隐含厦大校名的新型小分子药物，促进肝脏肠道皮肤修复再生

隐含厦大校名的新型小分子药物，促进肝脏肠道皮肤修复再生

2016年08月19日讯 近期，厦门大学两个科研团队联合攻关，研制出一种能促进受损的肝脏、肠道及皮肤等器官修复与再生的重要小分子药物，并在小鼠实验中取得了优异的治疗效果。也许未来的某一天，人们只需通过服药，便可实现受损肝脏、肠道和皮肤的修复与再生。这被认为为再生医学领域带来了新的“曙光”。

8月18日，这项研究成果发表在新一期美国《科学》杂志子刊--《科学转化医学》上，并作为封面文章进行重点推介。研究者是我校生命科学学院的周大旺教授课题组、邓贤明教授课题组及北京大学基础医学院的云彩红教授课题组。

据周大旺介绍，以往在对受损肝脏进行修复与再生治疗时，主要是靠肝移植，而此次研究成果表明，单纯运用小分子药物也可望促进肝脏的修复与再生。

长期从事肝脏再生研究的周大旺教授课题组将研究目光锁定在自己熟悉的“老朋友”--Hippo信号通路上。之前，周大旺教授与其他科学家们发现，这种信号通路在调控器官再生与尺寸大小方面具有重要作用。当该信号通路中的关键蛋白激酶Mst1/2的基因缺失时，将会导致包括肝脏在内的多个组织持续再生，器官尺寸急剧增大，若不加以干预，组织过度增生最终会导致癌症的发生。简言之，蛋白激酶Mst1/2是控制Hippo信号通路实现调控器官再生与尺寸大小的分子“开关”。

那么，如果能研制出一种能“调控”这种蛋白激酶活性的小分子药物，器官再生和修复也将变得“可控制”。经过周大旺教授课题组和邓贤明教授课题组四年的研究，一种易进入细胞易代谢的小分子药物被成功研制出来，并被命名为含有厦大校名的名称--“XMU-MP-1”。

课题组将研究成果用于小鼠实验中。结果表明，该药物不仅在蛋白和细胞水平上取得了显着活性，还在肝叶片切除、药物泰诺引起的急性肝损伤、胆汁淤积引起的肝损伤和葡聚糖硫酸钠诱导的急性肠炎中有优异的治疗效果，能有效提高肝脏再生初始阶段的速率，显着降低急性肝损伤的致死率，促进受损组织的修复等。

周大旺说，本项研究是激酶靶向药物在促进组织再生和修复治疗领域的新探索，已得到部分制药公司的关注，目前正在接洽相关合作事宜。研究也得到了包括新华社、美国赫芬顿邮报、英国每日电讯报等中外媒体的关注。

周大旺同时透露，这一化学药物已经申请国际专利。

特别值得一提的是，此项研究是我校科研团队联合攻关、学科交叉互补的又一重大成果。周大旺教授课题组长期从事肝脏再生、肝癌发生发展等研究，课题组通过基因敲除、敲入或转基因手段发现了Hippo通路在组织稳态维持中的重要作用，在此次研究中课题组主要负责小分子药物的分子机制研究和体内药效评价；邓贤明教授课题组则长期从事靶向蛋白激酶的小分子药物研究，在此次研究中课题组主要负责激酶抑制剂的设计和优化。两个团队紧密合作，优势互补，形成了强有力的科研攻关团队。研究同时得到了北京大学基础医学院云彩红教授团队在结构药理学方面的大力支持。

