中药经皮给药制剂的研究进展

经皮给药系统（Transdermal therapeutic system，TTS）是指经皮肤给药而起全身治疗作用的控释制剂。TTS系统具有超越一般给药方法的独特优点，可以个经过肝脏的首过效应，没有胃肠道消化液的破坏，提供了可预定的、较长的作用时间，降低了药物毒性和副作用，维持稳定。持久的血为浓度，进而提高疗效，减少给药次数，使给药更为方便。TTS系统以其独特的优点成为第三代药物制剂开发研究的重点之一，发展非常迅速。硝酸甘油贴片自20世纪80年代问世以来，一直是世界上最畅销的50种药物之一。国内也相继研制出了东茛菪碱贴片、可乐定贴片以及尼群地平贴片等，有的已获准上市，有的正进人新药审批阶段，还有许多药物的透皮制剂正处于研究和开发之中。到目前为止，中药的透皮制剂还仅限于局部作用，尚无疗效确切、发挥全身作用的中药透皮制剂上市。但令人可喜的是，许多药学工作者正在进行中药透皮制剂的基础和临床实验研究。为了加速中药的剂型改革，使中药走向世界，研究中药经皮给药制剂具有栩当重要的意义。本文拟对近年来国内有关中药经皮给药制剂的相关研究及报道作一回顾，并对一些关键性问题进行探讨，以期对今后中药经皮给药制剂的研究有所帮助和启发。

在众多的研究当中我们不难发现，解决贴剂透皮吸收速率和缓解贴剂的刺激性问题已成为TTS制剂研究的关键。目前研究最多的是氮酮（Azone），它对亲水性和疏水性药物都能显著增加其透皮速率，作用比DMF、DMA、DMSO等强得多，且无毒性，使用安全。人们对丙二醇（PG）、油酸（OA）和亚油酸等促渗剂的研究也比较多。研究显示，PG、PVP油酸对左炔诺孕酮饱和乙醇溶液有明显的促渗效果；PG、油酸。Azone 均能增加甲氧氛普胺（Metoclopramide）的穿透作用。近年来人们还发现了一些新的透皮吸收促进剂，如N，N-二甲氨基异丙酸十二烷酯和N，N-二甲氨基乙酸十二烷等。有些透皮吸收促进剂单独使用效果不佳，故经常联合使用，一般由一种亲水性分子和一种亲油性分子共同组成，亦称为二组分系统，常见的二组分系统是氮酮-丙二醇系统和油酸。氮酮系统。同时，有人发现，某些中药也具有与Azone相似的促进作用。现将近年来报道的中药促进剂和多元促进剂综述如下。

1、Azone对多种中药的促渗作用

葛根素

王锦等采用离体仔猪皮以简单小室装置和紫外检测法，研究了不同浓度的Azone对葛根素透皮吸收作用的影响。实验结果表明，经皮吸收12h，含0、1%、2%、3%Azone的2%葛根素擦剂的透皮吸收率分别为11.5%、24.59％、44.68%、56.92％。经F检验和Q检验表明，含Azone各个组之间以及不含Azone的对照组之间，其透皮吸收率差异有非常显著件（P＜0.01）。

阿魏酸

魏莉等采用离体裸鼠皮肤以Valia－chicn扩散池和 HPLC检测法，研究了阿魏酸的透皮吸收及其影响因素。实验结果表明，阿魏酸可以透过皮肤，其渗透系数与浓度导正相关。游离阿魏酸的促渗系数较其钠盐大，前者是后者的5.31倍；1％Azone对阿魏酸有很好的促透作用，其渗透系数为饱和阿魏酸的3.14倍。

盐酸罂粟碱

李玉珍等采川离体鼠皮以简单小室装置和紫外检测法进行实验。结果表明，盐酸罂粟碱可穿透皮肤吸收，且随药物浓度的增人、时间的延长，药物透过量也随之增多；透皮促进刑二甲基亚砚（50％）、二甲基甲酸胺（50％）、Azone（1％）都对促进本药的透皮吸收，其中以50％二甲基亚砜的作用最佳。

