Nature,Medicine：干细胞治疗又攻下一城

Nature,Medicine：干细胞治疗又攻下一城

2016年08月25日讯 科学家和临床医生们长期以来都梦想着通过构建新神经元来帮助受损大脑修复自身，发表在今天《自然医学》（Nature Medicine）杂志上的一项创新研究朝着实现这一目标又靠近了一步。一个研究小组开发出了一种治疗技术显著改善了中风诱导脑损伤小鼠的神经细胞生成。

这一治疗技术将有望成为中风诱导神经系统损伤治疗方法的两种疗法组合到了一起。第一种涉及手术移植人类神经干细胞到受损区域，在那里移植细胞会成熟为神经元和其他脑细胞。第二种是给予一种叫做3K3A-APC的化合物，科学家们证实它帮助培养皿中生长的神经干细胞发育成为了神经元。不过他们尚不清楚这一由人类活化蛋白C（APC）衍生的分子在活体动物中的效应。

在中风一个月后，接受干细胞和3K3A-APC的小鼠比未接受任何治疗或仅接受一种疗法的小鼠在运动和感觉功能测试时明显表现得更好。此外，在给予3K3A-APC的小鼠中更多干细胞存活下来，成熟为神经元。

研究的资助机构--美国国立卫生研究院（NIH）下属国家神经系统疾病和中风研究所（NINDS）项目主任Jim Koenig说：“由南加州大学领导的这项动物研究为我们在治疗中风患者上取得重大突破铺平了道路。如果这一疗法在人类中起作用，它可以显著加速这些患者的康复。”

研究人员通过破坏去到小鼠大脑特定部位的血流诱导了中风样脑损伤。一周（相当于人类数月）后，该研究小组将干细胞移植到了死亡组织的附近，然后给小鼠数次输注一种安慰剂或3K3A-APC。

这项研究的领导者、南加州大学Berislav Zlokovic博士说：“当你给予这些小鼠3K3A-APC，比仅给予干细胞疗效要更好。我们证实3K3A-APC帮助这些细胞转变成为神经元，与宿主的神经系统建立了结构和功能联系。”

为了证实这些干细胞对动物的功能改善负责，研究人员采用了一种靶向毒素在另一组给予这一组合疗法的动物中杀死了形成的神经元。在给予这种毒素之前这些小鼠在感觉和运动功能测试时显示出同样的功能改善，但后来丧失了这些利益，表明移植细胞生成的神经元是功能改善的必要条件。

在一项独立的实验中，研究小组检测了受损脑区域中干细胞形成的神经元之间的连接，以及邻近的初级运动皮质区域中的神经细胞。给予干细胞和3K3A-APC的小鼠比给予安慰剂的小鼠具有更多的突触连接了这些区域。此外，当研究小组用一种机械振动刺激小鼠的爪子时，在治疗小鼠中干细胞生成的神经元反应更为强烈。

Zlokovic博士解释：“这意味着在用3K3A-APC治疗后，移植细胞在功能上整合到了宿主大脑中。在中风研究领域无人曾展示过这一点，因此我相信这将成为未来研究的金标准。”

当前研究人员正在NINDS资助的一项II期临床试验中测试3K3A-APC，以确定它是否可以减少中风后立即失去血流的神经元的死亡。由于这项新的小鼠研究，Zlokovic博士和他的研究小组，包括共同第一作者Yaoming Wang和Zhen Zhao，现在希望开展另一项II期临床试验来测试组合神经干细胞移植和3K3A-APC是否可以刺激人类中风患者新神经元生成以改善功能。如果这项试验取得成功，则有可能促使这一疗法对其他神经系统疾病，如脊髓损伤的影响。

如果你汽车的电池坏掉了，你可能会寻求道路救援或求助于善心的旁观者。发布在2016年7月27日Nature杂志上的一项新研究发现，当受损的神经元丧失它们的“电池”--产生能量的线粒体时，它们会向另一类脑细胞：星形胶质细胞寻求支援。这些细胞会做出响应将额外的线粒体捐赠给挣扎中的神经元。科学家们说，尽管仍然是初步的研究发现，其有可能促成一些新方法帮助人们从中风或其他脑损伤中康复过来（首都医科大吉训明教授Nature发布重要研究发现）。

