应用Vioxx产生严重胃肠道副作用的风险小

应用Vioxx产生严重胃肠道副作用的风险小

费城，10月31日（DG新闻）据从“Vioxx对胃肠道影响的研究（简称VIGOR）”得出的数据分析表明，与非甾体类抗炎药（NSAID）萘普生（naprox）相比，Vioxx（Rofecoxib）可显著降低患者因严重的胃肠道副作用而入院接受治疗的风险，能使这种风险减少50%。Vioxx是一种用于治疗骨关节炎和缓解急性疼痛的药物，该药由Merck公司研制并投入市场。

对于VIGOR研究的最新分析结果将发表在本周即将召开的美国风湿病学会第64届科学年会上。

共有8076名患者自愿参加了VIGOR研究。对该研究所进行的分析主要评估了严重胃肠道并发症的发生率，尽管这并不是本研究的最初目的。研究对两组患者进行了对比，一组患者（4047例）患有骨关节病，每日服用50mgVioxx（此剂量为Vioxx通常每日所用剂量的2至4倍）；另一组患者（4029例）患有风湿性关节炎，他们接受正常剂量的萘普生（500mg每日两次）。Vioxx未被批准用于治疗风湿性关节炎。

对于该研究的分析结果如下：

与萘普生相比，Vioxx可降低患者因胃肠道穿孔、溃疡或出血而入院的风险，降低幅度可达50%(p=0.02)。在服用萘普生的患者中，以上各病的年发病率为1.3%，而在服用Vioxx的患者中，年发病率为0.6%。由于患者参与这项研究的时间长短不同，此比率反映了每一百个患病年的发病率。

与naproxen相比，Vioxx可减少23%患者为预防胃肠道副作用而服用的药物（p

与naprox相比，Vioxx还可减少25%内科医生对患者所进行的胃肠道诊断性检查（如上消化道实验检查和上消化道内窥镜检查，这些检查的主要目的是为了明确患者是否因服药而产生了消化道副作用，p=0.003）。在服用naproxen的患者中，8.9%的人每年要进行一项这种检查，而在服用Vioxx的患者中，每年只有6.6%的人要进行检查。

此项研究指导委员会副主席、南加州大学医学教授、Loren Laine博士说：“Vioxx可使患者因严重的消化道副作用如，胃出血而入院的机会降低50%。”

在美国，Vioxx已被批准用于缓解骨关节病的症状和体征、处理成人急性疼痛以及缓解痛经。该药的推荐初始剂量为12.5mg、每日一次，一些患者在剂量增大至每日25mg时会得到更好的疗效，此剂量也是该药用于骨关节病的最大推荐剂量。

在少数情况下，应用Vioxx后，可无任何先兆症状而突发严重的消化道问题，如胃出血。对Vioxx、阿斯匹林或其他关节炎药物有过敏反应的患者禁用Vioxx。有肝肾问题或出于妊娠期的人在服用该药时，应遵医嘱。此外，Vioxx不应用于晚期妊娠的妇女。在其它的临床试验中所观察到的Vioxx常见副作用包括上呼吸道感染、腹泻、恶心及血压升高。

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万络（VIOXX），是由世界500强之一的美国默克公司生产的治疗关节炎和急性疼痛的王牌药物，自1999年上市以来，该药在全球超过80个国家销售，至2003年底，全球已开出超过8400万张处方，2003年全球销售额达25亿美元。

2001年起万络开始在我国销售，目前在我国的零售价约为每盒50.8元。

8月25日，美国食品和药物管理局（FDA）药物安全部在第20届药物流行病学和治疗风险处理国际会议上，公布了一个惊人的研究结果：

大剂量服用万络者患心肌梗塞和心脏猝死的危险增加了3倍。这份权威部门的不利报告致使默克制药公司陷入了药品安全危机。

9月上旬，美国默克制药对这一研究结果进行了强烈抗议。默克认为，这项研究的方法不科学，采取了回顾性分析方法，而非世界公认的严谨的随机双盲临床试验。

9月30日，美国默克制药总部宣布在全球范围内主动回收万络，并称：回收“万络”的决定是公司自愿性行动。默克公司全球撤回万络的行为得到了FDA的肯定。

默克声明回收万络的发布当天，美国默克股价随即应声大跌，重挫逾25％。

10月9日，美国默克制药公司在我国回收其王牌药物万络的工作正式启动。

退药的具体信息已登载在默沙东公司（美国默克制药中国子公司）的中方网站上，与此同时，默克主动通过公众媒体和电视节目，传达回收万络的消息，并重申对公众健康负责的责任。