川芎贴膏

川芎贴膏是由川芎、丹参、冰片等药物组成，以Azone为透皮促渗剂的缓释长效制剂。龙向志采用离体鼠皮以自制的单室扩散装置和紫外检测法，研究了川芎贴膏的透皮吸收及其影响内素。结果表明，加Azone的川芎贴肯透皮吸收量在实验开始后1h为不加促渗剂川芎贴膏的2.03倍，2h时为2.01倍；而加二甲基亚砜的对照贴青透皮吸收量在实验计始后1h时为无促渗剂川芎等贴膏的1.50倍，2h时为1.37倍；加Azone的川芎 贴膏透皮吸收量在24h时为无促渗剂川芎贴膏的2.47倍，为对照川芎贴膏的2.27倍。

利湿平软膏

利湿平软膏是出骆驼蓬子、大仙子和秋水仙3味药材制成的，张学农等以利湿平软膏中骆驼蓬子的主要成分去氢骆驼蓬碱的透皮速率为指标，采用离体鼠皮以Franz扩散地和紫外检测法，应用正交试验设计，考察了3种软膏基质石蜡、羊毛脂和 Azone的不同用量对药效成分渗透量的影响，从而筛选出利湿平软膏处方中基质的最佳组成为；石蜡10％。羊毛脂6％、A zone2％。其中，以Azone的加入量对透皮速率影响最大，且以2％Azone的效果最为理想。

咳喘涂膜剂

咳喘涂膜剂系采用黄柏、肉桂、麻黄等6味药材的有效成分，通过制剂加工而成的经皮给药系统。刘建平等以双室渗透扩散装置（与Franz槽相似）。离体鼠皮为模型，采用双波长薄层扫描法检测涂膜剂成分之一的黄芩苷渗透量，考察常用透皮促进剂对它的影响。结果，在几种常用促进剂中，对黄芩苷的促渗作用强弱依次为；Azone、油酸、丙二醇，其中体积分数为6％的Azone可使黄等音的渗透速率提高17倍。

2、中药促进剂的应用

薄荷脑、薄荷醇、薄荷油

据报道，薄荷脑对扑热息痛、甲硝唑有明显促渗作用。实验证明，薄荷脑具女显食促进朴热息、痛透皮吸收的作用，共住扫描电镜下观察到，总商脑实验组的胎儿皮肤皱析增多，角质层局部断裂脱屑，翻卷呈破棉絮状，表皮细胞间隙加宽，毛囊口扩展，毛了困毛小皮剥脱而变细。提示薄荷脑促进外热息痛透皮吸收的机制与改变表皮结构密切相关；薄荷醇对水杨酸、抗生素、5-氟尿嘧啶、曲安缩松、双氟灭痛等有促渗作用；薄荷油对达克罗宁有透皮吸收促进作用。

龙脑（bornel born，又名冰片）

朱健平等以改良的Frang双室渗透装置进行药物体外渗透试验，以家兔在体试验和人体皮肤苍白试验进行药物活体透皮的试验证明，在整体免试验中，龙脑能使水杨酸经皮吸收增加；在志愿者前臂内测试验中，龙脑能提高醋酸曲安奈松的生物利用度。另外，在离体蛇蜕皮吸收试验中，龙脑能增加甲硝唑、氟尿嘧啶的透皮吸收，存在剂量效应关系。提示龙脑是一种有效的透皮吸收促进剂。

川芎提取物

难波恒雄等在进行生药浴液的研究时发现，川芎醚提取物中藁本内酯、Senkyunolide、蛇床内酯、丁烯基呋内酯、新蛇床内酯均具与皮肤渗透作用，且川芎醚提取物。挥发油成分、甲醇提取物以及0.4%的藁本内酯均能明显促进安息酸的透皮吸收（P＜0.01），且这种作用与温度有关，在40℃时效果最佳，但对水溶性物质如甘露醇的促渗作用不明显。川芎水提取物对安息酸的透皮吸收几乎没有促进作用，提示川芎中的促渗成分主要为挥发油。

