用；对合用红霉素或酮康唑的病人进行检测，未发现影响心脏的传导系统。
【注意事项】
1. 动物实验证实大剂量氮卓斯丁有致畸作用，故妊娠期、哺乳期妇女应慎用本品。FDA将氮卓斯丁划为孕妇用药的C类（较不安全）；
2. 目前尚无对新生儿和婴幼儿安全性的研究资料。
3.因有嗜睡副作用，驾驶员等具有危险性的机械操作者应禁用或慎用。
4.酒精可以增强氮卓斯丁的中枢抑制作用，因此服药期间不应饮酒。

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