二甲双胍联合纳米药物是治疗胰腺癌的好选择(肠道菌群与药物疗效)

二甲双胍联合纳米药物是治疗胰腺癌的好选择

癌症研究人员经过长期观察发现多种抗癌药物组合的治疗效果好于单种药物治疗。最近来自美国约翰斯霍普金斯的科学家们进行了一项研究，他们通过代谢组学的方法追踪癌细胞非常依赖的一些代谢途径，为开发特异性靶向这些途径的抗癌药物组合提供了科学证据，这种药物组合中包括约翰斯霍普金斯研究人员开发的一种纳米颗粒药物。

"我们不能只从一个角度对癌细胞进行打击，在癌症治疗过程中学会如何对药物进行组合靶向正确的信号途径是非常重要的。"约翰斯霍普金斯大学医学院的Anne Le教授这样说道。

相关研究结果发表在国际学术期刊PNAS上。

在这项研究中，研究人员首先从一种叫做BPTES的试验性药物开始，在此之前BPTES已经在多种癌症动物模型中得到检测，都不能帮助减小肿瘤尺寸。科学家们认为这可能是由于在使用传统给药方法的时候肿瘤组织中的药物浓度不够高而导致的。

有了这样的想法，研究人员选择将BPTES包装到一种由聚乙二醇包被的纳米颗粒胶囊中。据科学家所说，这种纳米颗粒能够帮助药物穿过靠近癌细胞的毛细血管，使药物在肿瘤组织中的停留时间更长。他们将这种纳米颗粒药物注射到移植了人类胰腺肿瘤的小鼠模型体内。

经过观察发现一段时间之后接受了纳米颗粒药物治疗的小鼠肿瘤缩小一半，而没有使用纳米运输系统的药物没有改变肿瘤大小。随后研究人员在缩小之后的肿瘤中继续寻找促进肿瘤生长的主要代谢途径，他们给小鼠模型注射了带标记的谷氨酰胺和葡萄糖，随后追踪这些物质在小鼠体内的分解，发现肿瘤细胞中含有大量的乳酸，这是葡萄糖代谢途径的一种终产物。

了解到这一信息之后，研究人员将抗糖尿病药物二甲双胍与胶囊化的BPTES联合使用，用以治疗移植了人类胰腺肿瘤的小鼠，结果表明药物组合使肿瘤缩小了至少50%，效果好于单种药物治疗。

在之前研究中研究人员并未发现二甲双胍对胰腺癌病人有任何治疗效果，而将二甲双胍与其他药物联合使用可能同时关闭了肿瘤细胞中多条关键信号途径，从而起到更好的治疗效果。

肠道菌群与药物疗效

NAT REV GASTRO HEPA 　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　[IF:16.99]
① 肠道菌群通过促进药效、清除和损害抗癌效果及降低毒性来调节宿主对化疗药物的响应；② 肠道细菌与化疗药物（5-氟尿嘧啶、环磷酰胺、伊立替康、奥沙利铂、吉西他滨、氨甲喋呤）、抗PD-L1和抗CTLA-4等靶向性免疫疗法的药理作用关系密切；③ 可用TIMER总结相关机制：易位（T）、免疫调节（I）、代谢（M）、酶降解（E），多样性降低与生态变化（R）；④ 肠道菌群将在个体化治疗策略中占重要地位，是改善化疗疗效并降低化疗药物毒性的良好靶标。

Gut microbiota modulation of chemotherapy efficacy and toxicity.
DOI: 10.1038/nrgastro.2017.20/2017-0308 Review

Science 　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　 ［IF:41.058]
① 靶向CTLA-4分子的抗体在临床肿瘤免疫疗法中效果显著，但依然有很大部分病人并不响应；② 之前已有动物实验证明，响应多形或脆弱拟杆菌的T细胞与抗CTLA-4抑制剂抗癌效率有关；③ 在经过抗生素处理或无菌小鼠体内的肿瘤，并不会对抗CTLA-4抑制剂产生响应；④ 但通过填喂脆弱拟杆菌、用脆弱拟杆菌的多糖免疫或移植脆弱拟杆菌特异性T细胞，响应均可恢复；⑤ 将黑色素瘤病人的粪菌移植给小鼠，证明抗CTLA-4抑制剂促进有抗肿瘤特性的脆弱拟杆菌生长。

Anticancer immunotherapy by CTLA-4 blockade relies on the gut microbiota.
DOI: 10.1126/science.aad1329. Epub 2015 Nov 5.

