演绎神话的青蒿

2006年11月4日，“中非合作论坛·北京峰会”在北京人民大会堂隆重开幕。中国国家主席胡锦涛在致辞中，提出了促进中非在大范围、更广领域、更高层次上合作的8方面的政策措施，其中包括“为非洲援助30所医院，并提供3亿元人民币无偿援款帮助非洲防治疟疾，用于提供青蒿素药品及设立30个抗疟中心”……植物药——青蒿素，出现在世界级的论坛上，实属罕见。

独特的芳香

对于生长在河岸砂地、分布遍及神州的青蒿，人们并不陌生，臭蒿、苦蒿，香蒿、香青蒿、黄花蒿，都是不同地区的人们给它起的名字。青蒿，一年生草本植物，株高1.5米左右，茎杆直立，叶子上面生长有一层细白的绒毛。自然状态下，簇生于田间地头，青蒿生命力旺盛，繁殖力强，不仅自身能抵御各种病虫侵袭，而且能适应各种恶劣气候，甚至在许多人迹罕至的地方，蒿草萋萋，岁岁枯荣岁岁生。

清明时节，生机勃勃的青蒿跃出地面，疯狂生长。到了夏天，不经意间，绿色的蒿丛如细浪一样托起一朵朵黄色小花。青蒿有一股从黄绿色枝叶中透出来的特有香气，是民间用来防虫驱蚊的常用物。每年春天一过，农民就开始束些蒿绳，对付那些可恶的饕蚊。蒿烟袅袅地带着芳香，带着农家和谐袒露的夜话走进梦乡。

青蒿入药，始见于马王堆三号汉墓（公元前168年）出土的帛书《五十二病方》，其中有“煮青蒿”疗病的记载。《神农本草经》将其列为下品，谓其“主疥瘙痂痒，恶疮，杀蚤，留热在骨节间，明目”。公元281-340年间，东晋葛洪在《肘后备急方》记录了用青蒿治疗疟疾的方法：“青蒿一握，以水二升渍，绞取汁，尺服之。”其后，宋《圣济总录》、元《丹溪心法》、明《普济方》，清《温病条辨》等医籍，都提到用青蒿单味或复方治疗疟疾。明代李时珍在《本草纲目》中，用青蒿治“疟疾寒热”。

青蒿素是青蒿的精华，亦是当今世界上治疗疟疾的特效药之一。原产于我国的青蒿，现已在世界范围内广泛种植，但青蒿素的含量随产地不同而差异极大。有人对我国野生青蒿中青蒿素含量的进行了测定：广西阳朔山区1.03%，四川酉阳0.87%，湖北宜昌0.3025%，重庆0.4575%，山东0.055%，内蒙包头0.14%，北京0.1148%，其中，川、桂地区出产的青蒿青蒿素含量较高，有些地区超过1%。调查显示，青蒿素的含量与地理分布关系不大，但与其生长环境密切相关。生长于山石上的青蒿类型青蒿素含量高，而生长于平地、土坡、路边的青蒿素含量较低。种植实践还表明，开花期（8月中旬至9月中旬）青蒿素含量最高，此后青蒿素含量迅速降低。

普通野草从民间走进古籍，又从古籍走向世界，皆因其独特的芳香——为全球疟疾带来了健康的福音。

战争的“宠儿”

人们可能不知道，青蒿素的再发现，竟然起源战争！

20世纪60年代初，美国在东南亚发动侵越战争。随着战争的深入，热带丛林里肆虐的恶性疟疾严重影响了部队的战斗力。据美国后来透露的统计数据表明，疟疾造成的非战斗减员人数超出战斗减员人数的4~5倍。越南方面更是如此，并且数患者使用氯喹等传统抗疟药物治疗无效，又无法获得被西方国家全面封锁的药物，一场抗疟“战役”由此拉开了序幕。

