中医药逆转类风湿多药耐药思路

马武开 钟琴 刘正奇

甲氨喋呤作为治疗类风湿性关节炎(RA，风湿病的一种)的一线用药已被很多国家的风湿科医生所采纳应用。迄今为止，几乎所有治疗RA新药的上市前临床试验均将它列为首选的阳性对照药物。但可惜的是，在以甲氨喋呤治疗RA时，部分患者疗效欠佳，甚至无效。而且，当甲氨喋呤治疗效果不佳时，患者应用其他抗风湿药如柳氮磺胺吡啶、硫唑嘌呤、羟氯喹、来氟米特等也不敏感。可以说，抗风湿药的多药耐药(MDR)已成为相关治疗失败的重要原因，如何逆转RA耐药，提高抗风湿药物的敏感性已成为国内外现代医学研究的热点。中医药通过多成分、多途径协同作用于多个部位和靶点，集中体现了中医理论的精华，是逆转多药耐药研究的方向。

中医学对RA的认识

RA属中医学“痹证”、“骨痹”等范畴，《内经》最早提出了风寒湿邪与机体“外内相合”致痹的观点，认为“风寒湿三气杂至，合而为痹也”；“逆其气则病，从其气则愈，不与风寒湿气合，故不为痹”；“阴气少，阳气多，故为病热；阳气少，阴气多，故为病寒”等。指出痹证的发生除了风寒湿外邪的侵袭外，还由机体内部脏腑、经络、阴阳失调逆乱导致，“两气相感”而发病，强调先有脏腑内伤、阴阳失调及营卫不和，后风寒湿邪乘虚内侵而致病。根据RA的发生和演变过程，现代中医认为毒蕴血瘀是RA主要的病理基础，并贯穿于整个病程的始终。

具体来说，毒的来源有：风、寒、湿、热外感病邪转化之毒；某些药物，特别是一些抗风湿药物反复作用于人体，以致药毒内陷；机体在代谢过程中产生的或由代谢失常所产生的，未能及时、有效地排除而停留于体内所形成的内生之毒。这些有“毒”物质如不及时得到祛除，留恋机体，就会导致脏腑、经络、营卫、气血之间关系失常，正所谓“无邪不有毒，热从毒化，变从毒起，瘀从毒结”。毒邪一经形成，深入关节经髓，阻碍气血的运行而致瘀，瘀积日久不散，久蕴则成瘀毒。不论是因正气不足而外感邪毒，或因邪毒外感而伤及正气，均可导致毒蕴血瘀。毒邪侵入关节经脉，经络受阻，气血运行不畅，甚至瘀塞不通，则出现关节疼痛、僵硬、不得屈伸等症。因此，毒蕴血瘀的理论揭示了RA发展的总趋势，表明其发展过程中必然存在毒瘀互结、络脉瘀阻的病理病变，这是其病情缠绵、久发难愈的根源所在。

逆转RA多药耐药的研究方向

中医药逆转肿瘤细胞耐药的研究已有近20年的历史，取得了较好的成就，被证实具有耐药逆转作用的中药活性成分有数十种，如汉防己甲素、补骨酯素、苦参碱、人参皂苷、斛皮素、丹皮酚、川芎嗪、姜黄素、蝎毒、冬凌草甲素、紫杉醇、贝母甲素等。这些药大多数具有钙通道拮抗作用，通过降低P-糖蛋白表达，增加细胞内的药物浓度，或下调抗凋亡基因Bcl-2的表达，促使耐药细胞凋亡，从而达到耐药逆转的作用。现代研究表明，抗风湿药物对RA的耐药机制与抗肿瘤药物相似，因此推测中医药能够通过逆转抗风湿药物的耐药，恢复其疗效。

提高细胞内药物浓度 叶酸盐进入细胞通过两种途径：叶酸盐受体和还原叶酸盐载体（RFC）。叶酸盐受体对叶酸的亲和力比对还原叶酸的亲和力要高，RFC对还原叶酸的亲和力相对较高。甲氨喋呤因其结构与生理性叶酸盐相同，主要通过RFC转运入细胞内，因此RFC功能下降是甲氨喋呤耐药的主要原因之一。克服RA患者RFC低表达的可能对策是采用抗叶酸的抗风湿药物或联用增强抗风湿作用的药物，提高RFC活性，从而达到耐药逆转作用。

现代研究表明，许多中药、中药活性成分(多糖、苷类)及中药复方都具有很好的免疫调节作用，在一定剂量范围内能增强机体免疫功能，或使紊乱的机体免疫状态恢复正常，提高甲氨喋呤在RA治疗中的敏感性。人参、黄芪、枸杞子、茯苓、灵芝、女贞子、甘草等许多中药具有调节人体免疫功能，增加RA患者的抗病能力的作用，但是否具能促进RFC活性，增加甲氨喋呤敏感性尚须进一步研究。

降低多药耐药基因的表达 在RA的治疗中，糖皮质激素、非类固醇类抗炎药、慢作用抗风湿药及免疫抑制剂是重要的治疗药物，并且常为多种药物长期、联合应用，但仍有部分患者在治疗开始或治疗中对药物不敏感。导致抗风湿药物失效的根本原因尚不完全清楚，但它可能是或部分是由细胞的耐药所介导的。其耐药机制包括药物到靶细胞的传递受损、药物摄取障碍、药物排除增加、细胞内药物活性改变、作用靶的抑制等，而目前研究最多的是与mdrl和MRP高表达有关的药物转运载体。

由于mdrl和MRP是药物的外排泵，其高表达能使细胞内药物积聚减少，降低细胞毒性药物在细胞内的浓度，从而产生耐药。因此，阻断mdrl和MRP活性，降低其在细胞内的表达是逆转MDR主要措施之一。人们在研究肿瘤细胞耐药逆转剂的过程中发现，部分中药如汉防己、川芎、丹参、补骨脂、浙贝母等具有钙离子拮抗作用，可通过降低mdrl和MRP表达而逆转耐药，推测这些肿瘤耐药逆转剂可能同样具有逆转RA多药耐药的作用。

阻断NF-κB活性 现代研究表明，核转录因子NF-κB可能通过信号传导通路，调控基因的表达，从而参与RA的发生和发展。在正常情况下，NF-κB位于细胞胞浆内，一般由两个功能亚单位，即P65和P50所组成，同时和其天然性的抑制因子IKBa和IKBb结合在一起，而后者阻止NF-κB进入细胞核，调控相关的靶基因。一旦细胞受到刺激，如感染、氧化等，会导致IKB发生磷酸化，相应的蛋白酶体发生降解，NF-κB激活，进入细胞核，与靶基因结合，后者可产生大量的炎症介质(如白细胞介素1b和肿瘤坏死因子α)，引起炎症反应的发生。同时基因的产物会进一步激活NF-κB，从而扩大局部的异常炎症反应。由于NF-ΚB在RA发病中的关键作用，它已成为一种新型的抗炎靶向，成为治疗RA的研究热点。因此，从RA的产生及演变过程探索其中医病因病机，在中医中药理论指导下寻找天然中药复方逆转剂是新的研究方向。以NF-κB信号通路为靶点研究中药复方对抗RA的耐药机制，可能为RA的治疗发掘出新的药物。

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