小豆蔻提取物

柏宏幸等用ddy系雄小鼠的腹部皮肤和Franz扩散池，并以《日本药局方》中的亲水软膏作为基底液，研究了小豆蔻提取物对脱氢皮醇的透皮影响。结果表明，小豆蔻丙酮提取物能促进脱氢皮醇的吸收，且经硅胶柱层析法分离后进行上述试验，证明松油醇及乙酸松油醇为其活性成分。

C2-中药促进剂

郝葆华等用肉桂醇提取物与另一芳香提取物技4.00：1.85的比例混合成C2-中药促进剂。使用时稀释浓度为6%，采用ICR小鼠腹部皮肤以及简易透皮吸收样品池，考察C2-中药促进剂对扑热息痛透皮吸收的影响，并分别以3％Azone 和未加促渗剂的外热息痛液作对照。试验证明，C2-中药促进剂有良好的促渗作用，且比Azone起效快，在2h时即有明显差别，Azone则有10h的滞后期；而10h后，两组的透过量与扑热息痛组比较，分别提高2.6倍，有显著性差异（P＜0.01）。两种促渗剂之间无明显差异（P＜0.05）。

3、二元或多元促进剂

桉油（Eucalyptus Oil简EO）＋PG

李娟等采用双室渗透扩散装置和紫外分光光度法，通过大鼠皮肤进行了贴剂的体外释放与渗透试验。结果表明，EO、松节油、薄荷素油及PG的复合物均能有效地促进马来酸噻吗洛尔的渗透，并首次发现2％EO与PG（1：1）混合物为最佳吸收促进剂，其作用比文献报道的3%Azone与PG（1：3）混合物强。

Azone＋PG

刘强等对3种青藤碱贴片的透皮吸收进行了研究。结果表明，在以PVA膜为基质的青藤碱贴片中加入氮酮及丙二醇（6％：10%）可显著提高青藤碱的透皮吸收速率。

孙考祥等采用离体小鼠鼠皮以单室扩散装置和HPLC 检测法，通过3％Azone＋5％内二醇、3％Azone、5％丙二醇和5％二甲基亚砜对丹参贴膏中丹参素和原儿茶醛透皮吸收影响的研究表明，这4种透皮吸收刘均可不同程度地促进丹参贴膏的透皮吸收作用。其中，以3％Azone＋5％丙二醇组成的二元透皮促进剂作用最显著，24h累积透过量为不含透皮促进剂贴膏的3.37倍（丹参素）和5.29倍（原儿茶醛）。

虞金宝等采用离体小白鼠鼠皮以Valia－chien扩散池和HPLC检测法，研究丙二醇和Azone对蟾酥的透皮吸收影响，并对其主要成分脂赌毒配基（RBG）进行了HPLC定量检测。结果表明，丙二醇能明显增强服赌毒配基的透皮吸收，A zone能明显缩短其透皮时滞。50％丙二醇+1％Azone促透体系可使脂蟾毒配基的透皮吸收率和累积造过率分别提高9倍和7倍，且刺激性小。提示该组合为RBG外用剂型的良好促进剂。

PG+油酸+Azone

高玉升等采用离体蛇皮以Franz小室和HPLC检测法，研究了Azone等透皮吸收促进剂对中药洋金花中东莨菪碱透皮吸收的促进作用。结果表明，各种透皮吸收促进剂（Azone、丙二醇、油酸、二甲基亚砜）对蛇离体皮肤上的东莨菪碱透过率都有明显的促进作用；多元促进剂较单一促进剂好，以15％丙二醇+5%油酸+1.5%Azone为最佳，其24h累计透过量为9.8mg；而单独用5%油酸的透过量为3.7mg，1.5%Azone的透过量为4.8mg。