世界上每年都有数百万人因为中风而死亡，还有更多的人因为中风永久性残疾。这种毁灭性的疾病常常毫无征兆地发生，令患者突然丧失了独立生活的能力（语言手和运动能力受损）。2016年7月顶级医疗期刊《柳叶刀》发表的两篇文章显示，中风在很大程度上是可以预防的。

2016年6月6日，来自复旦大学、匹兹堡大学等机构的研究人员证实，在轻度中风损伤后APE1/Ref-1可促进灰质与白质及神经系统功能的恢复。这一研究发现发布在《美国国家科学院院刊》（PNAS）上。

“基因魔剪”安全性再遇什么挫折？

6月11日，顶级学术期刊《自然》（Nature）子刊《自然-医学》（Nature Medicine） 同时发表了两篇新成果，给持续受到追捧的“基因魔剪” CRISPR技术泼了冷水。来自瑞典卡洛林斯卡研究所和剑桥诺华生物医学研究院的两个研究团队分别将关注点投到了一处：CRISPR编辑成功或增加患癌风险。

两个团队认为，CRISPR/Cas9基因编辑过程中造成的DNA双链断裂，会激活p53蛋白通路，引起人多能干细胞的凋亡。反过来也就是说，经基因编辑后还能存活下来的细胞，通常存在p53功能缺陷。?

p53缺陷是至今已知的与癌症相关的最普遍的基因突变。p53基因被称为“抑癌基因”，其编码的p53蛋白的重要作用之一是调控细胞分裂和增殖。正常情况下，一旦该基因察觉有严重DNA损伤或染色体结构变异的“坏”细胞，p53基因会抑制细胞的分裂，并引导细胞自杀，因此也被冠以“基因警察”称号。?

CRISPR技术的安全性再次受到质疑后，首当其冲的是几家基因编辑领域内的公司。Editas Medicine、Intellia Therapeutics、CRISPR Therapeutics这三家在纽约纳斯达克上市的公司， 6月11日当天股票均大幅下挫，跌幅分别为7.8%、9.81%和12.59%。截至6月12日，仅Intellia Therapeutics一家收住跌势翻红，上涨1.55%。?

增加患癌风险
此前的研究发现，CRISPR/Cas9技术运用到人多能干细胞（hPSC）时，效率通常低下，仅为其他细胞类型的1/5或1/10。然而，多能干细胞因其具有分化成多种成体细胞的潜能，在疾病治疗时被寄予厚望。??研究团队认为，在基因编辑前后，确保p53功能正常至关重要。毕竟，如果编辑成功的前提是p53缺陷，运用到临床治疗的后果是增加患者的患癌几率。

CRISPR Therapeutics首席执行官Sam Kulkarni此番也表示，该研究结果看起来是有道理的。并表示，这是我们该重视的地方，尤其是目前 CRISPR 疗法被应用于越来越多的疾病中。我们要确保这些编辑过的细胞不会在回输体内后成为癌细胞。

来源：澎湃新闻网

孔德领的科研经历

（1） 1992,9—1998,9：南开大学分子生物学研究所，实习研究员、助理研究员、副研究员，完成在职博士学习，从事血液净化吸附材料研究，承担“八五”“九五”两次863项目，取得多项应用成果。
（2） 1998,9—2000,8：德国罗斯托克生物工程中心博士后，研究类风湿关节炎免疫吸附剂，获得2项德国专利，在Artificial Organs上发表多篇论文。
（3） 2000,9—2003,8：美国哈佛大学医学院博士后，从事骨髓干细胞、外周血干细胞、基因疗法治疗心血管疾病研究。独立承担两个研究课题：（1）基因修饰兔子外周血内皮干细胞治疗兔子颈动脉损伤。（2）G-CSF生长因子调动大鼠骨髓干细胞治疗大鼠颈动脉损伤。在Nature Medicine, Circulation, Gene Therapy 等杂志发表多篇研究论文。
（4） 2003,9—今：南开大学特聘教授，生物活性材料教育部重点实验室主任。从事骨髓干细胞、基因治疗心血管疾病，组织工程血管、血液净化吸附材料、以及基因投递载体材料研究，现主持多项国家和天津市基金课题，包括863项目、973项目等。2006年获得天津市第八届青年科技奖。

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