新辅助化疗+靶向治疗狙击乳腺癌

新辅助化疗+靶向治疗狙击乳腺癌

吴志

近年来，乳腺癌的发病率不断增高，已成为危害妇女健康的一大杀手，寻求有效的治疗手段显得越来越重要。半个世纪以来，乳腺癌的治疗已经由外科为主逐渐转变到手术、化疗、内分泌治疗、生物治疗和放射治疗等综合治疗。许多新的理念不断导入肿瘤的临床治疗中，早期乳腺癌的复发和死亡率因此而显著降低。南京军区福州总医院肿瘤科主任欧阳学农日前介绍了乳腺癌治疗的最新理念，提出新辅助化疗和靶向治疗已成为乳腺癌内科治疗的重要手段。

新辅助化疗趋向个体化

长期以来，临床上对局部进展期乳腺癌多采用先手术后进行辅助化疗或内分泌疗法等经典的治疗模式，将局部治疗始终放在较重要的位置。然而，尽管手术的范围不断扩大，但并没有提高患者术后生存率。如何有效地早期控制全身的微小转移灶，是改善乳腺癌患者预后的关键，即达到从以局部治疗为主到注重全身治疗这一观念的转变。

新辅助化疗又称术前化疗、早期化疗及诱导化疗，目前已经成为乳腺癌多学科综合治疗的主要部分。欧阳学农说，作为一种新的抗肿瘤治疗模式，将化疗时间提早到手术之前，首先可以使更多的患者在获得同等疗效的同时保留了乳房，留住了女性的外形美。同时，这种治疗模式对于增加手术切除率，防止肿瘤远处转移，改善生存期和预测预后无疑都具有重要的作用。

欧阳学农说，既往的术后辅助化疗，多从经验方案中选用，很难在治疗前较准确地判定其有效性，只有在患者出现复发或转移后才能发现其无效。新辅助化疗以未切除的肿瘤为药物疗效观察指标，在治疗早期即可以通过肿瘤的缩小程度等指标，判定使用的化疗方案是否敏感有效，这样可以达到体内药敏试验的效果，更趋向个体化治疗，有效地防止了盲目用药给患者带来的损失。他介绍说，对进展期乳腺癌患者进行新辅助化疗时，宜选择含蒽环类、紫杉类药物等术后辅助化疗有效的联合方案，至少需要4个周期。因为两个周期的治疗尚不足以对较大的肿瘤产生缩小与降期的效果。而更多周期的治疗会使药物的毒性增加，使化疗后手术的危险性增大。也有研究显示，在不导致严重化疗毒性反应的前提下，对新辅助化疗有效的患者，延长化疗至6～8个周期，也能获得较好的临床效果。

然而，目前大家对新辅助化疗还存在众多分歧和争议，主要是其完全缓解率低、无确切的术前疗效评价方法、缺少疗效和生存的预测及监测手段；一些早期患者如果新辅助化疗不敏感而疗程过长，有延误手术治疗的风险；较高的化疗强度，较多的化疗周期数会降低患者的免疫力，使新辅助化疗后的手术危险性增高。

欧阳学农表示，如何更合理地选用高效低毒的化疗药物组合，确立相对的周期治疗强度，进一步制定反映临床缓解程度的客观指标，确立局部切除范围的方法，降低局部复发率的有效措施等，都是新辅助化疗今后面临的有待解决的重要课题。

靶向治疗瞄准特定患者

随着对肿瘤细胞生长、增殖、凋亡的分子机制研究的深入，肿瘤的治疗已进入生物治疗时代，靶向性地治疗肿瘤成为可能。目前，乳腺癌三大治疗手段(手术、放疗、化疗)之后的分子靶向治疗已成为的有效治疗手段之一。

据欧阳学农介绍，分子靶向治疗就是在细胞分子水平上，针对已经明确的致癌位点，设计相应的治疗药物。药物进入体内以后只会特异性地选择与这些致癌位点相结合并发生作用，能高效地抑制或杀死肿瘤细胞，而不会殃及肿瘤周围的正常组织细胞，有着更强的针对性、更高的效率和更小的不良反应。

