揭示中药抗心律失常机理

揭示中药抗心律失常机理

由哈尔滨医科大学与加拿大卡尔加里大学联合培养的博士后周晋，首次运用基因钳等方法，揭示多种中药纯品有否抗心律失常作用及其机理，其中一些研究结果推翻既往研究结论，为指导抗心律失常中药的科学应用，奠定理论基础。近年，国内先后开发研制几种抗心律失常中药，如蝙蝠葛碱、小檗碱、小檗胺、苦参碱、粉防已碱等。周晋工作于哈医大博士后流动站期间，在杨宝峰教授指导下，对包括上述中药纯品在内的多种抗心律失常中药进行药效学及全细胞膜片钳研究。于1998--1999年在加拿大卡尔加里大学医学院药理学系，继续进行此课题研究。其运用分子生物学和基因钳等技术，对小檗碱、苦参碱等对表达于非洲蛙卵母细胞克隆钾通道进行观察，证实苦参碱对存在于心肌细胞膜上的多种钾离子通道无抑制作用，对其它离子通道的影响和血药浓度亦不符，推翻以往研究结论，解释该药抗心律失常作用微弱的原因。

老人心律失常（心力衰竭）吃什么中药效果好？

心律失常的治疗主要包括：1、非药物治疗，比如使用压迫眼球、按摩颈动脉窦、屏气等反射性兴奋迷走神经的方法来缓解心律失常；安装心脏起搏器、射频消融、电复律等方式治疗心律失常；使用外科手术治疗。2、药物治疗，主要是抗心律失常的药物比如胺碘酮、普萘洛尔、利多卡因等药物的使用。根据患者的心律失常分类进行治疗，除了以上两方面，积极明确心律失常的原因早期治疗原发疾病，是治疗和改善心律失常的最佳办法。没有找到病因者除了对症治疗心律失常，还要注意饮食、生活习惯的改变。

中药药理——温里药

凡能温里散寒，治疗里寒证的药物称为温里药。温里药具有温里散寒、止痛等作用，其中部分药物还有温阳、回阳作用。里寒证常见以下二个方面的病证：一是寒邪入里，脾胃阳气受抑；因脾主腐化水谷，脾阳受侵，则水谷不消，见心腹胀满、脘腹疼痛、呕吐、泄泻等，宜温中散寒。二是心肾阳气虚弱，寒从内生，见腰膝酸痛、四肢浮肿、小便不利等；尤其心肾阳衰，而见汗出不止、四肢厥冷、呼吸微弱、脉微欲绝等的“亡阳证”必须温肾回阳。根据温里药的近代研究结果，将其药理作用归纳如下。

　　（1）对心血管系统的作用：温里药具有“回阳救逆”和“温心阳”的功效，用于“心阳衰微”及“亡阳证”。心阳衰微与心力衰竭及缓慢型心律失常等有关，亡阳与休克的症状相似。“回阳救逆”的代表药有附子等，代表方有四逆汤、参附汤、芪附汤等。它们用于心脏病及各种休克和低血压、缓慢型心律失常等均有一定疗效。实验证明附子、乌头、干姜、肉桂、细辛等对心血管系统均有明显作用，现分为强心、抗心律失常和抗休克二方面加以叙述。

　　①强心反抗心律失常。附子及乌头煎剂对各种动物的离体心脏和在位心脏均有强心作用。可使收缩力加强，心率加速，冠脉血流量和心肌耗氧量增加。亦能增加培养的心肌细胞搏动频率及振幅，提高家兔实验性窦房结病的心率，使动物恢复窦性心律，使大部分动物的ST一T波的改变恢复正常。并能对抗小鼠实验性缓慢型心律失常。临床用于缓慢型心律失常及各型休克均有较好疗效，这与附子的“温阳”功效是一致的。细辛亦能增加心肌收缩力，明显改善左室泵功能。姜的酒精提取液对心脏有直接兴奋作用。

