胃肠激素的研究概况

作者：田德峰　任慧霞 王彦辉

自Bayliss和Startling于1902年发现第一个人类胃肠激素——促胰液素(secretin)以来，胃肠激素的研究大致经历了以下四个时期：消化生理时期(1902～)、化学时期(1960～)、免疫时期(1970～)和基因研究时期(1980～)。近年来，胃肠激素的发展非常迅速，它不仅涉及生理、生化、细胞生物学、分子生物学、神经学科、免疫学等许多学科，而且在临床上日益显示出其重要性。已发现胃肠激素不仅存在于消化系统，而且还存在于中枢神经系统，如原来认为只存在于中枢神经系统中的肽，也在胃肠道中发现。现在胃肠激素已用于许多疾病机制的研究，并用于诊断和治疗。本文就胃肠激素的研究及应用作一概述。

1　胃泌素(gastrin,Gas)

Gas是研究最早、最多的胃肠激素。它主要由胃窦及小肠粘膜的G细胞分泌，另外人胰岛的D细胞也分泌。在中枢神经系统、延髓的迷走神经背核也含有Gas。按其所含氨基酸残基数目的多少，Gas可分为多种形式，主要有Gas-34、Gas-17二种，二者同时存在于同一种细胞，也能同时释放入血，并均有生物活性，Gas-17的生物活性比Gas-34大。有人认为Gas分子大小不同的原因，可能是由于神经及内分泌细胞的不同，或者虽然细胞相同，但它们在体内的位置不同。

Gas的作用有很多。对消化系统，除刺激胃酸分泌外，还有营养作用，但对它的营养作用部位存在着分歧。实验证明外源性Gas-17的营养作用仅局限在泌酸粘膜［1］，而五肽Gas也能对消化系统其它部分如十二指肠、结肠和胰腺产生营养作用［2］。Gas产生这种不同结果的原因可能是所用Gas的分子形式不同所致。

何双梧等［3］对大肠癌组织、癌旁粘膜及正常粘膜中Gas含量进行测定，结果癌组织及癌旁粘膜中Gas含量明显高于正常大肠粘膜，提示大肠癌细胞具有自分泌Gas促生长作用，Gas在癌组织周围具更高的敏感性，从而导致癌肿的蔓延扩大，说明Gas同样促进肿瘤细胞的生长。这一结果提示Gas对某些癌症诊断有意义。

幽门螺杆菌(Hp)可诱导高胃泌素血症，但Hp诱导的高胃泌素血症者中，患有十二指肠溃疡(DU)者才有酸分泌增多，而Hp(+)的健康志愿者酸分泌不增多。研究发现DU患者和Hp(-)健康志愿者对Gas敏感性相似，但Hp(+)健康志愿者对Gas敏感性比以上二者低，而且DU患者无论与Hp(+)还是Hp(-)健康志愿者相比都有高的酸分泌。

Hp(+)健康志愿者和DU患者对Hp诱导的高胃泌素血症产生不同酸反应的主要原因，是前者对Gas的敏感性低和后者酸泌容量的增高［4］。

Gas对中枢神经系统也有影响。阎长栋等［5］发现侧脑室注射了Gas的小鼠跑完迷宫时间及出现错误的次数高于对照组，而且随着Gas浓度增加，小鼠跑完迷宫时间延长。提示Gas可引起小鼠遗忘，可能它是作为一种神经递质来调节记忆活动的。

2　生长抑素(somatostatin,SS)

SS是由Brazeau在1974年从羊的下丘脑提取物中发现的，经分离纯化得到SS的纯品，并测定了其一级结构。起初发现它对生长激素(GH)的分泌有抑制作用，故命名为生长抑素。SS有多种分子形式，主要有SS-14和SS-28。SS受体有五种亚型(sst1～sst5)，它们分布于七个跨膜区，属于G-蛋白偶联受体超家族［6］。SS通过与这些特定的、高亲和力的膜结合受体相结合而发挥作用［7］。

Martinez等［8］选用sst2缺陷型小鼠［C57/129sst2(-/-)］和野生型小鼠给予促SS分泌的药物来阐明sst2在酸分泌调节中的作用。结果显示sst2(-/-)小鼠胃内pH明显低于野生型小鼠，但Gas水平无差异；SS抗体使野生型小鼠基础酸分泌量增加，对sst2(-/-)小鼠无影响；SS-14或sst2激动剂DC32-87对野生型小鼠抑制由五肽Gas刺激的酸分泌，但不改变缺陷小鼠的基础酸分泌。说明，在内原性SS通过限制Gas的作用抑制胃酸分泌方面sst2是主要的受体亚型。

徐军全等［9］测定了胃及十二指肠溃疡患者胃窦粘膜中SS含量，结果溃疡组的胃窦粘膜中SS浓度明显低于其余各组。可能是SS含量低，对刺激胃酸分泌的各种激素的分泌抑制作用减弱，使胃酸分泌过多而导致溃疡。

近年来注意到SS及其类似物对许多肿瘤有治疗效果，其机理可能为(1)通过与肿瘤本身的SS受体结合抑制其生长；(2)抑制一些具有促进肿瘤生长的细胞生长因子而间接起作用。因此人们合成了具有生长抑素样结构、性质稳定的八肽生长抑素，用于治疗高分泌状态疾病，特别对类癌综合征、血管活性肠肽瘤和肢端肥大症有特效。