Science 　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　［IF:41.058］
① 环磷酰胺刺激抗肿瘤免疫反应；② 环磷酰胺导致小鼠小肠菌群组成改变，并促进某些革兰氏阴性菌向次级淋巴器官转移；③ 在次级淋巴器官处的细菌刺激宿主产生一群特殊的pTh17细胞以及Th1记忆细胞的免疫应答；④ 环磷酰胺对无菌小鼠或用抗生素杀死革兰氏阴性菌的小鼠无效。

The Intestinal Microbiota Modulates the Anticancer Immune Effects of Cyclophosphamide.
DOI: 10.1126/science.1240537.

Science 　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　［IF:41.058]
① 在结肠癌小鼠模型中发现，细菌可将化疗药物吉西他滨（2',2'-difluorodeoxycytidine）代谢成为一种无活性的产物（2',2'-difluorodeoxyuridine）；② 对化疗药物的代谢依赖于细菌中表达的较长形态的胞苷脱氨酶（CDDL）；③ 肿瘤内的γ变形菌门可使肿瘤产生对吉西他滨的耐药性，利用抗生素环丙沙星处理后可消除耐药性；④ 在113名胰腺导管腺癌（PDAC）患者中发现，有76%的患者的肿瘤中存在细菌，且大多数为γ变形菌门。

Potential role of intratumor bacteria in mediating tumor resistance to the chemotherapeutic drug gemcitabine.
DOI: 10.1126/science.aah5043.

Science 　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　[IF:41.058]
① 16S rDNA扩增子测序发现，双歧杆菌和抗肿瘤效应相关；② 口服双歧杆菌可以增加PD-L1抗体的疗效，减少肿瘤的生长。③ 肿瘤微环境中的CD8阳性T细胞的增强促进了药物的疗效。

Commensal Bifidobacterium promotes antitumor immunity and facilitates anti–PD-L1 efficacy.
DOI: 10.1126/science.aac4255. Epub 2015 Nov 5.

Science 　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　[IF:41.058]
① 分析249名患肺癌、肾癌等肿瘤并接受抗PD-1免疫抑制剂治疗的患者，69名同时接受广谱抗生素（ATB）；② ATB患者平均总生存期为8.3个月，远远低于非ATB患者的15.3个月；③ 患者体内Akkermansia muciniphila（Akk菌）的相对丰度与对免疫检查点抑制剂（ICI）的响应显著相关；④ 将对ICI响应患者的粪菌移植给无菌小鼠，可以改善PD-1抑制剂对小鼠肿瘤的效果；⑤ 将对ICI不响应患者粪菌移植给无菌小鼠，后者口服Akk菌后，能恢复对PD-1抑制剂的响应。

Gut microbiome influences efficacy of PD-1–based immunotherapy against epithelial tumors
DOI: 10.1126/science.aan3706. Epub 2017 Nov 2.

Science 　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　[IF:41.058]
① 分析112名接受抗PD-1免疫抑制剂治疗的黑色素瘤患者的口腔和肠道菌群，缓解（R）与非缓解（NR）组的肠道菌群显著不同；② 平均无进展生存期（PFS）：R-232天，NR-188天；③ 对其中43名患者（30R，13NR），R患者的瘤胃菌科细菌的α多样性和相对丰度显著较高，肠道细菌的功能显著不同；④ 柔嫩梭菌（瘤胃菌科）丰度最高组，PFS达393天，拟杆菌丰度最高组，PFS仅188天；⑤ R患者的全身和抗肿瘤免疫均增强，且将粪菌移植到无菌小鼠也确认类似情形。

Gut microbiome modulates response to anti–PD-1 immunotherapy in melanoma patients.
DOI: 10.1126/science.aan4236. Epub 2017 Nov 2.