1964年初，越南领导人胡志明在求助苏联无果的情况下，紧急求助中国政府，并派越南总理范文同秘密访华。毛泽东亲自接见范文同并作出承诺。1967年5月23日，在北京饭店，周恩来总理主持召开了第一次全国抗疟药协作会议，决定由国家卫生部、化工部、总后勤部、科委、国防科工委组成全国抗疟研究领导小组，以国家军事医学科学院为主，联合国内7个省的几十个科研单位开展新型抗疟药物的探索与研究，时称“523项目”。作为国家高度机密，其受重视程度堪与当时的“两弹一星”计划媲美，在“文革”一片混乱中，个跨区域、跨部门的协作研究因此得以避免较大的干扰，悄然进行着。

从中草药中寻找抗疟新药是整个研究工作的主流。可是，工作组通过对数千种中草药的初步筛选，却没有任何重要发现。在研究工作陷入困境的时候，1969年2月，当时的卫生部中医研究院研究员屠呦呦临危受命，她坚信：“中医药学是一个伟大的宝库，有许多值得我们努力探索的精华。”现为中医研究院青蒿与青蒿素研究中心主任、博士生导师的屠呦呦，在2003年举行的第二次世界知识产权组织创造力与发明国际论坛上，回顾了青蒿素的具体研制过程：“我们系统收集历代医籍、本草，从中整理归纳出200多方药。历经380多次鼠疟筛选，1971年10月终于在经历大量失败后取得中药青蒿抗疟筛选的成功。1972年从中药青蒿中分离得到抗疟有效单体，命名为青蒿素，对鼠疟、猴疟的原虫抑制率达到l00%。1973年经临床研究取得与实验室一致的结果，抗疟新药青蒿素由此诞生。”

疟疾“克星”

青蒿素作为我国首创的新型抗疟药，具有高效、速效、低毒等特点。法国国家科研中心阿内?罗内尔等人通过实验发现，当一只老鼠感染疟疾时，青蒿素及其衍生物很容易与血红素产生烷化反应，组成“血红素-青蒿素合成物”。疟原虫一般都将它的“家”安置在富含血红素的红细胞中，而“血红素-青蒿素合成物”正好可以消灭红细胞中的这些寄生虫，使其“家毁虫亡”。

在深入研究青蒿素的化学结构和抗疟作用关系基础上，研究人员进一步研制成功了蒿甲醚。利用蒿甲醚制成的针剂，不仅用于一般治疗，而且适用于急救。蒿甲醚像一支治疗疟疾的生力军，以所向披靡的神威，给疟原虫以致命的打击。1978~1980年，用蒿甲醚在海南、广西等地进行了1088例疟疾病人的试验，疗效100%。之后，蒿甲醚先后在柬埔寨、泰国等国临床应用，都取得了非常满意的效果。

为了早日把蒿甲醚推向世界，我国有关部门和专家学者在全球范围内寻找合作伙伴。1991年4月，我国与瑞士汽巴-嘉基有限公司开始合作，项目的共同目标是让中国的抗疟新药获得专利，进入国际市场。经过5000多名患者的国际临床试验，1998年10月，蒿甲醚首次在非洲加蓬通过注册，1999年1月在瑞士上市。2004年，复方蒿甲醚已获得中国、美国等49个国家和地区的发明专利，并在全球79个国家和地区成功注册。

科学是永无止境的。由于青蒿素的半衰期短，病人服药第二天后症状即可消失，因此不少病人不能坚持7天的疗程，造成病情复发。我国热带医学研究所在青蒿素类药基础上，研制出了服药2天和1天为一个疗程，就可使病人痊愈的双氢青蒿素哌喹片和复方萘酚喹片。这两种药与青蒿素相比，不仅保留了高效、速效、不易产生耐药性等特点，而且价格更加低廉，最重要的是，它还能够抑杀疟原虫的配子体，从而阻断疟疾传播，迈出了服药即可预防疟疾的关键一步。