资料拓展

美国得克萨斯州地方法院日前开庭审理全美首起“万络”人身伤害诉讼案。

一名患者服用默沙东医药公司生产的镇痛药“万络”半年后突发心脏病猝死，患者遗孀因此将世界药业巨头默沙东公司告上法庭。法庭最终判决默沙东公司支付原告高达2.534亿美元的赔偿金。

这只是个开头，默沙东公司此后还将接连应付3800多例的州级以及联邦诉讼案，由于原告方人数众多，目前还很难估算“万络”诉讼可能造成的损失。

据专家预计，默沙东很有可能面临高达180亿美元的巨额诉讼赔偿。

生命无价，这是“万络事件”给中国药企的重要警示。

参考资料：

美默克表示赔偿一小部分起诉者

美最新报告称镇痛药万络短期内可能引发并发症

律所拟召集20万国人告默克 如败诉消费者不付费

NSAIDS药理学研究概况

　　NSAIDs药理学研究概况
　　王喜龙① 张文亮②
　　（①甘肃中医学院 甘肃 兰州 730000 ②甘肃中医学院 甘肃 兰州 730000）
　　〔摘要〕 目的:介绍非甾体抗炎药物的药理学机理和临床应用现状。方法:通过查阅文献、综述非甾体抗炎药物的药理作用。结果:非甾体抗炎药物是通过抑制前列腺素环氧化酶，阻止花生四烯酸转化 而发挥作用。临床用于关节炎、风湿性疾病、抗肿瘤等方面。结论:合理选用非甾体抗炎药物，并注意其不良反应的发生依赖于对其作用 机理的进一步研究
　　〔关键词〕 非甾体抗炎药物药理临床应用PGs
　　0.引言
　　非甾体类抗炎药（nonsteroidal antiinflammatory drugs，NSAIDs）具有解热、消炎、止痛等功效，能缓解疾病症状，对疾病的进程乃至预后发挥着至关重要的作用，临床上的需求量十分巨大，而且现有NSAIDs药物副作用明显，不良反应多，所以NSAIDs研究现状 药效学 药动学 给药方案 临床应用 不良反应等多个方面也越来越受到临床医师、药师、患者、社会的关注。
　　1. NSAIDs药物研究现状
　　NSAIDs 的分类及代表药物自1899年阿司匹林问世以来，已有100余种NSAIDs 用于临床，成为治疗R A 、O A 以及各种轻到中度疼痛的一线用药，其中不少已成为非处方药。
　　1.1 NSAIDs分类
　　1.1.1 照其化学结构分为八大类 (1)水杨酸类（阿司匹林）；(2)丙酸类（布洛芬）；(3)苯乙酸类（双氯芬酸）；(4)吲哚乙酸类（吲哚美辛）；(5)吡咯乙酸类（托美丁）；(6)吡唑酮类（保泰松）；(7)昔康类（吡罗昔康）；(8)昔布类（塞来昔布、罗非昔布等）。此外，还有一些药物未能归入这八类，如尼美舒利、萘丁美酮等。按照其半衰期长短可分为长效药物（吡罗昔康、萘丁美酮等）和短效药物（布洛芬、双氯芬酸钠等）。
　　1.1.2 目前更为临床医师推崇的是根据NSAIDs对COX的选择性不同进行分类，可将COX抑制剂分为三类：（1）COX- 1 选择性抑制剂：代表药物是小剂量阿司匹林；（2）COX 非特异性抑制剂：代表药物包括大剂量阿司匹林、布洛芬、萘普生、吲哚美辛，以及吡罗昔康（Piroxicam）、伊索昔康（Isoxicam）、美洛昔康（Meloxicam）、替洛昔康（Tenoxicam ）、异丁昔康（Ibupoxicam ）、安吡昔康（Ampiroxicam）、屈昔康（Droxicam）、舒多昔康（Sudoxicam）等；（3）C O X - 2 选择性抑制剂：代表药物包括塞来昔布（Celecoxib，Celebrex，西乐葆）、罗非昔布（Rofecoxb,Vioxx，万络）、伐地昔布（Valdecoxib，Bextra）、帕瑞昔布（Parecoxib，Dynastat）以及鲁米昔布（Lumiracoxib，Prexige）。
　　1.2 剂型
　　1.2.1口服剂型一般存在较大不良反应经研究证实，NSAIDs可引起胃肠道、肾脏损伤等不良反应，特别在中老年人较为突出，因此亦应慎用。
　　1.2.2注射剂注射要用注射针穿刺皮肤，将药液注入体内，由于吸收过程短或根本没有吸收过程，一旦发生不良反应，反应的严重程度往往比口服药物或其他剂型要大，经研究证实，注射剂发生不良反应的数量也要比口服要多。
　　1.2.3乳胶剂(外用剂型)可直接作用于患处，在局部靶组织发挥疗效，安全方便、刺激小且可持续发挥药效48h。如：吡罗昔康透皮控释贴片
　　1.2.4 前体药 无活性的NSAIDs前体，对胃肠粘膜的生理性PGs的合成影响较小，故不良反应发生率较低，萘丁美酮即是一种无活性的前体药，据报道该药的不良反应较双氯芬酸、吡罗昔康等明显减少〔1〕。
　　1.2.5 复方制剂 根据NSAIDs不良反应的发生机制，将防治NSAIDs 不良反应的药物与其制成复方制剂，可减少该药的不良反应，如奥湿克(arthrotec)每片含双氯芬酸50 mg和米索前列醇(misoprostol)200 μg，治疗类风湿性关节炎的疗效与单用双氯芬酸相同，但胃肠道不良反应发生率较后者明显降低〔2〕。