目前，已有20余个分子靶向药物获得FDA的认可，被批准用于多种血液系统肿瘤和实体瘤的临床治疗。按药物分子的大小，靶向药物主要分为大、小分子化合物两大类。研究显示，靶向治疗药物的单独或联合应用、靶向治疗与化疗或内分泌治疗的联合应用能够提高乳腺癌的疗效，延长晚期乳腺癌患者的生存期，并提高早期乳腺癌患者的长期生存率。

欧阳学农举例说，在乳腺癌的发病因素中，有一个叫作HER2的致癌基因发挥了主要的作用，近1/3的乳腺癌患者存在着HER2基因的过度表达。这些患者的肿瘤细胞恶性程度高，容易复发并产生远处转移，治疗比较困难，将来的预后也比较差。对此，研制出了第一个针对HER2基因的靶向治疗药物曲妥珠单抗，它能阻断肿瘤细胞的信息传播通道，达到抑制恶性肿瘤的目的。

靶向治疗具有神奇的疗效，但在应用中也有严格条件，不是所有的乳腺癌患者都可以使用。欧阳学农说，靶向药物所针对的是特定的靶子，就像导弹发射前需要雷达和卫星帮助寻找并锁定目标一样，它也需要一些辅助手段。拿曲妥珠单抗来说，在使用前首先要确定乳腺癌患者体内有没有可以进攻的目标，即HER2基因表达的蛋白受体。临床上检测HER2基因就相当于在使用雷达和卫星定位，一旦明确目标的存在，使用曲妥珠单抗就能取得明显的打击效果。否则，如果目标不明确，也就是说对HER2基因呈阴性反应的患者，盲目使用只会事倍功半。

靶向治疗药物可能成为乳腺癌治疗的新突破，但也存在疗效难以预测、易产生耐药性、药物价格昂贵等问题。欧阳学农表示，对乳腺癌的治疗应该还是在早期“手术+放疗”的经典治疗基础上，再寻求新的突破，而不能把希望放在发现癌变后的治疗上。早期、中期、中晚期的乳腺癌患者，只要身体状态能耐受手术，均应首选手术治疗。因为手术是直接切除病灶，减少局部复发，能最有效地提高患者的生存率。

乳腺癌怎样治疗

乳腺癌应采用综合治疗的原则，医生会根据患者身体情况以及肿瘤的生物学行为，联合药物治疗、手术治疗、放疗、化疗等方式，来提高疗效和改善患者生活质量。
1.药物治疗：患者可遵医嘱进行内分泌治疗，通过使用抗雌激素药物，如他莫昔芬、托瑞米芬等，来减少患者术后复发及转移，或使用芳香化酶抑制剂，如来曲唑、依西美坦等，来进行治疗。
若患者出现HER2阳性时，可遵医嘱进行靶向治疗，通过使用曲妥珠单抗、拉帕替尼、呲咯替尼等药物，来改善症状。
2.手术治疗：早期乳腺癌患者，在身体情况允许的情况下，可在医生建议下，选择保留乳房的乳腺癌切除术、全乳房切除术等手术，将病灶切除。
3.放疗：若原发肿瘤最大径≥5cm，或腋窝清扫不彻底，或淋巴结检测不彻底时，可在医生建议下，选择外照射和近距离放射，通过高能射线来杀死癌细胞。
4.化疗：化疗在治疗乳腺癌过程中占有较重要的地位，患者可遵医嘱使用多柔比星、紫杉醇、氟尿嘧啶等药物，以此来杀灭手术无法清除的微小病灶，减少转移和复发。
生活中，患者应保持良好的心态，积极调整生活方式，配合医生治疗。