　　②抗休克。熟附片制剂可引起麻醉猫或犬的血压下降，同时引起下肢血管扩张，冠脉流量增加。附子及芪附、参附注射液能显著提高小鼠对缺氧的耐受力，对抗垂体后叶素所致的大鼠急性心肌缺血和心律失常。并能缩小和减轻麻醉犬急性心肌缺血性损伤的范围和程度。人参四逆汤对失血性低血量休克能延长其存活时间和存活百分率；对纯缺氧性休克、血管栓塞性休克及心源性休克等能提高平均动脉压，加强呼吸运动，稳定中心静脉压和延缓因缺氧而引起的异常，心电图波形的出现，延长休克动物的存活时间，并能提高常压下小鼠耐缺氧的作用。以上说明附子用于“亡阳”及“四肢厥逆”，具有“回阳救逆”的功能密切相关。

　　姜的挥发油和辛辣成分（姜酚及姜烯酚）能使血管扩张，血行旺盛，促进循环。姜的酒精提取液对猫的血管运动中枢和呼吸中枢有兴奋作用。这些有利于休克状态的机体恢复。

　　肉桂水煎剂及桂皮油、桂皮醛、桂皮酸有血管扩张作用，促进血液循环，使身体表面和末稍的毛细血管血流畅通，对体内脏器也能增加血流量，起到温热的作用。肉桂能使离休豚鼠心脏的冠脉流量增加。麻醉犬静脉注射后1～2分钟，冠脉和脑血流量明显增加，血管阻力下降，对垂体后叶素所致家兔实验性急性心肌缺血有一定的保护作用。试管内浓度0.2g/ml和静脉6.0g/kg均能显著抑制ADP诱导的大鼠血小板聚集，体外有抗凝作用。以上作用可初步说明肉桂的“通血脉”功效。

　　胡椒、肉桂、干姜等能引起皮肤血管扩张，故服药后可出现全身温热感。吴茱萸醇提取液对正常家兔有升温作用。温里药的以上作用，可能与“助阳气”的功效有关。

　　（2）健胃及驱风作用：温中散寒的中药，大多有健胃、驱风作用。干姜、胡椒、吴茱萸等，其味均甚辛辣，故为辛辣性健胃药。例：姜的芳香和辛辣成分能直接刺激胃粘膜引起局部血液循环改善，胃液分泌增加，胃蠕动增加，有助于提高食欲和促进消化吸收作用，增强人体唾液淀粉酶的作用；姜煎剂灌注分离小胃的狗，使小胃胃液分泌增加，并刺激游离盐酸分泌，增强脂肪酶的作用。丁香、高良姜、草豆蔻对胃液分泌亦有影响，当犬主胃灌注丁香浸出液后，小胃的胃酸排出量和胃蛋白酶活力均显著提高；高良姜浸出液能提高胃酸排出量；草豆蔻能明显提高胃蛋白酶的活力。家兔经消化道给予姜油酮可使肠道松弛，蠕动减弱。姜、肉桂、吴茱萸、丁香、胡椒等对胃肠道有缓和刺激作用，能增强胃肠张力和蠕动，有利于胃肠积气的排出。由于这类药物有健胃、驱风和兴奋消化功能，能排除胃肠积气，在排气后有时出现较长时间的肠道松弛。从而可以说明本类药物治里寒证水谷不化，心腹胀满及泄泻脘腹疼痛等的部分机理。

　　（3）镇吐作用：姜有止吐降逆作用，其浸膏能抑制狗由于硫酸铜引起的呕吐。丁香亦有镇吐作用。

　　（4）镇痛作用：附子、姜、肉桂、吴茱萸、细辛等均有不同程度的镇痛作用。乌头碱类生物碱及乌头煎剂均具有镇痛作用，能提高小鼠热板法及电刺激法的痛阈。姜酚及姜烯酚口服或静脉注射。在RandaIISelittO法（大鼠）及醋酸扭体法（小鼠）均有镇痛作甩。肉桂中的桂皮醛对小鼠的压尾刺激或醋酸扭体法试验，表现有明显镇痛作用，还有镇静、解热作用。吴茱萸、吴茱萸碱、异吴茱萸碱及细辛挥发油经兔齿髓电刺激法证明有镇痛作用。