药物的单宁中有什么成分？

单宁即螺质，按Bategnt的定义指分子量为500-3000的能沉淀蛋白质、生物减的水溶性多酚化合物Lti。应用扩大到医药、食品等领域，也包括相关的低分子量多酚。单宁广泛存在于中草药(如五倍于、石榴皮、仙鹤草)和植物食品(谷豆类如大麦、高梁、绿豆，果蔬类如洋葱、葡萄，茶叶).单宁与蛋白质、维生素及矿物质会形成沉淀复合物，被视为抗营养物质，且会因菌促或非菌促氧化褐变而降低产品品质。但单宁与唾液蛋白缔合而产生的涩味也是一种适宜的风味L3J，如茶叶、红葡萄酒、柿于、李于、未完全成熟的香蕉含适量单宁，食之独具风味。医药上单宁可止血愈伤，抑菌抗过敏，尤其是具有抗氧化、抗癌变、防止心脑血管疾病的功效，成为近年酚类物质的研究热点。 1 单宁生理活慢的化学和生物学基础 单宁的生理活性是其与生物体内的蛋白质、多糖、核酸等作用的最终体现，而这些作用又取决于其分子结构。按化学结构单宁可分为水解单宁和缩合单宁L3i，前者指酚酸或其衍生物与葡萄糖或多元酵主要通过酯镁形成的多酚，在稀酸、稀碱和菌作用下可水解成较简单化合物，又可分为没食于酸单宁(水解后可生成没食于酸)和逆没食于酸单宁(水解后有逆没食于酸即螺花酸生成)，传统药用植物所含多为水解单宁，如止血消炎的五倍于、保护消化道粘膜的山枝叶、治疗心血管疾病的牡丹根皮等；缩合单宁系轻基黄烷—3—醇(其衍生物称为儿茶素类)和轻基黄烷—3，4—二醇(其衍生物称为无色花色素类)的聚合物(三个单体以上聚合)，不能被水解，在酸、减或菌的作用下氧化脱水而缩合成高分子红棕色不镕于水的“螺红”沉淀。食物中所含单宁主要是缩合单宁，切开的苹果、李和茶水久置后即有“螺红”生成。绿茶中单宁实系单宁前体，属儿茶素及其衍生物类，在发酵制成红茶中经菌催化而氧化缩合为茶黄素、茶红素及菜渴素等，具有缩合单宁的性质。低聚缩台单宁可被微血管吸收进入血液而具有抗氧化作用，而多聚物(超过三个单体)无法吸收，或排出体外，或留在胃肠道中，团与蛋白质结合较强而保护胃壁免受酒精、盐酸的伤害。 单宁含许多酚经基，具适于与蛋白质疏水缔合的宽大截面，与蛋白质的配亚胺基交联成镁，代替与水的氢镁连接，表现硫水性而沉淀，这是其重要性质印收敛性，与分子量(枷。3删)成正比，同分子虽则水解单宁收敛性大于缩合单宁。水解单宁的收敛性与疏水基含量直接相关，缩合单宁则与聚合程度有关，蛋白质氨基酸脂肪基越大．疏水性越强，与单宁结合越好，在其等电点沉淀越多。单宁与水镕性蛋白质(如唾液蛋白)结合沉淀，使唾液失去润滑性，舌上皮组织收缩，有干燥感觉，产生涩味；与不镕性蛋白质(如纤维蛋白)结合，增加了物理、化学稳定性，用于螺制。 2 单宁的生理活性及其研究樱况 事物往往有两面性。单宁对人体具有双重作用，重要的是如何合理地利用它、改造它以避免负面效应。 2．1 单宁对人体的不利影响 食物中单宁过量会产生一些抗营养作用 2．1．1 降低蛋白质营养价值：单宁在消化道中与膳食蛋白质形成不易消化的复合物，而并非直接抑制消化酶的活性。蛋鸡如长期食用宫含单宁的饲料会降低饲料利用率和产蛋率，并增加死亡率c2．1．2 影响铁钙等的吸收：单宁在消化道中与矿物质如铁钙复合，从而减少其吸收。