伊多塞班每天服用一次可降低房颤出血率

伊多塞班每天服用一次可降低房颤出血率

本报讯　 不久前在波士顿举行的国际血栓和止血协会第22届大会上公布了一项临床研究结果，这项有关口服Xa因子抑制剂伊多塞班（edoxaban)的IIb期跨国研究表明，与每天服用两次该药的非瓣膜性心房颤动(AF)患者相比，每天服用一次能够减少出血。这表明，伊多塞班发生出血与其在血液中的最小浓度有着极为密切的联系；与服用药物总量或者最大浓度相比，最小药物浓度可更好地反映出血情况。

伊多塞班是一种能够直接抑制 Xa 凝血因子的口服抗凝血剂，被认为可能是一种预防动脉和静脉血栓栓塞的潜在新疗法。

这项IIb期临床试验的药代动力学分析，研究比较了每天服用1次30毫克或60毫克伊多塞班的患者与每天分两次服用30毫克或60毫克的患者发生的出血情况，及其与血液中药物浓度之间的关系。通过采用新的非瓣膜性房颤患者卒中一级预防危险评估方法——CHADS2评分，共有1146名 CHADS2指标大于或等于2的心房颤动患者参与了这项为期3个月的研究。患者被随机分组，在12周内服用伊多塞班（4种固定剂量摄入：每天给药1次30毫克或60毫克；每天给药两次30毫克/次或60毫克/次）或华法林（剂量根据INR目标值2.0~3.0进行调整）。前4周每周检查一次INR，然后每隔两周检查一次。调查者、发起者和研究对象并不清楚伊多塞班的剂量，但是服用华法林的患者知道他们被随机分到了华法林一组。

研究分析了药物浓度达到最高点（Cmax）、最低点（ Cmin）时的患者整体出血率，结果发现，每天给药两次，通常会使血液中的药物浓度值更加一致，而Cmin值不会下降到每天给药1次时的低浓度水平，Cmax值也不会上升到每天给药1次时的高浓度水平。

出血情况使用国际血栓和止血协会制定的指导方针进行评估，这些方针是目前用于心血管疾病临床研究的最灵敏的衡量标准。结果发现，在每天服用1次伊多塞班的治疗组中，摄入量为60毫克的17名患者（7.3%）和摄入量为30毫克的13名患者（5.5%）出血率最低；在每天服用两次伊多塞班的治疗组中，摄入量为60毫克/次的33名患者（18.3%）和摄入量为30毫克/次的31名患者（12.7%）出血率最高。

研究人员表示，在对每天服用1次伊多塞班的患者进行药代动力学评估时发现，与每天总剂量相同但分两次服用的患者相比，每天服用1次的患者最小浓度值更低，出血情况也更少；原本以为伊多塞班最大浓度更高的患者，在该研究中也就是每天1次服用完总剂量的患者的出血情况最多，但结果恰恰相反。这或许是因为每天服用一次伊多塞班所达到的更低的Cmin值在一定程度上有助于正常止血系统的暂时性重建，这或许就是为何每天1次的剂量能够降低出血率的原因。