3　胆囊收缩素(cholecystokinin,CCK)

CCK最初由Ivy在1928年研究胆囊收缩功能时发现，它是促进胆囊收缩的主要激素之一。CCK与Gas C-末端的5个氨基酸顺序相同，具有同源性。根据氨基酸数目的多少，CCK可有CCK-12、CCK-33、CCK-39和CCK-58等几种形式。免疫组化显示合成CCK的细胞主要分布于十二指肠和空肠上端的粘膜层，其中CCK-8的生物活性最强。

脂肪、蛋白质、氨基酸是CCK释放的有效促进剂。Hildebrand等［10］对CCK的释放进行了研究，10个健康受试者，十二指肠灌注一种脂肪酶不可逆抑制剂(tetrehydrolipstatin，THL)，发现未用THL的对照组的脂肪酶分泌量，在摄食以后增加3倍。THL抑制脂肪酶活性，降低血浆CCK水平。从而表明，THL抑制甘油三酯水解和血浆CCK释放。说明CCK的释放需要由脂肪酸酶催化的脂肪水解，同时也有人指出，只有特定碳链长度的脂肪酸才能调节CCK分泌和胃动力［11］。

CCK对胃酸分泌有双向作用，具有两个经典受体CCK-A和CCK-B，内源性SS通过前者抑制胃酸分泌，Gas通过后者即Gas受体，刺激胃酸分泌。

CCK与吗啡镇痛作用耐受性的关系实验［12］证明，CCK受体激动剂蛙皮素(Caerulein)或CCK-8能降低吗啡耐受性的进展程度；CCK-A受体拮抗剂MK-329或者CCK-B受体拮抗剂L-365，260同样也能降低吗啡镇痛作用的耐受性。这说明CCK受体可调节吗啡耐受性。

CCK可用于诊断胆囊运动障碍综合征和通过其激发实验诊断隐匿性胆囊炎引起的胆绞痛。CCK维持人体胃粘膜完整性，保护胃粘膜免受乙醇等刺激物造成的损伤［13］。CCK对中枢神经系统产生的恐慌和焦虑有重要作用，初步发现CCK-B拮抗剂L-365，260可治疗恐惧症。

4　血管活性肠肽(vasoactive intestinal peptide,VIP)VIP是一种碱性肠肽，由28个氨基酸残基组成，在胃肠道中含量最高，主要分布于粘膜固有层和肌层神经纤维。在其氨基酸顺序中有8处与促胰液素相同，它和胰高血糖素(glucogan)、抑胃肽(GIP)同属于促胰液素家族。

VIP能促进血管、支气管和肺扩张；使胃底平滑肌松驰，抑制胃酸和胃蛋白酶分泌；刺激水和碳酸氢盐分泌，增加胆汁流动；使胆囊平滑肌松驰，抑制CCK的收缩；促进胰岛素、胰高血糖素、催乳素、生长激素的释放。

陈潜等［14］采用3H-胸腺嘧啶掺入研究了VIP对一株人胰腺癌细胞生长的影响。发现VIP在10-6mol/L和10-7mol/L对具有VIP受体的胰腺癌细胞有明显的促生长作用，且与浓度呈依赖关系。VIP能显著促进此株人胰腺癌细胞内cAMP和多胺的产生，表明VIP的促生长作用可能与细胞内cAMP和多胺生物合成增加有关。

5　胃动素(motilin,MOT)

MOT是由22个氨基酸残基组成的多肽，由于它刺激胃体运动而得名，它由M细胞分泌，主要分布于十二指肠和上段空肠。黄裕新等［18］采用特异胃动素抗体对人十三种体液进行系统分析，发现各体液中胃动素含量梯度从高到低依次为：十二指肠液、血浆、胃液、唾液、胸水、腹水、血清、尿液、脑脊液、羊水、乳汁、精液、胆汁。推测胃动素分泌细胞具有腔内分泌作用。

MOT主要生理作用是引发消化间期移行性运动综合波(migarating motor complex,MMC)从而起肠道清道夫的作用。

红霉素及其衍生物和胃动素受体有交叉反应，起着胃动素受体激动剂的作用，它还能刺激内源性胃动素释放。EM574是一种红霉素衍生物，在狗的十二指肠预留插管，通过灌注EM574，发现EM574能提高胃窦动力，加速胃内液体和固体的排空，同时伴有饭后胰淀粉酶增加，但胆酸变化量不大［16］。研究证明［17］，红霉素对清醒状态下大鼠，能显著提高直肠、小肠的电活动效率。向荣成等［18］用红霉素及复方氨基酸对胆石病患者胆囊收缩的协同作用进行了研究，发现复方氨基酸加红霉素组胆囊最大排空率与单独用药组相比，有明显提高，且作用时间延长。

6　结　语

胃肠激素的作用广泛，临床应用也在不断扩大。该类物质化学本质为小分子肽，而肽类在循环中半衰期较短，极易在肠中降解，因此限制了其应用。针对这些问题，可对己知结构进行化学修饰或合成其类似物，以便制成口服有效、有较高生物利用度、半衰期长和高度特异性的药物。

参考文献

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