　　2. NSAIDs 的药效学研究现状
　　2.1 NSAIDs作用机制
　　2.1.1 环氧化酶及其同工酶 NSAIDs的作用机制主要是通过抑制前列腺素(PG s)环氧化酶，阻止花生四烯酸转化为PGs而发挥抗炎、止痛和解热作用〔1〕。现已知 环氧化酶有两种异构体 即：环氧化酶-1(COX-1)和环氧化酶-2(COX-2) 。COX-1为要素性蛋白，它是维持人体生理需要的要素酶，该酶促进生理需要的PGs合成， 具有调节外周血管阻力，维持肾血流量，保护胃粘膜及调节血小板聚集等功能。COX-2为诱导性蛋白，其最显著的特性是无异常刺激极少在细胞中出现，但当单核细胞、巨噬细胞、纤维母细胞、血管平滑肌或内皮细胞等细胞接触了内毒素、脂多糖、TN F、IL-1等致炎因子或细胞因子后，这些细胞经诱导可产生大量的COX-2，进而促进组织大量合成致炎性PGs，引起组织的炎症反应。目前多数学者认为对COX-1和COX -2作用的不同是NSAIDs药理作用和不良反应的主要原因〔1,3〕。对COX-1的抑制作用越强，导致消化道、肾等不良反应就越大；而对COX-2的抑制作用越强，其抗炎、镇痛 效果就越显著。常用IC50来表示抑制酶活性所需的药物浓度，即抑制50%酶活性所需 的药物浓度。人们常将NSAIDs对COX-1和COX-2的选择性抑制作用强弱用IC 50 COX-2/COX-1的比值来表示，该比值越大，说明其对COX-1的选择性抑制作用越强 ，该药的不良反应亦越大，反之亦然。吲哚美辛、阿司匹林、吡罗昔康等对COX-1的抑制作 用较强，不良反应的发生率较高；而布洛芬、双氯芬酸、萘丁美酮、 美洛昔康、尼美舒利、Celecoxib等对COX-2有选择性抑制作用，不良反应较少发生〔1,3〕。
　　2.1.2 对脂氧化酶的抑制作用 众所周知，花生四烯酸经两种酶代谢，一为C OX，另一为脂氧化酶(lipoxygenase，LOX)。在NSAIDs抑制COX的活性，阻断PGs的生物合成 的情况下，LOX催化的代谢产物-白三烯(Leurotriens，LTs)的生成将相对增加，LTs亦为一 类重要的致炎物质〔1.〕，目前已知某些NSAIDs如齐留通(zileuton)对脂氧化酶有 较强抑制作用，可减少其代谢产物-白三烯的生成；替美加定、替尼达普等对COX和LOX有 双重抑制作用，有较好的抗炎镇痛作用。
　　2.1.3 对炎症细胞的功能与氧自由基产生的抑制作用 某些NSAIDs能抑制与中性粒细胞结合的磷脂酶A2和磷酯酶C以及超氧阴离子的生成；抑制中性粒细胞活化和T、B淋巴细胞增殖；抑制溶酶体酶和5-羟色胺的释放〔1.〕。
　　2.2 NSAIDs药理作用
　　NSAIDs化学结构不同，但都通过抑制前列腺素的合成，发挥其解热、镇痛、消炎作用。
　　2.2.1. 解热作用 NSAIDs通过抑制中枢前列腺素的合成发挥解热作用,这类药物只能使发热者的体温下降,而对正常体温没有影响。解热药仅是对症治疗，体内药物消除后体温将会再度升高，故对发热病人应着重病因治疗，仅高热时使用。
　　2.2.2. 镇痛作用 NSAIDs产生中等程度的镇痛作用，镇痛作用部位主要在外周。对各种创伤引起的剧烈疼痛和内脏平滑肌绞痛无效。对慢性疼痛如头痛、关节肌肉疼痛、牙痛等效果较好。在组织损伤或炎症时，局部产生和释放致痛物质，同时前列腺素的合成增加。前列腺素提高痛觉感受器对致痛物质的敏感性，对炎性疼痛起放大作用。同时PGE1、PGE2和PGF2α是致痛物质，引起疼痛。NSAIDs的镇痛机理是：①抑制前列腺素的合成；②抑制淋巴细胞活性和活化的T淋巴细胞的分化，减少对传入神经末梢的刺激；③直接作用于伤害性感受器，阻止致痛物质的形成和释放。
　　2.2.3. 消炎作用 大多数的NSAIDs具有消炎作用。NSAIDs通过抑制前列腺素的合成，抑制白细胞的聚集，减少缓激肽的形成，抑制血小板的凝集等作用发挥消炎作用。对控制风湿性和类风湿性关节炎的症状疗效肯定.
　　2.2.4其他作用 NSAIDs通过抑制环氧化酶而对血小板聚集有强大的。不可逆的抑制作用，NSAIDs对肿瘤的 发生发展及转移可能均有抑制作用。抗肿瘤作用除与抑制PGs的产生有关外，还与其激活caspase-3和caspase-9,诱导肿瘤细胞凋亡，抑制肿瘤细胞怎知，以及抗新生血管形成有关。此外尚有预防和 延缓阿尔茨海默病发病，延缓角膜老化等 作用

