天津医大韩佳锂教授Nature子刊发表癌症新文章

天津医大韩佳锂教授Nature子刊发表癌症新文章

2016年08月28日讯 来自斯坦福大学医学院、天津医科大学、印第安纳大学等机构的研究人员，通过全基因组关联研究发现了与基底细胞癌（basal cell carcinoma, BCC）相关的14个新的风险等位基因。

任职于天津医科大学和印第安纳大学的韩佳锂（Jiali Han）教授，及斯坦福大学医学院的Kavita Y. Sarin是这篇论文的共同通讯作者。韩佳锂教授主要从事肿瘤分子流行病学及队列研究，特别是针对癌症病因及预防、遗传及环境因素的影响做了广泛深入的探索，取得了一些具有重大影响力的创新科研成果。

上个月，韩佳锂教授与Kavita Y. Sarin合作领导研究人员，通过全基因组关联研究发现了11个新的皮肤鳞状细胞癌易感位点。这些易感位点让我们更深入地认识了鳞状细胞癌的发病机制。

基底细胞癌是全球最常见的癌症，仅美国每年的新确诊病例即达到280万。基底细胞癌的风险与紫外线（UV）照射、白皮肤、砷接触、电离辐射、慢性免疫抑制、男性和年龄有关。自2008年以来，6项以群体为基础的基底细胞癌全基因组关联研究（GWAS）已报道发现了16个易感区域。一些候选基因研究确定了另外5个色素沉着位点与基底细胞癌相关，包括IRF4、SLC45A2、RALY、TYR和OCA2。

在这篇文章中，研究人员报告称对总共17,187个基底细胞癌病例和287,054名对照，开展了两阶段的GWAS研究。他们证实了以往报道的17个位点和达到全基因组显著水平的14个新易感位点。这些新的关联SNPs存在于一些预测的角化细胞调控元件和表达数量性状基因座（expression Quantitative Trait Loci,eQTL）中；此外，他们还发现了一些与端粒维持、免疫调节和肿瘤进展相关的候选基因和非编码RNA, 从而风深入地认识了基底细胞癌的发病机制。

基底细胞癌是皮肤癌最常见类型之一，又称基底细胞上皮瘤、基底样细胞瘤侵蚀性溃疡等，是源于表皮基底细胞或毛囊外根鞘的上皮性低度恶性肿瘤。本病由Jacob于1827年首先描述，但到1902年才由Krompecher将其与其他上皮性肿瘤明确区分。其特点是发展缓慢呈浸润性生长，但很少有血行或淋巴道转移，恶性程度较低，根据其分化的方向可分为毛发、皮脂腺、顶泌汗腺或汗腺4类良性附属器肿瘤。

SMO（Smoothened）抑制剂已进入临床研究用于治疗多种癌症。如Vismodegib，已被批准用于局部晚期和转移性基底细胞癌的治疗。大多数患者接受Vismodegib治疗后，获得了显著的临床益处，但是一些患者往往会产生耐药性。发表在2015年3月Cancer Cell杂志上的两篇论文，探讨了基底细胞癌耐药性的机制（两篇Cell子刊解析基底细胞癌耐药性）。

在发表于2016年2月Cell杂志上的一篇文章中，来自美国转化基因组学研究所（TGen）和Mayo诊所的顶尖科学家，详细描述了两种相对较新的药物帮助基底细胞癌患者的机制。该研究证实不受抑制的Smoothened （SMO）蛋白沿着Hedgehog信号通路向其他蛋白发送信号，导致了癌症激活。抗癌药物Vismodegib和Sonidegib可抑制Hedgehog细胞信号通路这个组件（Cell解读抗癌新药的作用机制 ）。

Nature子刊论文解读！发现一种新的细胞器参与癌症转移

在一项新的研究中，来自美国普林斯顿大学的研究人员惊奇地发现，他们以为是对癌症如何在体内扩散---癌症转移---的直接调查却发现了液-液相分离的证据：这个生物学研究的新领域研究生物物质的液体团块如何相互融合，类似于在熔岩灯或液态水银中看到的运动。相关研究结果作为封面文章发表在2021年3月的Nature Cell Biology期刊上，论文标题为“TGF-β-induced DACT1 biomolecular condensates repress Wnt signalling to promote bone metastasis”。

论文通讯作者、普林斯顿大学分子生物学教授Yibin Kang说，“我们相信这是首次发现相分离与癌症转移有关。”

他们的研究不仅将相分离与癌症研究联系在一起，而且融合后的液体团块产生了比它们的部分之和更多的东西，自组装成一种以前未知的细胞器（本质上是细胞的一个器官）。

Kang说，发现一种新的细胞器是革命性的。他将其比作在太阳系内发现一颗新的星球。“有些细胞器我们已经认识了100年或更久，然后突然间，我们发现了一种新的细胞器！”

论文第一作者、Kang实验室博士后研究员Mark Esposito说，这将改变人们对细胞是什么和做什么的一些基本看法，“每个人上学，他们都会学到‘线粒体是细胞的能量工厂’，以及其他一些有关细胞器的知识，但是如今，我们对细胞内部的经典定义，对细胞如何自我组装和控制自己的行为的经典定义开始出现转变。我们的研究标志着在这方面迈出了非常具体的一步。”