Vc可还原三价铁为二价铁，而二价铁在生理pH下溶解性较高，与抑制剂亲和力较低，故有助于提高食物成分的生物有效性. 2．1．3 影响VA、Vb12的有效利用 就日常膳食(包括动物性蛋白质及谷物如大米、小麦、玉米等食物)来说，虽含单宁但不会引起营养问题。亚非半干燥地区的人则会因常食高粱、小米及豆类等高单宁含量的食物引起营养蹬乏。 2．2单宁对人体的积极作用 在传统医药上，单宁内服治胃肠道出血和止痢，外用于局部止血和创面保护而防感染发炎。近年的研究表明，除了用来抑菌疗伤以外，单宁对生物体还有多种重要功能，从而为单宁的利用揭开了新的一页。 2．2.1 抑茵和抗病毒 单宁能凝固微生物体内的原生质及作用于多种酶，故对多种病菌如霍乱菌、大肠杆菌、金黄色葡萄球菌等有明显抑制作用。口腔中细菌分泌糖苦转移酶，促进蔗糖合成不涪葡聚糖，细菌粘于牙齿表面而成齿垢及导致蛀牙，茶叶、摈榔中的单宁通过阻止链球菌在牙齿表面的吸附和生长，并抑制糖苦转移酶的话性及糖苦的合成，从而减少龋齿的形成。日本已有相应提取物制品作为防龋糖果的原料和消臭剂。单宁的抗病毒性质与抑茵性相似，有“清热解毒”之功效，螺花单宁抗病毒员显著，倍酰基化和聚合度提高可增加其能力。有人认为多酣类可能是自然界中唯一的病毒杀手。目前单宁抗AD5病毒HIV的研究令人关注。 2．2．1 抗过敏 食物中某些未消化小分子(源于蛋白质)对特殊人群来说是过敏原，其体内因过敏原产生特异的I由抗体，生成与放出化学介质，从而引起过敏。已知抗过敏因子有多不饱和脂肪酸、水溶性纤维、果胶、壳聚糖、多酚类等，多酚类抗过敏机制是抑制化学介质如组胺等的放出。茶叶中的E12CG、EGC、ECG、EC、咖啡酸等都能抑制过敏成分，而以EGCG活性最强。甜茶的抗过敏作用也相当出色，临床试验表明对许多过敏患者有显著疗效，经分析确证其特有成分GOD型织花单宁聚合物(e1—钧扣mZH polyMr)具非常强的抗过敏活性，与聚合度成正比. 2．2．3 抗氧化和延缓衰老 单宁的酣经基比邻位酣经基易氧化，在有酶、空气、水分及碱性条件下加快，低分子量的茶多酚(评)和水解单宁的降解物没食子酸为天然抗氧化剂已大量用于食品保存，作用强而毒性低。分子量较大的单宁抗氧化性远较前二者强。其抗氧化性体现在：一方面通过还原反应降低环境中氧含量，另一方面是作为氢供体放氢与环境中自由基结合，终止自由基引发的连锁反应，从而阻止氧化的继续。单宁和vc、vE有协同抗氧化作用，一殷认为是单宁整合钝化促氧化的金属离子，或是单宁与vc、VE之间可互相再生.生物体内过剩的自由基可损伤生物大分子，影响脑膜流动，破坏蛋白质构象，从而诱发组织器官老化．促进衰老进程和导致多种疾病。研究表明单宁对超氧自由基(0L·、Hq‘)和经自由基(，0U、硝氧基(Nq‘)、单线态氧(‘Oh)、奥氧(ob)和过氧化氢(H202)等多种活性氧和脂质过氧化自由基(Roo·、R，)等具广谱清除能力L11]，比常用抗氧化剂Vc、VE强c Nda 5a1小等采用电子自旋共振法腮R测定荼多酣中几种成分在水溶液中对脂过氧化残基的清除能力，表明ECG，EGCG，ECC，没食子酸，表儿茶素，儿茶素，单宁聚合程度越大，酣经基个数越多，对自由基抑制就越强。