Cell 　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　［IF:31.398］
① 在化疗后复发的大肠癌患者的癌组织中，发现具核梭杆菌的丰度占优，并与病人的临床病理特征相关；② 通过生物信息学和功能分析发现具核梭杆菌促进针对化疗的大肠癌耐药；③ 相关机制是：具核梭杆菌靶向TLR4、MYD88先天免疫信号和特定的微小RNA，激活自噬通路并改变大肠癌的化疗响应；④ 未来可通过检测和靶向具核梭杆菌及相关信号通路，对大肠癌的临床管理产生重要价值，并可能改善大肠癌患者的预后。

Fusobacterium nucleatum Promotes Chemoresistance to Colorectal Cancer by Modulating Autophagy.
DOI: 10.1016/j.cell.2017.07.008.

Immunity 　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　[IF:19.734]
① 环磷酰胺(CTX)的抗癌效果有赖于肠道细菌，海氏肠球菌和Barnesiella intestinihominis对此至关重要；② 前者从小肠移位至次级淋巴器官并增加瘤内CD8/Treg比例，后者富集于结肠并促进癌灶中产 IFN-γ的γδT细胞的渗透；③ NOD2限制CTX诱导的肿瘤免疫监视和这两种菌的生物活性；④ 二菌的特异记忆性Th1细胞免疫响应，可预测接受了化学-免疫治疗的进展期肺癌和卵巢癌患者的更长无进展生存期；⑤ 它们是加强烷基化免疫调节药物效果的“肿瘤微生态制剂”的代表。

Enterococcus hirae and Barnesiella intestinihominis Facilitate Cyclophosphamide-Induced Therapeutic Immunomodulatory Effects.
DOI: 10.1016/j.immuni.2016.09.009. Epub 2016 Oct 4.

Cancer discovery 　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　[IF:24.373]
① Geller等报道胰腺癌患者体内的γ变形杆菌属可将吉西他滨代谢为非活性形式，诱导耐药，抗生素可逆转；② Pushalkar等报道，胰腺癌发生肠道向肿瘤内的细菌易位，菌群可促进胰腺的肿瘤发生，清除细菌可上调T细胞的PD-1表达，抗生素与PD-1阻断剂协同抗肿瘤；③ 但Routy等发现在肺癌、膀胱癌、肾癌中，抗生素使用可抑制患者对免疫治疗的应答；④ 在不同类型的肿瘤中，肠道及肿瘤组织中的菌群组成可能各不相同，对免疫检查点的疗效影响也有差异。

Immunotherapy for Pancreatic Cancer: More Than Just a Gut Feeling
DOI: 10.1158/2159-8290.CD-18-0123

Nature Medicine 　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　[IF:32.621]
二甲双胍广泛用于治疗二型糖尿病，但其机制尚不明确，有研究表明肠道菌群是其发挥功能的部位；① 随机双盲试验中，二甲双胍治疗初治二型糖尿病患者4个月后，对肠道菌群有很强的影响；② 安慰剂组转换成二甲双胍继续治疗2个月后，对其肠道菌群影响也很大；③ 将二甲双胍治疗后的粪便菌群移植给无菌小鼠，小鼠葡萄糖耐受得到改善；④ 二甲双胍影响来自两个不同门的细菌的生物功能，并调节菌群编码金属蛋白和金属转运蛋白基因的表达。

Metformin alters the gut microbiome of individuals with treatment-naive type 2 diabetes, contributing to the therapeutic effects of the drug.
DOI: 10.1038/nm.4345. Epub 2017 May 22.

Nature Medicine 　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　[IF:32.621]
① 2型糖尿病患者经二甲双胍治疗后，肠道菌群改变，脆弱拟杆菌显著减少，肠道中的甘氨熊去氧胆酸（GUDCA）和牛磺熊去氧胆酸（TUDCA）水平上升；② GUDCA和TUDCA是法尼酯X受体（FXR）拮抗剂，二甲双胍通过抑制脆弱拟杆菌生长、降低该菌的胆盐水解酶活性，使GUDCA水平升高，以不依赖于肠道AMPK的方式，抑制肠道FXR信号，发挥改善代谢的作用；③ 高脂喂养的肥胖小鼠口服GUDCA，可抑制肠道FXR信号，并使血液GLP-1上升，改善血糖稳态。

Gut microbiota and intestinal FXR mediate the clinical benefits of metformin
DOI: 10.1038/s41591-018-0222-4. Epub 2018 Nov 5.