这项研究源于普林斯顿大学三位教授实验室的研究人员之间的合作。这三位教授是Kang、Ileana Cristea（分子生物学教授，活体组织质谱学的领先专家）；Cliff Brangwynne（普林斯顿大学生物工程计划主任，生物过程中相分离研究的先驱）。

Kang说，“Ileana是一名生物化学者，Cliff 是一名生物物理学者和工程师，而我是一名癌症生物学家和细胞生物学者。普林斯顿大学刚好是一个让人们联系和合作的美妙地方。我们有一个非常小的校园。所有的科研部门都紧挨着。Ileana实验室实际上与我的实验室在Lewis Thomas的同一层楼! 这些非常紧密的关系存在于非常不同的研究领域之间，让我们能够从很多不同的角度引入技术，让我们能够突破性地理解癌症的代谢机制--它的进展、转移和免疫反应--也能想出新的方法来靶向它。”

这项最新的突破性研究，以这种尚未命名的细胞器为特色，为Wnt信号通路的作用增加了新的理解。Wnt通路的发现导致普林斯顿大学分子生物学教授Eric Wieschaus于1995年获得诺贝尔奖。Wnt通路对无数有机体的胚胎发育至关重要，从微小的无脊椎动物昆虫到人类。Wieschaus已发现，癌症可以利用这个通路，从本质上破坏了它的能力，使其以胚胎必须的速度生长，从而使肿瘤生长。

随后的研究揭示，Wnt信号通路在 健康 的骨骼生长以及癌症转移到骨骼的过程中发挥着多重作用。Kang和他的同事们在研究Wnt、一种名为TGF-b的信号分子和一个名为DACT1的相对未知的基因之间的复杂相互作用时，他们发现了这种新的细胞器。

Esposito说，把它想象成风暴前的恐慌购物。事实证明，在暴风雪前购买面包和牛奶，或者在大流行病即将到来时囤积洗手液和卫生纸，这不仅仅是人类的特征。它们也发生在细胞水平上。

下面是它的作用机制：惊慌失措的购物者是DACT1，暴风雪（或大流行病）是TGF-?，面包和洗手液是酪蛋白激酶2（CK2），在暴风雪面前，DACT1尽可能多地抓取它们，而这种新发现的细胞器则把它们囤积起来。通过囤积CK2，购物者阻止了其他人制作三明治和消毒双手，即阻止了Wnt通路的 健康 运行。

通过一系列详细而复杂的实验，这些研究人员拼凑出了整个故事：骨肿瘤最初会诱导Wnt信号，在骨骼中传播（扩散）。然后，骨骼中含量丰富的TGF-b激发了恐慌性购物，抑制了Wnt信号传导。肿瘤随后刺激破骨细胞的生长，擦去旧的骨组织。( 健康 的骨骼是在一个两部分的过程中不断补充的：破骨细胞擦去一层骨，然后破骨细胞用新的材料重建骨骼)。这进一步增加了TGF-b的浓度，促使更多的DACT1囤积和随后的Wnt抑制，这已被证明在进一步转移中很重要。

通过发现DACT1和这种细胞器的作用，Kang和他的团队找到了新的可能的癌症药物靶点。Kang说，“比如，如果我们有办法破坏DACT1复合物，也许肿瘤会扩散，但它永远无法‘长大’成为危及生命的转移瘤。这就是我们的希望。”

Kang和Esposito最近共同创立了KayoThera公司，以他们在Kang实验室的合作为基础，寻求开发治疗晚期或转移性癌症患者的药物。Kang说，“Mark所做的那类基础研究既呈现了突破性的科学发现，也能带来医学上的突破。”

这些研究人员发现，DACT1还发挥着许多他们才开始 探索 的其他作用。Cristea团队的质谱分析揭示了这种神秘细胞器中600多种不同的蛋白。质谱分析可以让科学家们找出在显微镜玻片上成像的几乎任何物质的确切成分。

Esposito说，“这是一个比控制Wnt和TGF-b更动态的信号转导节点。这只是生物学新领域的冰山一角。”

Brangwynne说，相分离和癌症研究之间的桥梁仍处于起步阶段，但它已经显示出巨大的潜力。

他说，“生物分子凝聚物在癌症---它的生物发生，特别是它通过转移进行扩散---中发挥的作用仍然不甚了解。这项研究为癌症信号转导通路和凝聚物生物物理学之间的相互作用提供了新的见解，它将开辟新的治疗途径。”（生物谷 Bioon.com）

参考资料：

1.Mark Esposito et al. TGF-β-induced DACT1 biomolecular condensates repress Wnt signalling to promote bone metastasis. Nature Cell Biology, 2021, doi:10.1038/s41556-021-00641-w.

2.Kiran D. Patel et al. Condensing and constraining WNT by TGF-β. Nature Cell Biology, 2021, doi:10.1038/s41556-021-00649-2.

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