执业药师中药药理综合辅导：抗心绞痛药

☆ 考点1：心绞痛

　　1.临床表现

　　心绞痛是冠状动脉供血不足引起的心肌急剧的、暂时的缺血与缺氧综合征，是缺血性心脏病的主要症状。其临床表现为急性发作时病人突然感到胸骨后部及 心前区阵发性压迫性绞痛，常放射到左肩并沿左臂的屈肌而下传。引起心绞痛的直接因素可能与心肌在缺血缺氧情况积聚过多的代谢产物，如乳酸、丙酮酸，以及类 似激肽样多肽物质，刺激心肌植物神经传入纤维末梢有关。

　　2.主要病因

　　心绞痛的主要原因是心脏的氧供需之间的失衡，可能由于耗氧量（主要决定因素为室壁张力、心率和心室收缩状态）增加，或供氧量（主要决定因素为冠状动脉流量，偶尔也受血液携氧能力改变的影响）降低，或二者都存在。

　　3.分类

　　（1）劳累性心绞痛（稳定型心绞痛）。由于冠状动脉粥样硬化造成冠状动脉狭窄，当运动、精神紧张等情况氧耗量增加，而冠状动脉流量不能成比例地增加所形成；

　　（2）变异型心绞痛。由于局部或扩散性发生冠状动脉痉挛，降低氧供引起；

　　（3）不稳定型心绞痛。当发作的频率或严重程度增加，甚至在休息时也发生，则变为不稳定型心绞痛。此种病人大多数由于动脉粥样斑块破裂，使血小板黏附和聚集，降低冠状动脉流量。

　　4.治疗心绞痛药物作用的发挥

　　（1）舒张冠状血管，解除冠状血管痉挛，或促进侧支循环的形成而增加冠状动脉的供血。

　　（2）舒张静脉，减少回心血量，降低心脏前负荷，或（和）舒张外周小动脉，降低动脉血压，减轻心脏后负荷，以降低室壁肌张力，减慢心率，抑制心肌收缩力，从而降低心肌对氧的需求。

　　（3）抗血小板、抗血栓形成。对变异型心绞痛，治疗的目的是防止冠状动脉痉挛。不稳定型心绞痛最重要的是纠正冠状动脉内栓塞倾向。
　　☆ ☆☆☆☆考点2：硝酸甘油

　　【药代学】 从黏膜、肺、皮肤都可吸收。舌下给药2～5min就可生效，3～10min作用达高峰，持续20～30min，吸收后迅速离开血液 并在各组织中分解。口服时在胃肠道易吸收，但肝脏首关消除明显，生物利用度仅8%，故不宜口服给药。还可通过皮肤吸收，药物缓慢释放，使之在肝失活前达靶 器官。30～60min起效，2%软膏持续8～12小时。静注时1～2min起效，维持3～5min.吸收后药物在肝中可被谷胱甘肽和有机硝酸酯还原酶系 统代谢，代谢物二硝酸甘油扩张血管作用仅为硝酸甘油的1/10，t1/2约40min，硝酸甘油t1/2约3min.

　　【硝酸酯类舒张血管的作用机制】 硝酸酯类舒张血管平滑肌，目前认为它们可产生一氧化氮（NO），NO与鸟苷酸环化酶反应并激活，使细胞内 cGMP升高，进而激活依赖cGMP的蛋白激酶，降低胞浆中Ca2+浓度，使肌球蛋白轻链去磷酸化（肌球蛋白在收缩过程中以磷酸化形式起作用），产生舒张 血管平滑肌的作用。含硝基的血管扩张剂及有关药物都可产生NO，并以此途径发挥作用。

　　【药理作用】 硝酸甘油的主要药理作用是对血管平滑肌的直接松弛作用和改变心肌血液的分布。

　　1.扩张外周血管，改变血流动力学。硝酸甘油主要扩张全身的小静脉和小动脉，使回心血量减少，降低心室容积及左心室舒张末期压力，因而室壁张力降 低，耗氧量降低。另一方面有较小的扩张小动脉的作用，使外周阻力降低，平均血压下降，减少左心室做功，也使耗氧量降低。