0Lu此等L L2J用AOP／Vc或AOP／NADPH诱导的大鼠线粒体生成肋为指标，研究了x种单宁及相关化合物，发现其中23种有不同程度的抗氧化作用，多数单宁5m伊JIll可显著抑制肋上升，而IDb9小于VE，其中水解型作用强于缩合型，活性取决于酣经基的位置和数目。此外，有实验证实单宁对超氧化物鼓化酶删有激活作用，系对酶的构型改变所致，众所周知，枷具有极强的清除自由基的能力。桑棺、肉佳、杜仲等所含的单宁可减少肝脏线粒体自由基，从而抑制肝脂质过氧化而保护肝肾。应注意的是，水解单宁有一定毒性。单宁还可防止W照射所致的皮肤红斑等伤害，增加皮肤弹性和平滑度. 2．2．4 预防心脑血管疾病 心脑血管疾病发生发展的重要因素是血脂浓度上升，血液流变性下降，血小板功能异常．含单宁草药对此有改善作用，故有“活血化窃”之说。如葡萄籽可显著降低高胆固醇饮食大鼠的血清MLc单宁与细胞外或组织外的CB2‘络合，可拮抗钙诱导的平滑肌和心肌收缩，从而降低血压L14j。摈榔中单宁对高血压大鼠口服静注均可降低血压，但并不影响正常大鼠血压L15J。柿子单宁、大黄单宁无降压功效，但可减少导致脑出血、脑梗死的可能性。 2．2、5 抗肿瘤和促进免疫 有人认为单宁具致癌性，如摈榔(含11％—26％单宁)与远东地区嗜食者之口腔癌、食道癌高发率有关，加勒比海地区居民常喝青草茶井以高粱为主食而食道癌发生率高，但更多的研究和调查则支持单宁具抗癌性。事实上除了黄曲霉毒素以外，食品或草药产品中的致癌物真正引发癌症的几率是非常低的Lni。长期饮用绿茶和食用果蔬可有效降低癌症和肿瘤发病率，这便与单宁有关。小鼠腹腔注射单宁及相关化合物，在注射肉瘤—180细胞培养，发现水解单宁尤其是联花单宁可大大延长其寿命。单宁可抑制肿瘤生成的突变和发展阶段，对多种诱变剂〔紫外光、化学品等)具多重抑制活性，并能促进生物大分子和细胞的损伤修复。单宁分子量大小、倍酰基含量及酚经基的立体构象是抗癌活性的必需因素。MIyMbL％i分析了单宁结构与抗肿瘤之间关系，发现含倍酰基最多的结构具最强活性。推测单宁的抗肿瘤作用是通过提高受体动物对肿瘤细胞的免疫力来实现的。 3 小结 越来越多的研究表明单宁在化工、医药、食品等领域有广泛的用途。就食品行业来说，单宁因对人体有多种生理活性，值得进一步开发和利用，在食品工业上可作为功能成分制作保健食品，生产食品添加剂、风味食品添加剂、风味剂，在饮食上注意调节安排，如少食高单宁含量的食品、适量饮茶，餐后不饮浓茶，单宁类药物与三餐时间隔开等等。只要合理地运用，定能让大自然的赐予为人类更好地服务。 单宁 【别名】 鞣质，单宁，单宁酸 ,鞣酸 【外文名】Tannic Acid 【适应症】 本品能沉淀蛋白质，具有收敛作用，能使皮肤变硬，从而保护黏膜、制止过分分泌及止血；能减少局部疼痛，减少受伤处的血浆渗出，并有防止细菌感染的作用。主要用于褥疮，也可用于湿疹、痔疮及新生儿尿布疹等。 【用量用法】 外用：局部涂搽，每日2－3次。 【不良反应】 本品大面积应用时，可由创面吸收而发生中毒，对肝脏有剧烈的毒性，严重时造成肝坏死，并加深创面，延缓愈合，故不宜大面积或长期使用。 【药物相互作用】 本品与重金属及蛋白质有配伍禁忌，故忌与铁器接触。 【规格】 软膏剂 10%, 20%.