Nature Medicine 　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　[IF:32.621]
① 在肥胖小鼠及肥胖人体中，PD1+ T细胞比例增加，Ki67+ T细胞比例降低；② 瘦素部分介导了上述现象，并与PD-1表达水平相关；③ 肥胖可促进肿瘤细胞生长和T细胞耗竭；④ 在荷瘤小鼠中，肥胖增强了PD-1单抗的治疗效果，减少了肿瘤的体积及转移；⑤ 在152名临床癌症患者（其中39名BMI≥30）中，肥胖与PD-1/PD-L1单抗的疗效增强有关，肥胖患者的无进展生存期及总生存期更长；⑥ 肥胖对癌症具有矛盾效应，或可作为一些癌症免疫疗法的生物标志物。

Paradoxical effects of obesity on T cell function during tumor progression and PD-1 checkpoint blockade.
DOI: 10.1038/s41591-018-0221-5.

Nature Immunology 　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　[IF:21.809]
① 肥胖可诱导NK细胞中过氧化物酶体增殖激活受体（PPAR）驱动的脂质积累，导致细胞代谢和转运完全“瘫痪”；② 脂肪酸、PPARα/δ激动剂可模拟并抑制mTOR介导的糖酵解，以阻止细胞毒性机器（cytotoxic machinery）向NK细胞-肿瘤突触的转运；③ 抑制PPARα/δ或阻断脂质向线粒体的运输，可逆转NK细胞的代谢瘫痪并恢复细胞毒性；④ 肥胖小鼠中，NK细胞的抗肿瘤应答受损，且无法减少肿瘤生长；⑤ 重塑NK细胞的代谢或可改善肥胖患者的癌症治疗结果。

Metabolic reprogramming of natural killer cells in obesity limits antitumor responses.
DOI: 10.1038/s41590-018-0251-7.

Nature 　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　[IF:41.577]
① 甘露糖可抑制多种肿瘤生长、增强化疗药物效果，肿瘤小鼠口服甘露糖也有同样效果，且不影响小鼠体重和健康；② 甘露糖被癌细胞摄取后，以甘露糖-6-磷酸的形式积累，影响糖酵解、三羧酸循环、磷酸戊糖途径和聚糖合成，损害葡萄糖代谢；③ 甘露糖与化疗药物联合使用，可降低抗细胞凋亡的Bcl-2家族的蛋白水平，从而促进肿瘤细胞死亡；④ 肿瘤细胞对甘露糖的敏感性与磷酸甘露糖异构酶（PMI）水平负相关，PMI可作为对甘露糖敏感性的标志物。

Mannose impairs tumour growth and enhances chemotherapy.
DOI: 10.1038/s41586-018-0729-3. Epub 2018 Nov 21.

Nature Medicine 　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　[IF:32.621]
① 使用免疫检查点抑制剂（ICI）进行癌症治疗后发生难治性ICI相关结肠炎的两位患者，接受来自同一健康供体的粪菌移植（FMT），分别在1次和2次FMT后达到症状的完全缓解；② FMT后，患者结肠粘膜处的T细胞组成发生改变（CD8+细胞毒性T细胞明显减少，而CD4+FoxP3+T细胞增多/保留），可能是FMT疗效的潜在机制；③ 患者的肠道菌群在FMT后很快变得与供体类似，之后与供体的相似度减少，但仍不同于FMT之前的菌群；④ 需扩大样本验证该方法的有效性。

Fecal microbiota transplantation for refractory immune checkpoint inhibitor-associated colitis.
DOI: 10.1038/s41591-018-0238-9. Epub 2018 Nov 12.

哪家医院治疗胰腺癌最好？？？？谢谢

胰腺癌是最凶险的癌之一，一旦发现往往已是晚期，并且预后极差。晚期的疼痛十分难熬，不知道你的具体情况，有腹水吗？能侧卧多长时间？上海的中山医院、瑞金医院可以去看看，或者请专家会诊一下，如果确定是晚期，并且已无法手术，我个人认为，化疗没有多少意义，不如处理好疼痛的问题，适当提高生活质量，这方面，建议你找杭州红会医院麻醉科（疼痛科）专家，他们做得比较好。
顺祝康复！