一石二鸟

无意插柳柳成萌，在利用青蒿素攻克疟疾的过程中，人们发现，青蒿素对癌细胞也具有较强的杀伤力。这一发现赋予了青蒿素更加神奇的色彩。

1995年，美国华盛顿大学的研究人员首次发现青蒿素对乳腺癌、胰腺癌和白血病细胞具有很强的杀伤作用，而对正常组织细胞无毒性作用。由此，世界上掀起了研究青蒿素治疗肿瘤的热潮。随后，国内外的研究人员相继发现，青蒿素及其衍生物对黑色素瘤细胞、肾癌细胞、中枢神经系统肿瘤细胞、肺癌细胞也具有杀伤作用，其中，还包括许多耐药肿瘤细胞。实验表明，青蒿素类化合物能有效抑制小鼠和大鼠异种移植瘤的生长。

青蒿素如何杀死肿瘤细胞呢？研究发现，肿瘤细胞膜是青蒿素攻击的主要靶点。青蒿素既可以通过诱导肿瘤细胞发生“凋亡”，也可以使细胞“胀亡”。肿瘤细胞膜遭到破坏后，其通透性就随之发生改变，一方面细胞外大量的钙离子会进入细胞内，诱导细胞程序化死亡，即“凋亡”。另一方面细胞膜通透性的增加导致细胞内的渗透压发生变化，细胞吸收大量水分发生膨胀直至死亡，即“胀亡”。研究表明，青蒿素能促进Bcl-2（一种抑制凋亡的基因）表达下调和Bax（一种促进凋亡的基因）表达上调，从而诱导细胞凋亡。

研究还证实，青蒿素的抗肿瘤作用可能与细胞内的铁有关，这一机制与青蒿素的抗疟作用机制极其相似。铁是与细胞增殖相关的重要金属离子之一，在疟原虫、肿瘤细胞中的含量比正常细胞高，并且肿瘤细胞对铁离子的吸收与肿瘤细胞的增殖呈正相关。青蒿素可与铁反应产生大量的自由基，而自由基破坏肿瘤细胞膜导致细胞内物质外漏，从而杀死肿瘤细胞。

利用青蒿素治疗癌症的独特优势在于，青蒿素能与其他药物协同治疗肿瘤。由于常规化疗药物对正常细胞也具有毒性，病人常常耐受差。化疗失败是导致肿瘤转移和复发的重要因素。青蒿素联合其他化疗药物治疗肿瘤可以达到更佳效果。研究人员已经发现青蒿素与5-氟尿嘧啶、表柔比星、阿霉素等常用化疗药物具有协同抗肿瘤作用。青蒿素在杀死肿瘤细胞同时，还可以抑制血管生成因子的表达，抑制血管内皮细胞的增殖、迁移和管状形成并诱导血管内皮细胞凋亡。通过抑制肿瘤内血管生成，从而控制肿瘤的复发和转移。

青蒿素衍生物联合放射治疗对肿瘤细胞具有更大的杀伤力。最近，韩国的研究人员将神经胶质瘤细胞用双氢青蒿素预处理后，再给予放疗，发现这种抗疟药可增加放射敏感性，肿瘤细胞数减少了80%，但对乳腺癌细胞、宫颈癌细胞和肝癌细胞的作用较弱。青蒿素对放疗的增敏作用可减少放疗剂量和放疗副反应。

青蒿素是我国科学家从青蒿中获得的划时代发现和自主创新成果，其全新的结构和独特的抗疟活性，改写了只有生物碱成分抗疟的历史。中国人依靠自己的智慧和丰富的青蒿资源，为根治疟疾开辟了新的道路，在药学史上创造了又一个奇迹。正如香港科技大学化学研究员理查德?海恩斯教授所说：“中国的青蒿素研究者们应该因此被授予诺贝尔奖，这项研究是整个20世纪后半叶最伟大的发明。”

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