组织工程和再生医学应用于临床前需要考虑哪些优缺点

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以组织工程（tissue engineering）为基础的再生医学（regenerative medicine）发展情况及应用前景如何？
谢谢

@袁霖
邀请！要充分地回答这个问题需要写个综述了，显然这不是你们想看到的。所以，答主就自己的了解做出一些概括性的解释和讨论。

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首先，还是先讲一下两个重要的概念：组织工程(Tissue Engineering) 和 再生医学(Regenerative Medicine)

组织工程 （Tissue Engineering）是一个多学科交叉的研究领域，它充分应用工程科学，生物科学，基础医学的原理，开发制造出具有生物活性的组织或器官替代物，用于保持，替代，修复，甚至于加强病变组织器官的功能。这个概念是由 Robert Langer (麻省理工学院)和 Joseph Vacanti （麻省总医院）于八十年代末，九十年代初提出，并在 Science上发表研究论文阐述这个概念和基本原理。

再生医学（Regenerative Medicine）是一个更广的定义，它包括组织工程（Tissue Engineering），但同时还包括 身体组织系统的自身修复 （Self-healing）. 组织工程（Tissue Engineering）和 再生医学 （Regenerative Medicine）目前被大范围的混用，主要是因为目前来看组织工程的最终目标就是替代或加强组织的自身修复，用以治愈复杂的慢性疾病。

（Tissue engineered human ear, credit: Harvard University）

经过二十多年的发展，组织工程无论在基础研究，临床应用，和市场转化方面都取得了非常大的发展，其研究成果已经在很大程度上改变了临床治疗思路，使大量病人受益。虽然是一个相对来说比较新的学科，但是自诞生以来就一直吸引了大量的关注度。各国 （美国，日本，新加坡，中国，等等）都在投入高额的研究资金来推动这个学科的发展，与此同时，大量相关的研究人员 （临床医生，工程师，生物学家，化学家，材料学家，等等）都被吸引到这个充满潜力的领域，用他们在各自领域更专业的知识和技能来不断推动组织工程学科的发展。

值得指出的是，中国在近年来，在组织工程领域投入的前所未有的人力和财力，1999-2009 这十年间，中国政府投入了过5亿RMB 在组织工程的研究和临床应用上。Science杂志在2012年就曾发表评论 “China's Push in Tissue Engineering”对中国在这方面的发展做了报道，还报导了中国在此领域的先驱人物：南通大学顾晓松 （神经系统），上海交大曹谊林（骨骼系统），清华大学崔福斋（脑组织）。

对于再生医学来说，目前组织工程主要在以下几个方向不断取得发展和突破：

1. 细胞来源

再生目标组织或器官，通常需要使用相应的细胞，比如心肌细胞 （心脏），上皮细胞（皮肤），骨骼肌细胞（肌肉），等等。然而，很多细胞脱离了自体的原生环境，并不能在体外长期保持其功能和活性，比如肝脏细胞的体外培养一直是一个难题。所以新的细胞来源的取得就显得异常重要。多能干细胞 （Pluripotent Stem Cells）的使用可以很大程度解决这个问题。胚胎干细胞 （Embryonic Stem Cells）, 诱导多能干细胞 （iPS cells）都是目前研究的热点，尤其是 iPS 细胞，因其独特的功能和不会造成伦理问题，已经成为全世界研究人员的宠儿，不断开发其新的应用，用于特定组织和器官的定向分化。与此同时，比多能干细胞更有特异性的组织干细胞，比如骨髓间充质细胞 （Bone marrow stromal cells），脂肪干细胞 （Adipose-derived stem cells）, 脐带血干细胞 （Umbilical cord blood stem cells）等等，也被研究人员用于不同组织的再生。更特异性的细胞比如软骨祖细胞 （chondrogenic progenitor cells），心肌干细胞 （cardiac progenitor cells）也已被成功分离，并用于相应组织的再生。

(iPS cells forming a colony, credit: Flickr)