record研究为文迪雅平反了吗？

其实，关于这两个研究，给我们最为重要的启发是文迪雅可以更好地保护胰岛B细胞功能，达到长期有效降糖的目的。很多同行让我总结一下RECORD的研究结果，仔细分析和思考以后，觉得可以从下面几个方面分析。
首先，可以把RECORD研究的结果分为两大类，即意料之中的结果和意料之外的结果。
其次，我们可以把意料之中和意料之外的结果再分别细分为好的结果和坏的结果。
我们先看看意料之中的结果。
意料之中的好的结果是，与双胍类和磺脲类药物相比，文迪雅可以更长久、更有效地控制血糖，此为RECORD研究的二级终点。这一结论和原先的ADOPT研究结果相吻合，主要源于此类药物对胰岛B细胞的保护作用。另外一个好的结果是，文迪雅可以在一定程度上降低甘油三酯水平，并提升高密度脂蛋白胆固醇含量。
意料之中的坏的结果是，文迪雅导致水肿、增重的可能性大于二甲双胍，而且，本药可以导致心衰的风险明显增加，骨折的发生率也显著增高，女性尤然。另外，文迪雅可以升高低密度脂蛋白胆固醇的水平。
再看看出乎意料的研究结果吧。
意料之外的好的结果在于，和双胍类与磺脲类药物相比，文迪雅减少了胰腺癌的患病率，其中的机制尚不清楚。从其它研究结果可以明确，使用双胍类药物的患者，其总体肿瘤的发病率显著降低，但RECORED研究没有得出这一结论，只是证明了文迪雅似乎具有抗胰腺癌的效应。不过，即使文迪雅可以降低胰腺癌的患病率，目前也不能主张使用这样的药物来进行肿瘤的治疗，再说，RECORD研究中肿瘤病例的样本量太小，因此，尚需要更多的研究方可得出确定性的结论。
意料之外的坏的结果是，研究设计的一级终点－心血管疾病的住院率和死亡率没有得到预期的效果，就是说，使用文迪雅治疗与使用二甲双胍或磺脲类药物相比，没有降低心血管疾病的发病率和死亡率。不过，虽然这个结果没有达到预先的期望，至少可以说明一个问题，那就是，前两年炒得沸沸扬扬的文迪雅事件，到此暂时可以告一段落，因为这个迄今为止唯一以心血管事件为一级观察终点的大样本研究并没有发现文迪雅会增加心血管疾病的风险。当然，由于观察时间较短，我们目前还不能断言文迪雅对心脑血管事件没有保护效应，也许几年之后的观察就会发现文迪雅的长期益处。
基于上述分析，我们可以清楚地看到，RECORD研究并没有完全为文迪雅平反，但对于一般的患者，我们现在可以比较放心地使用文迪雅这一药物了。当然，由于此类药物是核因子受体激动剂，长期使用的优点和缺陷尚需要更严密的观察与考量。
另外，我们依然需要注意，在临床工作中，有三类患者需要慎用或禁用格列酮类药物。
1、虽然国内至今还没有罗格列酮引发心肌梗死或增加心脏事件发生的报道，但对于既往已有缺血性心脏病的2型糖尿病患者，还是应该谨慎处方罗格列酮。
2、已知罗格列酮可能增加某些患者钠水潴留的发生率，心功能处于边缘状态的老年糖尿病患者应避免使用，以防止增加其充血性心力衰竭的发生风险。
3、骨折高危人群，尤其是绝经后女性应尽可能少用罗格列酮，从而避免增加骨折的发生几率。
鉴于文迪雅对胰岛B细胞具有长期的保护效应，临床上应积极选择初发糖尿病，尤其是早期糖尿病患者，及时给予联合文迪雅或其它格列酮类药物的治疗方案，甚至在糖耐量异常阶段，就积极使用这类药物作为干预措施，以延缓糖尿病的发生和进展。

CT和MR显示胰头占位，但CA50/CA199等肿瘤指标均很低，是否是胰腺癌？胰腺占位

CA199是判断胰腺癌的敏感指标，但不是绝对指标，CA199值正常不等于不是胰腺癌，从MRI和CT描述来看，高度怀疑胰腺癌的可能，如果经济情况允许，可以行PET检查，可以给你更多的证据。

（戴梦华大夫郑重提醒：因不能面诊患者，无法全面了解病情，以上建议仅供参考，具体诊疗请一定到医院在医生指导下进行！）

北京协和医院戴梦华 http://daimh1966.haodf.com/

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