　　3. NSAIDs药动学及给药方案研究进展
　　3.1 NSAIDs药动学特点
　　（1）吸收：口服后主要在胃肠道粘膜吸收，小部分在胃，1-2H后血药浓度达峰值，其他途径吸收迅速.(2)分布：吸收后迅速被胃黏膜，血浆，红细胞及肝中的酯酶水解而分布至全身的组织包括关节腔，脑脊液和胎盘.(3)代谢：大部分在肝内氧化代谢.(4)排泄:其代谢 产物大部分经尿排除，尿液PH值的变化对排泄量影响很大
　　3.2 NSAIDs的一般给药方案
　　（1）诊断 严格掌握NSAIDs的适应症，防止滥用，尽量避免不必要的大剂量长期应用，以最大限度降低和避免不良反应的产生。小剂量能解决问题的，绝不用大剂量，避免重复用药。（2）．应用NSAIDs患者应定期检查血常规及大便潜血。治疗前及治疗期间应检查肾功能，一旦肌酐清除率下降应立即停药。（3）．既往有溃疡病，应慎用或避免使用NSAIDs。（4）．老年人慎用，必须详细了解老年人的病史及用药史以便制定合理的用药方案。 （5）．合理选用不良反应小的品种 剂型和给药途径。（6）选择合适的饮食