2. 新型生物材料

成功地组织工程，一定离不开生物材料学科的发展。再生具有不同特性的生物组织，材料的选择至关重要。组织工程发展初期，材料通常被用做支架用以支持细胞的贴附和生长。目前新材料的开发主要侧重于材料的生物学特性，新的材料不但要能作为支架，还要能与细胞相互作用，诱导细胞迁移，扩增，定向分化。同时新材料还被赋予了调节细胞生长的微环境的功能，比如释放生长因子，传递信号因子，抑制炎症，等等。更有能自组装 （self-assembly）的新型生物材料，能在外部刺激的情况下，实现在特定时间，特定微环境中自我组装成目标组织或器官的形态。虽然这些研究还在早期的探索阶段，但可以预见未来会出现激动人心的突破成果。

( Biomimetic liver tissue engineered from novel biomaterials, credit: NIH)

3. 信号因子

对于体外细胞培养来说，缺乏了体内的原生环境和相关的信号因子，很难成功地有效率的分化为目标组织器官。经过多年的研究，部分组织定向分化所需的生长因子已经逐渐被确定。传统的组织工程方法通常直接应用已确定的生长因子组合，用于培养细胞或者装载了细胞的支架材料。然而，生长因子分离纯化耗时耗力耗钱，所以并不是长期使用的最佳选择。目前这个领域的发展主要侧重于化学小分子，基因，物理刺激，等等。通过化学小分子的作用，可以激活与生长因子作用相当的生物信号通路，因而诱导细胞分化。基因的转导，使细胞本身能在不需要外界刺激的情况下实现分化，以及功能的获取。对于不同目标组织分化过程中的物理刺激，比如失重，加压，支架材料的表面结构，等等也可以促进细胞的分化。结合新型生物材料，将不同信号因子和材料合并，也是一个研究的热点，所谓的 “Smart Material”。比如，具有药物缓释功能的支架，加载的质粒DNA的水溶胶，等等。

(Recellularization of decellularized rat kidney, credit: Harvard Medical School)

4. 生物制造方法

生物制造 (Biofabrication)是一个相对较新的名词，顾名思义就是利用构成生物体的基本元素 （细胞，生长因子，生物材料，等等），制造出具有功能的生物组织或器官，或者用于研究的生物系统，这里主要谈一下前者。最传统的组织工程制造方法就是将细胞装载到3D支架，并在具有生长因子的环境中培养。经过多年的发展，大量针对于不同组织的制造方法被开发出来。举例来说，去细胞器官 （Decellularization）的重新细胞化 （Recellularization）已经在实验中用于肝脏，肾脏，心脏，等的组织工程；细胞膜片 （Cell sheet）的3D组装也已经被成功应用于软骨，血管，皮肤等组织，并已经有临床产品用于病人； 微组织 (micro-tissue) 作为基本结构单元，也被成功用于血管，肝脏组织，肌肉组织等的再生。目前很热门的3D生物打印技术的出现，给组织工程和再生医学带来了又一轮新的革命。由于其精确地控制能力和个性化特点，使得定制人体组织器官成为可能。虽然3D生物打印处于初期研究阶段，有很多困难要克服 （请参见:

3D生物打印的主要难点是什么
），但是随着技术的成熟和组织工程自生的发展，成功3D生物打印出人体器官并不是幻想。

(3D bioprinting for tissue engineering, credit: Wake Forest University)

组织工程 （Tissue Engineering）一直在不断发展和进步，虽然大量的研究成果还仅限于实验室阶段，但已经有很多技术进入了临床转化，甚至于市场化。不仅仅在其医学领域的应用，利用再生出的组织进行药物测试和毒物测试也被认为是未来5-10年的一项研究热点，这也将给生物医药产业带来革命性的突破。

(Human-on-a-chip drug testing model, Credit: Wyss Institute, Harvard University)

参考：

1.

China's Push in Tissue Engineering
2.

The Laboratory for Tissue Engineering and Organ Fabrication
3.

Langer Lab: Professor Robert Langer
4.

http://www.nibib.nih.gov/science-education/science-topics/tissue-engineering-and-regenerative-medicine
5.

http://www.popsci.com/tags/tissue-engineering
（推荐阅读）

6.

http://www.sciencedaily.com/terms/tissue_engineering.htm
（推荐阅读）

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Dr. YY

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