潜力无限！CAR-T细胞免疫疗法有望治疗一系列疾病

潜力无限！CAR-T细胞免疫疗法有望治疗一系列疾病

2016年08月31日讯 CAR-T（Chimeric Antigen Receptor T-Cell Immunotherapy），即嵌合抗原受体T细胞免疫疗法。该疗法是一种出现了很多年但近几年才被改良使用到临床中的新型细胞疗法。在急性白血病和非霍奇金淋巴瘤的治疗上有着显著的疗效，被认为是最有前景的肿瘤治疗方式之一。正如所有的技术一样，CAR-T技术也经历一个漫长的演化过程，正是在这一系列的演化过程中，CAR-T技术逐渐走向成熟。

首次利用CAR-T免疫疗法杀死被HIV感染的细胞

在一项新的研究中，来自美国加州大学洛杉矶分校AIDS研究所和AIDS研究中心的研究人员证实最近发现的抗体能够被用来产生一种特定类型的嵌合抗原受体（CAR）T细胞（CAR-T），然后就能够利用这种CAR-T杀死被HIV-1感染的细胞。相关研究结果发表在2016年8月那期Journal of Virology期刊上，论文标题为“HIV-1-Specific Chimeric Antigen Receptors Based on Broadly Neutralizing Antibodies”。

尽管人体的免疫系统起初确实对HIV作出反应并攻击它，但是这种对HIV的完全攻击由于这种病毒能够潜藏在不同的T细胞中和快速地复制而最终丧失殆尽，并对免疫系统造成破坏，从而让人体容易遭受一系列感染和疾病。科学家们一直在寻找增强免疫系统抵抗HIV的方法，如今，它似乎表明CAR-T就是被用来抵抗HIV的武器。

在这项新的研究中，研究人员使用了7种最近发现的“广泛中和抗体”，这些广泛中和抗体能够结合多种入侵的HIV毒株，而不是较早前分离出的往往只结合少数HIV毒株的抗体。这些广泛中和抗体被改造为具有抵抗广泛的HIV毒株的人工CAR-T细胞受体。在实验室测试中，研究人员发现所有的这种广泛中和抗体能够不同程度地指导杀伤性T细胞增殖、杀死被HIV感染的细胞和抑制被感染的细胞中的病毒复制。

论文通信作者、加州大学洛杉矶分校大卫-格芬医学院传染病系医学教授Otto Yang博士注意到“在试管取得的成功并不一定适用于人体中”，因此下一步就是发现将这些抗体用于人体的策略。但是这种免疫疗法有巨大的希望在进一步的研究中向前进一步推进。

利用CAAR-T细胞疗法靶向治疗自身免疫疾病

在一项新的研究中，来自美国、意大利和瑞士的研究人员发现一种方法将导致自身免疫疾病的一部分制造抗体的B细胞清除，同时不会伤害免疫系统其余部分。他们研究的一种自身免疫疾病被称作寻常性天疱疮（pemphigus vulgaris, PV），在这种疾病中，病人自己的免疫细胞攻击一种在正常条件下将皮肤细胞粘附在一起的被称作桥粒芯蛋白-3（desmoglein-3, Dsg3）的蛋白。相关研究结果于2016年6月30日在线发表在Science期刊上，论文标题为“Reengineering chimeric antigen receptor T cells for targeted therapy of autoimmune disease”。

产生抗体的B细胞也能够导致自身免疫疾病。宾夕法尼亚大学皮肤病学副教授Aimee S. Payne一直在研究自身免疫疾病。几年前，她实验室的一名博士后研究员Christoph T. Ellebrecht博士有兴趣利用CAR-T技术作为一种潜在地治疗B细胞相关性自身免疫疾病的方法。不久之后，Payne实验室与研究CAR-T技术的Milone实验室合作，希望发现一种强效的新方法治疗这些疾病。

在这项新的研究中，研究人员研究了寻常性天疱疮（PV）。当未接受治疗时，PV导致广泛性皮肤水泡，而且几乎总是致命性的，但是在最近几十年内，这种疾病能够通过强的松、吗替麦考酚酯和利妥昔单抗等广泛免疫抑制药物加以治疗。

为了治疗PV同时又不导致广泛性的免疫抑制，研究人员设计出一种CAR类型的人工受体，它将指导病人T细胞只攻击产生有害的抗Dsg3抗体的B细胞。同时，他们对提取出的T细胞进行基因修饰，让它们表达这种人工受体。

研究人员设计出的这种人工受体被称作嵌合自身抗体受体（chimeric autoantibody receptor, CAAR），它呈现自身抗原Dsg3的片段，也就是导致PV的抗体和产生这些抗体的B细胞通常结合的同样的片段，而这一点Payne实验室和其他人在之前的研究中已证实过。这种人工受体起着一种诱饵的作用，诱导靶向结合Dsg3的B细胞结合，从而让它们与这些治疗性的T细胞进行致命性的接触。

通过测试很多种变异体，研究人员最终发现一种在体外培养的细胞中发挥良好作用的人工受体，能够让经过基因修饰的宿主T细胞高效地破坏产生抗桥粒芯蛋白抗体的B细胞。这些经过基因修饰的T细胞也在PV模式小鼠体内取得成功，杀死桥粒芯蛋白特异性的B细胞，并且阻止这些小鼠产生皮肤水泡和其他自身免疫疾病症状。

