中药研究的新模式——美拉德反应

中药及其制剂作为重要的药物形式正在逐步得到国际社会的关注，但中药药理作用的具体理论至今尚未客观化、标准化，成为限制中药现代化发展的瓶颈。中药现代化就是将传统中医药的优势、特色与现代科学技术相结合，以适应当代社会发展需求的过程。中药现代化和中药走向世界是复杂的知识创新工程，要用现代科学技术研制、生产出疗效确切、有效成分清楚、作用明确、毒副作用较小的高质量药品。只有在几方面做到“安全、有效、可控、稳定”，符合国际质量标准，中成药才能为世人所接受，才能走出国门，走向世界。

美拉德反应的引出

研究中药，既不能完全脱离原有中药理论体系来发展，不能像西药研究那样台阶式地发展，而应换思维模式、从一崭新的角度来研究中药，完成从主观到客观、从宏观到微观转换的同时，借助现代科技来构建中药作用机制新的理念——美拉德反应，从而完成中药研究的现代化。

美拉德反应又称为“非酶棕色化反应”，是法国化学家L.C.Maillard在1912年提出的。所谓美拉德反应是羰基化合物（还原糖类）和氨基化合物（氨基酸和蛋白质）间的反应，所以又称羰氨反应。主要以下列3个阶段进行：（1）起始阶段：醛糖与氨基化合物进行缩合反应形成席夫硷，再经环化形成相应的N-取代醛糖基胺，经Amadori重排形成A？鄄madori化合物（1-氨基-1-脱氧-2-酮糖）。（2）中间阶段：Amadori化合物在中间阶段进行的反应，主要有三条路线：一是在酸性条件下进行1,2-烯醇化反应，产生成羟基甲基呋喃醛或呋喃醛；二是碱性条件下进行的2,3-烯醇化反应，产生还原酮类及脱氢还原酮类；三是继续进行裂解反应形成含羰基或双羰基化合物以进行最后阶段反应，或与氨基进行Strecker分解反应产生Strecker醛类。（3）最终阶段：此阶段反应相当复杂，其反应机制尚不清楚，中间阶段产物与氨基化合物进行醛基-氨基反应最终生成类黑精。美拉德反应产物除终产物类黑精外，还有一系列美拉德反应的中间体——还原酮及挥发性杂环化合物。反应经过复杂的历程，最终生成棕色甚至是黑色的大分子物质类黑素。研究发现其与机体的生理和病理过程密切相关。越来越多的研究结果显示出美拉德反应作为与人类自身密切相关的研究具有重要的意义，目前研究焦点在蛋白质交联、类黑素、动力学以及丙烯酰胺，而这些方面在中药炮制、制剂、药理作用中处处可见。因此，随着现代科技的不断进步，相信美拉德反应的研究将可能成为中药研究的新视角。

中药炮制与美拉德反应

美拉德反应的产物是棕色的，也被称为褐变反应。反应物中羰基化合物包括醛、酮、还原糖，氨基化合物包括氨基酸、蛋白质、胺、肽。由于该反应的结果能使食品颜色加深并赋予食品一定的风味。比如面包外皮的金黄色、红烧肉的褐色及浓郁的香味，很大程度上都是由于美拉德反应的结果。这些变化在中药炮制过程中也处处可见。因此，可将美拉德反应的概念引入中药炮制领域。