　　2.改变心肌血液的分布，有利于缺血区血液供应。此作用主要通过以下途径实现：（1）硝酸甘油能扩张较大的冠状动脉及供应缺血区的侧支血管，使总 的冠状动脉流量较多分配到缺血区，改善局部缺血。（2）明显舒张较大的心外膜血管和狭窄的冠状动脉以及侧支血管，此作用在冠状血管痉挛时更为明显，而对阻 力血管作用较弱。用药后使血液从输送血管经侧支血管流向缺血区，从而改善缺血区的血流供应。（3）使冠状动脉血流重新分配。由于硝酸甘油降低左心室舒张末 期压，舒张心外膜血管及侧支血管，使血液易从心外膜区域流向心内膜下缺血区，从而增加缺血区的血流量。（4）硝酸甘油还能抑制血小板聚集，有利于冠心病的 治疗。

　　对由于冠状动脉痉挛引起的变异型心绞痛，硝酸甘油可舒张冠状动脉，解除冠状动脉痉挛，而呈现有益作用。

　　硝酸甘油除对血管平滑肌有舒张作用外，几乎对所有平滑肌均有舒张作用，如支气管、胆管、输尿管和胃肠道。当这些平滑肌处于痉挛状态时，其解痉作用尤为明显，但作用时间短暂，实用意义不大。

　　【临床应用】 硝酸甘油主要用于治疗和预防各种类型心绞痛。舌下给药能迅速缓解急性发作，是目前抗心绞痛药中最有效的药物。可用其油膏敷于胸部 和背部，在给药后1～3h能改善运动耐量，作用持续3～6h，可预防心绞痛发作。此外，也用于充血性心力衰竭及急性心肌梗死的治疗，减轻心脏的前后负荷， 降低心肌耗氧量，及改善缺血区血流供应，缩小心肌梗死的范围。
　【不良反应】 由于硝酸甘油对血管的扩张作用，常见头痛，是由于脑膜血管扩张所引起。易引起头、面、颈皮肤发红，直立性低血压也较常见。剂量过 大时，可使血压过度降低，以致交感神经兴奋，心率加快和心收缩力加强，增加心肌耗氧量，加剧心绞痛。因此要注意控制剂量。剂量过大还可引起高铁血红蛋白血 症，可静脉注射亚甲蓝对抗。低血压、青光眼及颅内压增高的患者禁用。

　　连续使用硝酸甘油易产生耐受性，并与其他硝酸酯类产生交叉耐受性。一般用药2～3周可达高峰，但停药1～2周又可迅速消失，重新建立起原来的敏感 性。硝酸甘油耐受性产生的机制尚未阐明，可能与鸟苷酸环化酶系统活性的改变，引起血管平滑肌细胞内巯基耗竭有关。采取调整给药剂量，减少给药频率，以及间 歇给药，可减少耐受性的产生。补充含巯基的药物如加用卡托普利或加硫氨酸等，也可阻止耐受性的产生。

　　☆ ☆☆☆☆考点3：普萘洛尔（心得安）

　　普萘洛尔的抗心绞痛作用主要通过β受体阻断作用，使心率减慢，心肌收缩力减弱，心排出量减少及动脉压降低，从而减轻心脏负担，明显降低心肌耗氧量 而缓解心绞痛。另一方面，普萘洛尔也可使心室容积增大，心室射血时间延长，有增加心肌耗氧量的倾向。但普萘洛尔总的效应是使心肌耗氧量降低。

　　普萘洛尔可改善缺血区的血液供应，这是由于β受体阻断作用：

　　1.使心率减慢，舒张期延长，有利于血液从心外膜区流向缺血的心内膜区；

　　2.可使冠状动脉阻力增加，但由于缺血区冠状血管受代谢产物如腺苷等刺激，使血管处于扩张状态。

　　普萘洛尔主要使正常部位冠状血管收缩，有利于血液从非缺血区向缺血区重新分配，产生有利的作用。普萘洛尔预防稳定型心绞痛，降低发作次数和严重性，但不能消除急性发作。对并发高血压及某些心律失常者尤宜。对冠状动脉痉挛引起的变异型心绞痛不宜用普萘洛尔。