　　4.NSAIDs临床应用和不良反应
　　4.1NSAIDs临床应用
　　NSAIDs目前仍是治疗类风湿性关节炎、骨性关节炎、强直性脊柱炎等的主要药物；短期常用于解热及各种疼痛的镇痛。此外，近年来不少学者还将NSAIDs用于下列疾病的防治。
　　4.1.1在肿瘤防治方面 除了对癌性疼痛有一定的止痛作用外，目前已发现NSAIDs对肿瘤的发生、发展及转移均有抑制作用，并且与其他抗肿瘤药物有协同作用。体外 实验表明〔5〕：肿瘤细胞能产生大量PGE-2，而且随着肿瘤的生长增殖，PGs水平逐渐升高，NSAIDs能抑制体外培养的肿瘤细胞的生长，经NSAIDs处理的动物对诱癌物质如 甲基氧化偶氮甲醇等有一定的抗致癌作用。经NSAIDs预处理的瘤细胞，在毛细血管中的迁移 能力以及在病人体内的播散能力均较未经NSAIDs预处理的瘤细胞低.
　　4.1.2 治疗Alzheimer病(alzheimer's disease，AD)
　　长期服用NSAIDs可使A D的发病率明显降低，有研究表明长期应用NSAIDs对65岁以上的老年人认知功能有保护作用〔1〕。其机制可能与NSAIDs的良好抗炎作用及抗血栓作用有关。
　　4.1.3 防治心血管疾病 有报道，利用阿司匹林和抗血小板聚集作用能使急性心肌梗死、脑卒中的高危人群发生血栓性疾病的发病率较对照组减少27%，不良反应极少发生，还可用于周围血管性疾病的治疗和心脏手术后血栓的防治〔4〕。
　　4.1.4 其他方面 有报道，某些NSAIDs可治疗家族性肠息肉病〔1〕 。 前列腺素产生过多是导致习惯性流产的主要原因之一，因此服用NSAIDs可防治流产〔1〕
　　4.2 NSAIDs不良反应
　　NSAIDs的药理作用机制主要是通过抑制COX，减少炎性介质PGs的生成，产生抗炎、镇痛、解热的作用。和其他任何药物一样，NSAIDs在发挥治疗效果的同时，也会产生一些与用药目的无关的有害反应，即药物不良反应。NSAIDs的不良反应主要表现在以下多个方面。[1,3]
　　4.2.1胃肠道不良反应：可出现上腹不适、隐痛、恶心、呕吐、饱胀、嗳气、食欲减退等消化不良症状。长期口服非甾体抗炎药的患者中，大约有10％～25％的病人发生消化性溃疡，其中有小于1％的患者出现严重的并发症如出血或穿孔。
　　4.2.2肝脏不良反应：在治疗剂量下，能导致10％的患者出现肝脏轻度受损的生化异常，但谷丙转氨酶明显升高的发生率低于2％。
　　4.2.3神经系统不良反应：可出现头痛、头晕、耳鸣、耳聋、弱视、嗜睡、失眠、感觉异常、麻木等。有些症状不常见，如多动、兴奋、幻觉、震颤等，发生率一般小于5％。
　　4.2.4泌尿系统不良反应：可引起尿蛋白、管型，尿中可出现红、白细胞等，严重者可引起间质性肾炎。长期或大量使用NSAIDs可使肾脏合成的PGs尤其是PGE 1受到抑制，PGE1是肾脏的肾素-血管紧张素调节介质，对肾血流动力学与机体的水盐平,在一项多中心的临床研究中，长期口服NSAIDs的患者肾脏疾病发生的风险率是普通人群的2.1倍。[6]
　　4.2.5血液系统不良反应：部分NSAIDs可引起粒细胞减少、再生障碍性贫血、凝血障碍等。
　　4.2.6过敏反应：特异体质者可出现皮疹、血管神经性水肿、哮喘等过敏反应。滥用可能会造成成瘾
　　4.2.7心血管系统不良反应：有研究发现，NSAIDs能明显干扰血压，使平均动脉压上升。另有报道，服用罗非昔布18个月后，患者发生心血管事件（如心脏病发作和中风）的相对危险性增加了。
　　4.2.8 其他不良反应 所有NSAIDs都有中枢神经系统反应，如头晕，头痛，嗜睡，精神错乱等。其他不良反应如耳聋，耳鸣，视力模糊，味觉异常心动过速和高血压等[1]