（美通）

心脏房颤

1. 房颤的流行病学特征及发生栓塞的可能机制
1.1 房颤的流行病学特征
房颤是最常见的心律失常之一，几乎见于所有的器质性心脏病。房颤的发生率在一般人群中为0.4％～2.0％，年龄每增加10岁，发病率增加1.4倍，75岁以上的人群中房颤大约占6％～10％<1>。研究表明，房颤是发生中风的独立危险因素，15％以上的脑卒中由房颤引起，非瓣膜病慢性房颤病人中脑栓塞发病率是正常人的5倍，而在瓣膜病慢性房颤病人中脑栓塞发病率达到正常人的17倍<2>。80岁以上合并房颤脑卒中的患者达到25％，每1000人每年发生40次脑卒中，90岁以上的房颤患者每1000人每年发生可达70次<3>。因此针对房颤栓塞并发症的研究越来越受到人们的重视。
1.2 房颤发生栓塞的可能机制
⑴ 血流动力学异常：房颤时由于心房丧失了节律性机械收缩，使舒张期左房血流速度明显下降，血流淤滞，血球成缗钱样，经食道超声心动图（TEE）可以发现心房内烟雾状回声即自发性回声。自发性回声浓度较深、左心房/耳血流减慢以及血栓形成的患者易发生栓塞事件<4>。这种现象可能是由于局部血流动力学以及凝血异常等因素引起。左房大小、左心耳血流速度、左室功能障碍、纤维蛋白原水平、红细胞压积是房颤患者出现自发性回声的独立预报因子<5,6>。⑵ 左心耳在房颤栓塞并发症中的作用<7>：左心耳是左心房向右前下方延伸的突出部，边缘有多个深陷的切迹使其呈分叶状，心耳形状不规则，略似三角形。与光滑的左心房内壁不同，左心耳内壁有发达的梳状肌，凹凸不平，容易形成血栓。由于左心耳是一个死腔，房颤时收缩功能丧失，左心耳内的血流更加缓慢，血流状态也明显异常，加上常常不可避免的血管壁损伤，很易形成血栓附着梳状肌上。一旦发生脱落，血栓随血流到达靶器官形成栓塞。通过经食道心脏超声、外科手术、尸体解剖等多方面的研究发现90％～100％的非风湿性心脏病房颤患者血栓来源于左心耳<8-11>。左心耳中血栓形成使脑卒中发生率增加3倍<12>。即使恢复窦律后，左心耳收缩顿抑，仍有可能再形成血栓<13,14>。因此人们设想封闭左心耳可以预防房颤患者栓塞并发症的发生。⑶心房内膜损伤，血栓更易于附着：房颤患者中血管壁因子(vwF)，而vwF水平升高是血管内皮损伤的一项指标，与血栓形成相关<15>。⑷ 凝血和纤溶系统失衡以及血小板活化：与窦性心律者相比，房颤患者纤维蛋白D-二聚体、P-选择素、细胞内粘附分子、 组织纤溶酶原激活物、纤维蛋白肽A以及凝血酶－抗凝血酶复合物的表达明显升高<15-19>。凝血和纤溶系统失衡，血小板活化，可能在左房血栓的形成过程中发挥重要的作用。
2. 重建窦性心律的治疗方案
重建窦性心律是人们期望的能够保留心房的收缩功能并解决房颤所带来的多种并发症的最理想结果。常用的方案有：1. 外科迷宫或长廊手术；2. 导管消融，仿迷宫术；3. 肺静脉开口区自律灶消融术；4. 房内起搏除颤器；5. 房颤-房扑：按消融房扑法，阻断三尖瓣环-下腔及-冠状静脉窦口间双向传导。6. 应用直流电或抗心律失常药物进行复律并予抗心律失常药物维持。
迷宫术对心房的损伤较大，手术时间长和并发症较多，难以推广。Pappone等<20>的研究表明肺静脉开口区消融治疗房颤明显优于传统的药物治疗。冷盐水灌注导管消融、CARTO和非接触导管（non-contact mapping）指导下的标测和消融、超声球囊消融、冷凝消融等新技术的应用明显改善了治疗效果，但术后较高的复发率和肺静脉狭窄等并发症却大大限制了这项技术的推广<21>。