　　普萘洛尔与硝酸酯类合用，对降低心肌耗氧量产生协同作用，同时对循环系统又有一些彼此相反的效应，可互相取长补短，提高疗效，减少不良反应。

　　☆ ☆☆☆考点4：钙通道阻滞药

　　抗心绞痛常用的钙通道阻滞药有硝苯地平、地尔硫 、苄普地尔等。

　　钙通道阻滞药通过阻滞血管平滑肌与心肌细胞的电压依赖性钙通道，抑制Ca2+内流，因而舒张冠状动脉，增加冠状动脉血流量和促进侧支循环的形成， 从而改善缺血区供血供氧；扩张外周血管，减轻心脏后负荷；抑制心肌收缩性，减慢心率，从而降低心肌耗氧量。此外，钙通道阻滞药还可防止缺血心肌细胞内 Ca2+超负荷，保护线粒体，避免心肌坏死。钙通道阻滞药对冠状动脉痉挛所致的变异型心绞痛最有效，也可用于稳定型和不稳定型心绞痛。本类药对支气管平滑 肌有一定程度的扩张作用，对伴有哮喘和阻塞性肺病患者更为适用。
1.硝苯地平

　　抑制血管平滑肌和心肌细胞Ca2+内流，对小动脉平滑肌较小静脉更敏感。使外周血管阻力降低，血压下降，心肌耗氧量降低；同时能扩张冠状动脉，缓 解冠状动脉痉挛，增加冠状动脉血流量和心肌供氧量。使心收缩力减弱，耗氧量降低。但是硝苯地平也可反射性地加快心率，致使心肌耗氧量增加。硝苯地平对窦房 结和房室结几无作用，故没有抗心律失常作用。硝苯地平扩张冠状血管作用强，可解除冠状动脉痉挛，对变异型心绞痛的效果好；因其降压作用反射性会加快心率， 增加心肌耗氧量，故其对稳定型心绞痛的疗效不及普萘洛尔，两者合用能提高疗效，不良反应也相应减少；硝苯地平本身对房室传导无影响，因而对伴有房室传导阻 滞的患者较安全；同时，硝苯地平对心肌的抑制作用较弱，而扩张血管作用较强，血压降低可反射性地引起心肌收缩力加强，因此，硝苯地平一般不易诱发心衰。

　　2.维拉帕米

　　可用于稳定型和不稳定型心绞痛。维拉帕米扩张冠状血管作用也较强，但对外周血管的扩张作用较硝苯地平弱，较少引起低血压，抗心律失常作用明显，因 此，特别适用于伴有心律失常的心绞痛患者。与β受体阻断药合用可明显抑制心肌收缩力和传导速度，应慎用。维拉帕米可提高地高辛的血药浓度，洋地黄化患者同 时服用维拉帕米易中毒，应慎用维拉帕米。

　　3.地尔硫

　　作用强度介于硝苯地平与维拉帕米之间，能选择性扩张冠状动脉，对外周血管作用较弱；同时具有减慢心率和抑制传导作用及非特异性抗交感作用。由于减 慢心率与血压的乘积，故可明显减少心绞痛发作。主要用于冠状动脉痉挛引起的变异型心绞痛的治疗，不良反应少。对不稳定型心绞痛疗效也较好。地尔硫 较少引 起低血压，并可降低心肌梗死后心绞痛的发病率。

　　4.戈洛帕米（甲氧戊脉胺）

　　药理作用及临床应用类似维拉帕米，但作用较维拉帕米强。口服吸收约90%，0.5～1h起效，维持4～7h.在体内被广泛代谢，主要经尿排泄。不良反应类似维拉帕米，便秘的不良反应较轻。临床用于心绞痛、心律失常的治疗。

　　5.利多氟嗪（利多氟拉嗪，利多福心）

　　具有钙通道阻滞作用，可扩张冠状动脉和外周血管，并可降低房室传导，用于心绞痛的长期治疗。口服后2～4h血药浓度达峰值，作用可维持 12～24h.主要不良反应为胃肠道紊乱、眩晕、耳鸣和头痛，也可加重窦性心动过缓、房室传导阻滞及室性心律失常。心律失常患者及孕妇禁用。

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