Science：研究人员识别新的C9orf72-相关ALS蛋白质靶点

Science：研究人员识别新的C9orf72-相关ALS蛋白质靶点

2016年08月18日讯 在最新发表于《Science》的研究中，科学家们发现：以被称为SUPT4H1的单个蛋白质为靶点，能够减少C9orf72基因扩张所创造的三种毒性实体的水平。这一发现暗示，SUPT4H1可能作为有前途的候选者，为C9orf72基因导致的肌萎缩侧索硬化症（ALS）患者开发疗法。这项研究由美国ALS协会支持，由梅奥诊所Leonard Petrucelli博士和斯坦福大学Aaron Gitler博士领导，其他共同领导的研究人员包括：Nicholas Kramer博士、Yari Carlomagno博士、Fen-Biao Gao博士和Yong-Jie Zhang博士。

ALS也被称为卢伽雷氏症，是一种侵犯大脑和脊髓中神经细胞的进行性神经退行性疾病。最终，ALS患者会失去发起和控制肌肉活动的能力，导致完全瘫痪和死亡。该病目前尚无治愈或有效治疗方法。

C9orf72基因扩张包含很长的六核苷酸序列（GGGGCC）重复。扩张会导向产生两种不同的RNA分子（称为“正义”和“反义”转录），以及多种被称为二肽重复蛋白（DPRs）的不寻常蛋白质。证据表明，两种转录物和DPRs都会导致毒性，目前正在开发治疗方法以减少它们（的水平）。

新的研究调查了减少酵母转录因子Spt4（人类中被称为SUPT4H1）的影响。转录因子控制RNA从基因的产生，具体到Spt4，它控制长的（而非短的）重复基因区域的伸长（elongation）。因此，论文作者们认为：减少Spt4可能减少突变基因长扩张区域的表达，而不影响非扩张基因（C9orf72基因扩张导致的ALS患者也携带一个正常非扩张基因）。

他们发现，减少酵母中的Spt4数量，能够同时减少来自C9orf92扩张基因的正义和反义转录物以及DPRs的数量，但不影响来自非扩张基因的转录物水平。在果蝇和蠕虫C9orf72突变模型中，研究人员看到了相似的结果，治疗还改善了生存状况。在源于ALS患者的人类细胞中，减少SUPT4H1也具有相似的效果，而且没有明显的毒性迹象。

“这项研究凸显了一个潜在重要的疗法开发新靶点”ALS协会首席科学家Lucie Bruijn博士说，“当前通过反义疗法来减少扩张C9orf72基因表达的工作将继续进行，我们对这种方法的前景感到非常兴奋。但与此同时，必须尽一切努力开发其他有前途的方法，新的研究结果暗示，以SUPT4H1为靶点可能为C9orf72基因突变导致的ALS提供新的和强大的治疗途径。”

运动神经元是什么原因造成的？

目前这个病还没有确切的发病原因
1.遗传因素
目前已经发现了十多种与ALS发病相关的突变基因，其中最常见的是超氧化物歧化酶1基因(SOD1)，其次是FUS 和TARDBP，其余还包括ALS2、SETX、VAPB、ANG、OPTN、ATXIN2等。但是前三种基因与大部分ALS相关，而其余大量基因仅与少数ALS相关。所有家族性ALS的突变基因均可以出现在散发性ALS患者中，两组惟一的临床鉴别点是前者的发病年龄较小，大约比后者提前10年左右，而且散发性ALS患者的一级亲属罹患ALS及其他神经系统变性疾病的风险增高，因此不能排除遗传因素也在散发性ALS中起作用。这些与ALS发病相关的突变基因主要有SOD1、Alsin基因、TARDNA结合蛋白基因、肉瘤融合基因(FUS/TLS)、VAMP相关蛋白B型基因(VAPB)、血管生成素基因(ANG)、Ataxin-2(ATXN2)、泛素蛋白2基因(UBQLN2)、C9orf72相关ALS等。
2.环境因素
根据大量流行病学调查，人们发现了许多与ALS发病相关的环境因素，包括重金属、杀虫剂、除草剂、外伤、饮食以及运动等。但是总体来讲，这些因素之间缺乏联系，而且它们与ALS的发生是否存在必然联系以及它们导致ALS发生的机制也有待进一步证实。与ALS发病相关的环境因素主要有农业劳动与农村生活、电击伤、电离辐射、外伤、过度运动、吸烟、工业原料、重金属等。

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