新近结束的AFFIRM<22>和RACE<23>结果显示，维持窦性心律和控制心室率比较，在生存率方面没有优势；控制心室率控制可以减少抗心律失常药的副作用，且费用较低。由于控制心室率简便易行，疗效至少等同于较复杂的复律和维持窦性心律。这无疑会引导我们针对房颤的治疗策略发生转变。而对心房颤动复律后复发的高危病人，尤其应首先考虑选择控制心室率。因此预防房颤的栓塞并发症显得尤为重要。
3. 房颤抗凝治疗及外科治疗预防栓塞的优缺点
3.1 抗凝治疗的优缺点
多项研究表明，慢性房颤患者应用华法令治疗并将INR控制在2.0～3.0之间，年卒中发生率仅为1.4％，与安慰剂组相比下降了68％，而阿司匹林的预防作用大约只有华法令的一半<24>。目前ACC/AHC指南推荐在慢性房颤合并高龄、高血压、心脏扩大、心功能低下、糖尿病、有脑卒中史等高危因素患者中长期应用华法令预防栓塞并发症<25>。
但是在临床上长期应用华法令也存在着许多问题。首先，华法令的治疗血药浓度较窄，ACC/AHC指南仅推荐将INR控制在2.0～3.0之间<25>；其次多种常见药物以及食物可以通过影响华法令和白蛋白结合以及P450的功能影响华法令作用强度。在临床上应用华法令的抗凝效果波动较大，难以调控，长期应用华法令每年增加1％-2％严重出血并发症以及5％-10％轻微出血并发症<26>。Stafford 等<27>的研究表明由于担心引起重要脏器出血的副作用，在60到69岁的房颤患者中仅有40％服用华法令，80到89岁的房颤患者中仅有20％服用华法令，合计仅有1/3的患者进行了华法令抗凝治疗。再次，由于需要经常测定INR，患者极不方便<28-30>，长期抗凝治疗是影响房颤患者生活质量的一个重要因素。研究显示只有61％的患者愿意接受抗凝治疗<31>。因此尽管有明确的用药指南，大量的患者没有应用、或者没有正确的应用华法令。
Ximelagatran是一种一种新型的凝血酶直接抑制剂，在体内通过其活化产物Melagatran起抗凝作用。 SPORTIF Ⅲ 研究<32>显示，Ximelagatran组中风或全身性栓塞的发生率较华法令组减少29％。此外，两组间残疾或致命性中风的发生率、死亡率及大出血发生率没有差别；但所有大、小出血的总和发生率，在Ximelagatran组较华法令组相对减少14％。由于Ximelagatran预防脑卒中的疗效与有效剂量的华法令相同，其抗凝效果受食物或药物的影响以及个体间的敏感性差异较小，抗凝强度可以预测，只需每日口服固定剂量，不需要严格监测凝血指标，出血发生率明显降低<33>，使房颤患者的抗凝治疗大大简化，且患者耐受性良好，有可能给更多的患者带来预防卒中的益处。Ximelagatran目前最有希望取代华法令成为慢性房颤预防栓塞并发症的药物。但相当一部分患者尤其是房颤发病率最高的老年人，往往因为存在出血倾向及存在出血等抗凝禁忌症而无法从中获益<34>。
3.2 外科治疗预防栓塞的优缺点
19世纪30年代起心脏外科医生发现大多数风湿性心脏病二尖瓣狭窄患者左房血栓发生于左心耳，开始在手术时封闭左心耳以预防房颤患者栓塞并发症的发生<35,36>。研究表明，外科手术使左心耳完全闭合后，发生脑栓塞的危险降低了近12倍<37>。目前ACC/AHC指南推荐在进行二尖瓣手术同时切除或封闭左心耳<38>。但是由于风湿性心脏病二尖瓣狭窄患者左房通常较大、风湿活动对心房的损伤，血栓可能产生于左房本身，因此单纯封闭左心耳有时并不能完全预防风湿性心脏病栓塞的发生。