T细胞疗法能够受到很多因素的影响。但是在这些实验中，这些经过基因修饰的T细胞维持它们的强效性，并不受到存在可能结合它们表达的人工受体的抗Dsg3抗体的影响。此外，也没有迹象表明这些经过基因修饰的T细胞通过攻击小鼠体内错误的靶细胞而导致副作用产生。

肿瘤免疫治疗的CAR-T细胞疗法

免疫学界的一种思路就是把肿瘤病人的T细胞活化后回输给病人，利用这些活化的T细胞识别并杀伤肿瘤细胞。但是，有些肿瘤，尤其是非实体瘤，免疫原性较弱，或者很难收集到肿瘤特异性较强的T细胞。于是，免疫学家就从患者自身血液收集T细胞，收集之后对T细胞进行基因工程处理，从而在其表面表达能够识别特异性肿瘤抗原的特殊受体，这种受体被称为嵌合抗原受体（chimeric antigen receptor, CAR），同时在受体的胞内段加上引起T细胞活化的信号传递区域。CAR是一种蛋白质受体，可使T细胞识别肿瘤细胞表面的特定蛋白质（抗原），表达CAR的T细胞可识别并结合肿瘤抗原，进而攻击肿瘤细胞。这种表达CAR的T细胞被称为CAR-T。经过设计的CAR-T细胞可在实验室培养生长，达到数十亿之多将扩增后的CAR-T细胞注入到患者体内，注入之后的T细胞也会在患者体内增殖，并杀死具有相应特异性抗原的肿瘤细胞。
到目前为止这种方法仅限于小规模临床试验，这些经过设计的免疫细胞治疗晚期血液肿瘤患者已产生一些显著疗效，并且正在尝试用于实体瘤。虽然这些初步结果令人鼓舞，但是CAR-T细胞疗法还有许多方面有待研究，如独特的副作用，细胞因子释放综合症等。

一种新的编程抗癌免疫细胞的方法称为CAR

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规避基因工程细胞在其最初的活性爆发后经常经历的疲惫的能力，可能导致新一代CAR-T细胞的产生，甚至对实体癌也可能有效-迄今为止，这个目标尚无法实现研究人员。
该研究是在具有人类白血病和骨癌细胞的小鼠中进行的。研究人员希望在接下来的18个月内开始对白血病患者进行临床试验，并最终将试验范围扩大到实体癌。
斯坦福大学儿科学与医学教授，斯坦福大学癌症研究所副所长克里斯特尔麦卡尔医学博士说：我们知道T细胞的功能足以根除癌症。但是这些相同的T细胞已经进化为具有自然刹车功能，可以在经过一段长时间的活动后降低其响应的效力。我们已经开发出一种减轻这种疲劳响应并提高CAR-T细胞针对血液和血液的活性的方法。实体癌。
Mackall还是斯坦福大学癌细胞治疗中心和帕克癌症免疫疗法研究所斯坦福研究中心的主任，他在斯坦福儿童健康中心的巴斯儿童癌症和血液病中心治疗患有血液癌的儿童。
Mackall是这项研究的资深作者，该研究将于12月4日在《自然》杂志上发表。前博士后学者瑞秋林恩是主要作者。
患者转基因细胞
CAR-T细胞是嵌合抗原受体T细胞的缩写。CAR-T细胞是由患者自身的T细胞进行基因改造而成，旨在通过识别细胞表面的特定蛋白质来追踪并杀死癌细胞。CAR-T细胞疗法于2017年在世界各地成为头条新闻，当时美国食品药品管理局迅速批准了其用于治疗复发性或无反应性急性淋巴细胞白血病的儿童的计划。那年晚些时候，CAR-T治疗的一种形式也被批准用于患有某些类型的淋巴瘤的成人。
但是，尽管血液癌症通常对CAR-T治疗有令人印象深刻的反应，但不到一半的接受治疗的患者可长期控制其疾病，这通常是因为CAR-T细胞疲惫不堪，丧失了强大的增殖能力并积极攻击癌细胞。数年来，克服这种疲惫一直是癌症研究人员的主要目标。
Lynn和Mackall求助于由霍华德张医学博士，弗吉尼亚大学和DK Ludwig癌症基因组学教授，斯坦福大学遗传学教授共同开发的技术，以了解有关T细胞耗尽时发生的情况以及是否有可能抑制这种疲惫。这项称为ATAC-Seq的技术可精确定位调节电路过表达或表达不足的基因组区域。
Mackall说：当我们使用这项技术比较健康和疲惫的T细胞的基因组时，我们发现了基因表达模式的一些显着差异。特别是，研究人员发现，精疲力竭的T细胞表现出调节细胞蛋白质水平的主要基因的活性失衡，导致抑制其活性的蛋白质增加。
当研究人员通过过度表达c-Jun修饰CAR-T细胞以恢复平衡时，他们发现即使在正常条件下，这些细胞仍在实验室中保持活跃并增殖。导致他们精疲力尽。用修饰的CAR-T细胞治疗的小鼠白血病细胞的存活时间比常规CAR-T细胞更长。另外，表达c-Jun的CAR-T细胞还能够减轻肿瘤负荷并延长患有称为骨肉瘤的人类骨癌的实验小鼠的寿命。
Mackall说：我们在CAR-T细胞领域的人们已经怀疑了这些细胞是否也可以用于对抗实体瘤。现在，我们已经开发出一种使细胞衰竭的能力并提高其抗小鼠实体瘤活性的方法。尽管需要做更多的工作来在人体中进行测试，但我们希望我们的发现将导致下一代的CAR-T细胞，对患有多种癌症的人具有重要意义。
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