　　NSAIDs即为非甾体抗炎药，是一大类不含皮质激素而具有抗炎、解热、镇痛作用的药物。NSAIDs自阿司匹林于1898年首次合成后，100多年来已有百余种上千个品牌上市，而且在不断增加，新型的NSAIDs不断问世投入临床使用。时至今日，N S A I D s 的有效性和安全性一度受到了严峻的考验，合理选用非甾体抗炎药物，并注意其不良反应的发生依赖于对其作用 机理的进一步研究对于NSAIDs 的研究及认识尚待深化

　　参考文献
　　〔1〕药理学 杨宝峰主编第七版北京：人民卫生出版社 2008.1
　　〔2〕非甾体类抗炎药的研究进展刘敏赵子剑现代中医药2005年1期
　　〔3〕非甾体类抗炎药的常见不良反应及预防 韩爱强中国乡村医药2008年8期
　　〔4〕非甾体类抗炎药与心血管疾病的研究进展朱毓[1]吴美华[2]中国临床药理学与治疗学-2008年3期
　　〔5〕非甾体类抗炎药抗肿瘤作用及其机制研究进展 付剑江 陈晓光 国外医学：肿瘤学分册2004年1期
　　[6] 止痛药和非甾体类抗炎药肾损害裴雯 胡昭中国社区医师2006年6期

奈普生的副作用及其防治

与布洛芬相同，还可引起胃部烧灼感及胃肠道出血，致溃疡病的发生率为18%，诱发哮喘，大疱性光过敏，视神经炎、视力模糊、视力减退，水肿，溶血性贫血。减量或停药后副作用即可减轻或消失。溃疡病、肝肾功能不全、孕妇、乳母和婴儿慎用。
奈普生缓释剂优奈普兰钠、适洛特、普来定、帕诺丁等。
奈普生副作用大，不宜用于小儿。
奈普生是学名，许多药厂都生产这种非类固醇止痛消炎药，例如拿百疼（Napton）、拜尔药厂的Aleve，罗氏药厂的Naprosyn，它原本列为处方药，后改为非处方药，上市已近30年，在治疗关节炎等方面广为使用。
NIH的实验研究药物包括希乐葆和奈普生，在发现两种药品的严重副作用后，已在20日宣布中止研究。研究从2001年起针对2625名患者进行临床实验，原定进行七年长期追踪。研究领导人之一的布莱特纳说，初步资料显示，受试者中有70人发生中风和心脏病，其中23人因此死亡，服用奈普生病人组中，比率高了50%。
这两种药品接连出问题，让FDA不得不思考对这类药品做出新规定，此前默克药厂的止痛剂伟克适（Vioxx）遭披露有相同的严重副作用时，默克还曾经以伟克适与奈普生同样具有保护心脏效果来反驳。伟克适在今年9月底被迫全面下架。华盛顿大学风湿病医师加德纳说，「这对我们和患者来说，都很困扰，」他说希望看到关于奈普生副作用的更多相关研究资料，「我不肯定是否会基于一项研究就更改开药处方。」

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