目前越来越多的房颤患者不再是由于风湿性心脏病引起，绝大多数非瓣膜病患者血栓发生于左心耳，而心脏外科手术同时切除或闭合左心耳简单易行，因此许多医生主张对于此类患者需心脏手术治疗的同时切除或封闭左心耳<8,39>。 正在进行的LAAOS研究在冠脉搭桥术中对于房颤或将来可能发生房颤的患者封闭左心耳，希望能够降低术后栓塞并发症的发生率<40>。，但是对于仅仅是切除或封闭左心耳来说外科手术创伤较大，仅适用于慢性房颤需进行心脏外科手术的同时进行。且Katz等<41>的研究显示36％外科手术未能完全封闭左心耳，限制了这一技术的推广应用。1996年Odell等<42>报道了经胸腔镜封闭左心耳预防房颤栓塞的技术。由于大大降低了手术的创伤和风险，如果能够进一步提高左心耳封闭效果，经胸腔镜封闭左心耳预防房颤栓塞有着良好的应用前景。
4. 经皮左心耳封堵术预防房颤栓塞并发症
由于外科手术创伤性较大以及介入心脏病学的发展，人们设想能够通过介入方法应用封堵器封闭左心耳。这首先对于封堵器有着严格的要求：不能有排斥反应；自身不能有血栓形成；释放后不能发生移位；不能侵蚀邻近的组织如左心耳、回旋支；不影响二尖瓣以及肺静脉的血流以及左心房的功能。
Nakai等<43>通过动物研究表明，应用PLAATO系统可以安全、有效地封闭左心耳，冠状动脉造影显示对回旋支血流无影响。1月后表面面积的90％被内皮覆盖，3月后左房面完全由与左心房相连光滑的新生内皮细胞所覆盖，表面无血栓形成。1年后封堵器的位置良好，左心耳封闭完全，表面无血栓形成，对左心耳无侵蚀，对二尖瓣以及肺静脉的血流无影响，对左心房功能无影响。2002年Sievert<44>率先报道了应用PLAATO系统封闭左心耳预防房颤患者栓塞并发症的发生，目前已经完成了100例左右。2003年Meier等<45>报道了应用Amplatzer房间隔缺损封堵器封闭左心耳并获得了成功。
4.1 PLAATO系统封闭左心耳
4.1.1 适应症<44-46>
房颤合并有高危栓塞（如≥65岁；LVEF＜40％；合并充血性心衰、糖尿病、高血压、冠心病、短暂性脑缺血或脑卒中病史、TEE显示左心耳中、重度自发性回声或左心耳最大排空速度≤0.2m/s等）以及应用华法令禁忌的患者。
4.1.2 排除标准<44-46>
患者拒绝；急性心肌梗死；尚未控制的高血压；有活动性出血病史；严重肝、肾功能不全；凝血功能异常；左心耳结扎术史；二尖瓣狭窄；中度以上的二尖瓣返流；主动脉瓣狭窄；左房内径>6.5cm；左房内血栓；房间隔显著异常；心脏瓣膜修复术后；下腔静脉滤器放置术后；活动性感染；有其他原因需进行华法令抗凝治疗；1月内的脑卒中；阿斯匹林过敏；慢性酒精成瘾；左心室血栓形成等。
4.1.3 PLAATO系统的结构<43,44,46>
PLAATO系统(Appriva Medical)由一个封堵器和输送导管组成，直径在15mm-36mm之间，通过12F的X-SEPT穿间隔鞘(Appriva Medical)放置于左心耳。封堵器的骨架由可以自膨胀的镍钛记忆合金制成，用激光从一个镍钛合金管上切下，然后成形并加热定型，撤回外面的输送导管后可自动张开。骨架的左心房面覆盖有一层多聚四氟乙烯(ePTFE)薄膜，在骨架上有多个小的锚钩将ePTFE薄膜固定在骨架上。ePTFE薄膜与左心耳的内壁紧密接触封闭左心耳的左房口，并促进PLAATO封堵器左房面的愈合。可以通过输送导管在封堵器的近端（左房内）和远端（左心耳内）注射造影剂以评价封堵器的封闭效果。通过输送导管可以完全回收封堵器并重新放置。
4.1.4 置入PLAATO系统的过程<43,44,46>