中药复方制剂过程与美拉德反应

复方的化学成分，特别是有效成分是其发挥药效的主要物质基础，与美拉德反应关系密切。研究方剂配伍前后化学组成的变化、新物质的形成和药效的差异，对于明确复方制剂的药理、选择制剂质量标准的指标体系、规范制剂工艺、保证新药的安全性和稳定性有重要意义。复方配伍的物质基础变化可能主要在于美拉德产物——黑色络合物。类黑素是美拉德产物，其产生与美拉德反应前体物质或Vc含量、pH值、水分活度、氧气浓度和温度密切相关。有氧存在时，非酶褐变反应速度会大大增加，但是生成类黑素的量还取决于还原糖和氨基酸的浓度，因此在中药煎煮过程中能生成较多的类黑素导致褐色变。羰氨反应与Vc氧化褐变作用具有共同的中间产物，Vc氧化成脱氢Vc后与氨基酸反应生成褐色素。加热加速Vc氧化和蛋白质分解，从而加速了美拉德反应与Vc褐变反应，这可能是导致加热后中药制剂色泽变深的原因。氧气和加热都极易使Vc氧化破坏，表明褐变与Vc氧化有密切关系。类黑素是还原性胶体，具有较强的抗突变活性。有的研究认为，其抗突变机理是清除致突变自由基和通过与致突变化学物结合而减少其致突变毒性。复方化学组成不是一个或几个单体的机械总和，其药效也不是一个或几个单体的药效的机械总和。因此，复方制剂中出现美拉德反应的黑色络合物及其相关药效将可能成为复方制剂研究的重点。

中药剂型是药物的药效在人体内实现的载体，任何药物都有其特定的剂型。由于剂型的不同，对制备加工条件的要求也不尽相同，可能会发生不同的美拉德反应，这必然会影响复方制剂的物质基础、药效、药代动力学、毒副作用等。中医方剂配伍不仅指药物组成，还指药物剂量的变化。方中药物不变、剂量改变，也会引起配伍关系的变化，以至影响整个复方制剂中美拉德反应的产物。长期以来，临床对于方剂配伍的剂量选择带有不同程度的主观性和随意性。因此，研究复方的配伍剂型、剂量与美拉德反应的量效关系不仅可为临床用药提供科学依据，还可对新药研发中处方剂型和剂量的确定有着重要的指导价值。

美拉德反应的黑色物质——中药药理作用的新视角

（1） 美拉德反应的黑色物质的吸附作用

美拉德反应的黑色物质有很强的吸附、运送功能，且在人体的细胞组织和新陈代谢过程中也起着很重要的作用。这些黑色物质在人体内经过酶的活化后，可能具有很强吸附病毒、细菌和体内代谢产物的作用，从而调整机体内环境的紊乱，达到阴平阳谧。因此要阐明复方制剂的物质基础，不应停留在对体外成分变化的研究上，更重要的是研究其进入体内后美拉德反应黑色产物间的相互作用，以及活性成分的转化、吸收、转运、分布、代谢、解毒等各个环节的影响。

（2）美拉德反应的黑色物质的细胞保护作用

美拉德产物的功能主要包括：抗氧化、抗突变、抗癌、抗衰老、抗自由基，从而能提高对细胞的保护作用，这些已被证实。美拉德产物的抗突变性与其抗氧化活性和还原能力有良好的相关性。红参抗肿瘤的效果优于白参，这与美拉德反应产物抗氧化、抗突变的结论相应。而且，美拉德产物保护MDC细胞抵抗氧嘧啶损伤实验，证实美拉德产物的细胞保护功能。美拉德反应能生成一氧化碳、碱、黄酮类等从组成不同、作用器官不同、结果不同，体现其对药性的影响。因此，深人研究美拉德反应产物必将完善中药材的加工与炮制理论。

中药药理作用的黑色时代

中西医是在不同哲学理论指导下的医学，从而导致了其认知模式的不同，这也就决定了中西医发展方向的不同。如果机械地将现代医学的先进技术手段应用于中医药理的研究，而忽视古典哲学理论的指导作用，必将不利于中医药理的发展。因此要实现中医药理的可持续发展，让中医走向世界，就应从其渊源上来解决中医药理发展缓慢的问题。打破试图用西医药理理论来解释中医药理，要大胆的设想，敢于创新，换一种思维模式，从一个崭新的角度来考虑中医药理的基本内容，即在中医古典哲学理论指导下，借助现代的科技，将美拉德反应引入中医药理学领域，从而构建一个全新的认知模式。美拉德反应黑色物质的生物学效应将可能会为中药药理学带来划时代的意义，改变西医传统的受体和配体的理论，从根本上来阐明中药药理的具体机制，为中药药理学带来一个纯正的黑色时代。（福建中医学院/李西海 梁文娜 刘献祥）

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