薄荷醇+Azone

崔燎等用体外透皮试验考察了在95％乙醇和95％乙醇与PG、水按4：3：3比例配合的溶剂体系中，薄荷醇对氯霉素经皮吸收的影响。结果表明，在两种溶剂中，薄荷醇均能显著促进氯霉素的经皮吸收（P＜0.05），其作用与Azone相似，且在给药36h后，其作用似比Azone更强；而1％薄荷醇与1％ Azone合用时，比两者单独应用更强。提示两者合用具有协同作用。

卡必醇+油酸

马树人等通过基础液（60％乙醇、30%丙二醇、30％水），首次在国内应用卡必醇作为透皮吸收促进剂，进行丹参酮对裸鼠皮的透皮渗透研究，筛选出了一组以卡必醇和油酸为主的较理想的复合透皮吸收促进剂。结果显示，在他们的试验中以卡必醇+油酸（5.5％：55％）组成的复合透皮促进剂为最佳处方，该处方中丹参酮的渗透速率P=7.2087kg／（cm2•h）；渗透系数Kr=17.67×0-4cm／h；增透倍数 Er＝3.5877。据有关资料显示，乙醇、PG、卡必醇和油酸均起促渗作用。其中，油酸能插入到细胞间的脂质中，使脂质分子层产生扭转效应，形成微孔，从而增加药物通过角质层的渗透性；卡必醇则可增加药物在角质层内的溶解度，起到协同作用。但过多的加入，反而会使渗透速率下降。

Azone+PG+薄荷油+辅助促进剂

马晓微等为探讨不同的软膏基质对阿昔洛韦（ACV）透皮性能的影响，设计了4种不同基质的处方，以测定ACV 的释放速率与透皮速率，并与商品ACV软膏进行比较。实验证明，4种软膏基质ACV的释放速率与透皮速率均大于商品ACV软膏，在乳膏基质（处方：硬脂酸18g，凡士林32g，丙三醇15g，三乙醇胶1.8g，Azone5g，PG5g，薄荷油0.5g）、Ⅰ号凝胶基质（处方：卡巴浦3g，三乙醇胺3g，乙醇20g，A zone5g，PG5g，薄荷油0.5g）、PEG基质（处方：PEG4004.5g，PEG400012g，Azone5g，PG5g，薄荷油0.5g）、Ⅱ号凝胶基质（处方同Ⅰ号凝胶基质，另加辅助促进剂2g）中分别加入ACV3g，其透皮速率分别是商品乳膏的2.47、4.98、12.79、17.85倍。提示由卡巴浦、PG、薄荷油、Azone及辅助促进剂组成的基质为较好的ACV促进剂。

4、小结

从以上资料可以看出：（1）在中药提取物中，具有促渗作用的主要是芳香性中药的脂溶性成分，脂溶性较强的药物促渗作用较强，而水溶性药物的促渗作用较弱。（2）部分促进剂按一定比例合用可以达到单一促进剂无法达到的效果，但并非合用都比单用好，用体外透皮试验比较薄荷醇和Azone单独使用与合用时对水杨酸的透皮的影响，结果表明，合用和单用没有显著性差异，当合用浓度较高时其促渗作用降低，（3）关于贴剂对皮肤的刺激性方面的报道很少，有人曾选用丙烯酸酯为骨架材料，再加上背衬层、压敏胶层和覆盖层制备了尼莫地平贴剂，并通过人体皮肤刺激性试验和体外经皮渗透试验对几组以木同浓度的油酸（OA）和Azone为渗透促进剂的处方进行了筛选，结果表明，含5％ Azone的尼莫地平贴剂对皮肤有轻度刺激性。如何解决这一问题，目前仍没有有相关报道。（4）目前，还有许多疗效较好的药物未能发现合适的促渗剂，新的中药经皮给药制剂及其促渗剂还有待于医药工作者进一步去研究、开发。

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