所有的操作都在TEE的监控下进行，如果患者不能耐受就给予全麻。常规穿刺房间隔，位置应尽可能偏低以便器械进入左心耳。，成功后给肝素并保持ACT＞250s。从两个不同体位用猪尾导管进行左心耳造影(RAO30°+头20°、AP位)以了解左心耳的形态和大小，封堵器的直径要求比左心耳口大20％-40％。将封堵器送至左心耳，回撤穿间隔鞘及输送导管，露出封堵器。封堵器自膨胀并充满左心耳，在封堵器的近端（左房内）和远端（左心耳内）注射造影剂以评价封堵器的位置和封闭效果。如果封闭效果不好就回收封堵器重新放置或更换不同直径的封堵器，直至封闭完全。释放封堵器的标准：TEE以及在封堵器的近端和远端造影显示左心耳封闭完全；回撤、前送封堵器及输送导管1-2cm位置仍然稳定；residual compression＞10％。释放封堵器后在左房面造影。
4.1.5 PLAATO置入术后的随访
术后所有患者摄胸片，复查经胸心脏彩超，每天口服阿斯匹林300mg，氯吡格雷75mg 6个月，每月行TEE检查一次。
4.1.6 PLAATO置入术的疗效
所有患者最终都完成了PLAATO置入术<44,46>，随访1-12月封堵器位置稳固、无移位，左心耳封闭良好，未侵蚀邻近的组织，封堵器左房面愈合光滑、无血栓形成，未发生栓塞以及其他晚期并发症<44,46>。手术前后左房内径、左室舒张末期内径、肺静脉血流无明显改变，左房自发性回声浓度明显降低<46>。1例在术中出现左心耳穿孔，予心包穿刺引流，4周后成功行PLAATO置入术<44>。1例在术后出现心包积液，随访3个月后消失<46>。
4.2 Amplatzer房间隔缺损封堵器封闭左心耳<45>
这一技术由Meier等<45> 在应用Amplatzer房间隔封堵器治疗房间隔缺损技术基础上演化而来，其优点是技术较PLAATO简单，不需要全麻。Amplatzer房间隔缺损封堵器的选择：封堵器的颈部直径比左心耳口部的直径小5mm，也就是说封堵器的左房面比左心耳口部大9mm，右房面比左心耳口部大5mm。封堵器的左房面置于左心耳中，右房面放置于左心耳的入口处。如果选择较小型号的封堵器，整个封堵器可以全部置于左心耳中。根据封堵器的不同可以选用7-9F的鞘管，如果封闭效果不好可以通过导管回收封堵器重新放置或更换不同直径的封堵器。如果通过鞘管注射造影剂显示封堵器位置良好，摇动封堵器无移位，即可释放封堵器。在这一过程中，可以通过心内超声或TEE来监控整个操作过程。
Meier等<45> 报道的16名患者中有1例由于封堵器脱落需行急诊外科手术，有8名患者在窦性心律下放置封堵器。平均随访4个月心脏超声显示封堵器稳定、无移位，左心耳封闭良好，无栓塞并发症。
4.3 尚需要解决的问题及展望
目前经皮左心耳封堵术仍有许多问题有待于进一步研究解决：⑴需要更大的样本来证实此项技术的可靠性及安全性；⑵需要更长时间的观察封堵左心耳后能否长期预防房颤患者栓塞并发症的出现；⑶对心脏功能以及内分泌的影响尚不明确。由于左心耳分泌的心房利钠肽占总量的1/3<47>，切除左心耳使心房顺应性下降，心房利钠肽分泌减少<48>。在发生低血容量时是否降低口渴程度，压力负荷或容量负荷增加时，是否影响了心输出量的调节，增加了心力衰竭的发生尚不明确；⑷需要研制能够更有效、更易操作的左心耳封堵器；⑸技术相对复杂，需要穿刺房间隔，操作者需要进行严格培训并通过学习曲线。
由于经皮左心耳封堵术可以与房间隔缺损的介入封堵、房颤的射频消融、房室旁道的射频消融、二尖瓣球囊扩张等技术联合进行。如果经皮左心耳封堵术的远期疗效与抗凝治疗相当，技术更加成熟，那么这项技术不仅是那些不能或不愿长期服用华法令患者的选择，也许会成为所有房颤患者的一项常见介入治疗。

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