三阴乳腺癌治疗的最好方法是什么？可以治愈吗？生存率高吗？

目前这种情况是不能够完全治愈的，乳腺癌这种情况只能选择进行手术治疗，然后进行化疗和放疗，主要是控制肿瘤细胞的扩散情况的，目前对于癌症的治疗主要是这些方法，同时也需要保证良好的情绪，注意，高蛋白的食物，这样增加免疫力来减少癌细胞的扩散。
目前普遍认为BRAC1/2突变的三阴性乳腺癌可能对铂类特别敏感，新辅助化疗已经成为三阴性乳腺癌标准治疗方案之一。
2018ASCO年会上报告了一则研究：转移性三阴性乳腺癌一线治疗的选择上，顺铂联合吉西他滨在客观缓解率和无进展生存期方面优于紫杉醇联合吉西他滨。
除此之外，英国癌症研究所机构的研究人员评估了卡铂与多西紫杉醇治疗晚期三阴性乳腺癌患者的疗效。研究人员认为BRCA1/2基因突变的晚期三阴性乳腺癌患者也许可以在铂类药物化疗中受益。
联合治疗
目前临床上出现其他治疗方案的研究，尤其是PARP抑制剂的研究。PARP是一个体内正常存在的能够修复DNA的酶，细胞增殖和细胞周期信号传导都需要它。
肿瘤细胞生长迅速，容易出现DNA损伤的情况，而且BRCA1/2突变的肿瘤细胞对PARP抑制剂更加敏感。

HER2阳性乳腺癌靶向药

HER2 原癌基因或C-erbB2 编码一个单一的受体样跨膜蛋白，分子量185kDa，其结构上与表皮生长因子受体相关，它在多种癌症中过度表达，包括乳腺癌、卵巢癌和胃癌等等。HER2介导细胞生长，分化和存活，能促进癌细胞的侵袭性扩散。在原发性乳腺癌患者中观察到有25%-30%的患者HER2 过度表达。HER2 基因扩增的结果是这些肿瘤细胞表面HER2 蛋白表达增加，导致HER2蛋白活化。与HER2阴性癌症相比，HER2阳性肿瘤更具侵袭性，并与较短的生存时间，较差的总体存活率，更高的复发风险以及中枢神经系统疾病（脑转移）有关。大约30％至50％的HER2阳性乳腺癌患者会随着时间的推移发生脑转移。
临床上erb-B2表达与患者预后密切相关，erb-B2高表达的患者易发生肿瘤转移，存活期短。由于erb-B2在正常细胞和肿瘤细胞中的表达水平具有显著的差异，因而已成为肿瘤免疫生物治疗的理想靶点，亦是目前肿瘤治疗研究领域的热点分子。
适用于乳腺癌的靶向药大体可以分为单克隆抗体，TKI类小分子靶药及单克隆抗体和化合物的偶联体。

商品名：赫赛汀 Herceptin®；2003年在国内上市
适应症：
HER2阳性早期乳腺癌辅助、新辅助治疗；HER2阳性转移性乳腺癌；HER2阳性的晚期转移性胃癌。

Herstatin是近年来发现的唯一天然存在的erb-B2自身抑制分子，它是erb-B2 mRNA加工过程中选择性剪接的产物，是一种可溶性的erb-B2受体。
曲妥珠单抗是一种重组人源化单克隆抗体，特异性地作用于人表皮生长因子受体-2(HER2)的细胞外部位。此抗体含人IgG1 框架，互补决定区源自鼠抗p185 HER2 抗体，能够与HER2 绑定。
曲妥珠单抗，是抗Her 2的单克隆抗体，抗肿瘤的基因治疗药物。它通过将自己附着在Her2（人类表皮生长因子受体）上来阻止人体表皮生长因子在Her2上的附着，从而阻断癌细胞的生长，赫赛汀还可以刺激身体自身的免疫细胞去摧毁癌细胞。临床上目前主要用于Her-2过度表达的转移性乳腺癌。单药治疗可用于已接受过一个或多个化疗方案的转移性乳腺癌；可与紫杉醇联合治疗未接受过化疗的转移性乳腺癌。
曲妥珠单抗在体外及动物实验中均显示可抑制HER2 过度表达的肿瘤细胞的增殖。另外，曲妥珠单抗是抗体依赖的细胞介导的细胞毒反应（ADCC）的潜在介质。在体外研究中，曲妥珠单抗介导的ADCC 被证明在HER2 过度表达的癌细胞中比HER2 非过度表达的癌细胞中更优先产生。

商品名：帕捷特®；2018年12月17日中国获批
适应症：
本品适用于与曲妥珠单抗和化疗联合作为具有高复发风险HER2阳性乳腺癌患者的辅助治疗及新辅助治疗。

帕妥珠单抗（商标perjeta德国罗氏）是一种单克隆抗体。它是第一个被称作“HER二聚化抑制剂”的单克隆抗体。通过结合HER2，阻滞了HER2与其它HER受体的杂二聚，从而减缓了肿瘤的生长。

商品名：Ado-trastuzumab emtansine；国内尚未获批
适应症：
作为单药，适用于HER2阳性转移性乳腺癌。既往接受曲妥珠单抗和一种紫杉类药物，分开或联合使用。患者应有以下任一情况：（1）对转移疾病以前接受治疗。（2）完成辅助治疗期间或6个月内疾病复发。用于既往新辅助接受抗HER-2靶向治疗后仍存在残存病灶的HER-2阳性乳腺癌的辅助治疗。（2019年5月3日美国FDA批准）

T-DM1是由抗HER2靶向药物曲妥珠单抗与微管抑制剂美坦新（DM1）通过硫醚连接子连接而成的抗体偶联物(即ADC药物)，具有“团灭”HER2阳性肿瘤细胞的特点。该药由罗氏和ImmunoGen共同研发，于2013年被FDA批准用于治疗已经接受过曲妥珠单抗和紫杉醇化疗失败的HER2阳性晚期乳腺癌患者，并在2019年再下一城，被FDA批准用于接受紫杉类和曲妥珠单抗新辅助治疗后有残留的HER2阳性早期乳腺癌患者的辅助治疗。

商品名：泰立沙；2013年上市
适应症：
联合卡培他滨治疗既往接受过赫赛汀，蒽环类或紫杉类药物治疗的 HER2 阳性晚期或转移性乳腺癌。 联合卡培他滨治疗既往接受/未接受过赫赛汀治疗的 HER2 阳性晚期乳腺癌患者，使用本品前应接受过蒽环类或紫杉类化疗。

拉帕替尼（lapatinib，Tykerb）是一种口服的小分子表皮生长因子（EGFR:ErbB-1，ErbB-2）酪氨酸激酶抑制剂。它是一种化学品。化学名称N-[3-氯-4-[(3-氟苯基)甲氧基]苯基]-6-[5-[(2-甲磺酰乙基氨基)甲基]-2-呋喃基]喹唑啉-4-胺，分子式为C29H26ClFN4O4S，分子量为581.05800。拉帕替尼为抗肿瘤药，临床上主要用于联合卡培他滨治疗ErbB-2过度表达的，既往接受过包括蒽环类、紫杉醇、曲妥珠单抗(赫赛汀)治疗的晚期或转移性乳腺癌。

商品名：艾瑞妮；2018年8月14日国内上市
适应症：
联合卡培他滨治疗既往接受/未接受过赫赛汀治疗的 HER2 阳性晚期乳腺癌患者，使用本品前应接受过蒽环类或紫杉类化疗

商品名：Nerlynx；国内暂未获批
适应症：
目前来那替尼已经在NCCN等指南推荐中用于早期强化辅助和晚期CNS转移的患者，并获得早期适应症批准；尚未在中国内地上市。

来那替尼作用靶点广泛而特异，可靶向作用于HER1/HER2/HER4，是目前HER2药物中靶点最为广泛的一类药物，在曲妥珠单抗、帕妥珠单抗、T-DM1、拉帕替尼耐药后仍可以考虑来那替尼为主的治疗。

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