Cell：重磅！揭示氧气抑制癌症免疫疗法机制(肿瘤生物免疫疗法的原理)

Cell：重磅！揭示氧气抑制癌症免疫疗法机制

2016年09月03日讯 在一项新的研究中，来自美国国家癌症研究所（NCI）和国家过敏症与传染病研究所（NIAID）等机构的研究人员在小鼠肺内，鉴定出一种抗癌免疫反应受到抑制的机制，其中肺部是很多癌症的一种常见的转移位点。通过基因或药物手段抑制免疫细胞的这种氧气检测能力就会阻止肺转移。相关研究结果在2016年8月25日那期Cell期刊上，论文标题为“Oxygen Sensing by T Cells Establishes an Immunologically Tolerant Metastatic Niche”。论文共同通信作者之一是来自NCI癌症研究中心的Nicholas Restifo博士。

癌症转移是大多数癌症死亡的原因。长期以来，人们猜测这种癌症转移过程需要扩散性的癌细胞与它们扩散到的细胞环境之间的合作。这种细胞环境的一种关键组分是局部的免疫系统，该系统能够起着抵抗侵袭性癌细胞的作用。

科学家们已发现作为一种免疫细胞类型，T细胞含有一组检测氧气的蛋白，这些蛋白起着限制肺部炎症的作用。然而，这项新研究表明氧气也抑制T细胞的抗肿瘤活性，因而允许已扩散到肺部的癌细胞逃避免疫检测和建立转移性癌细胞集落。

论文第一作者兼论文共同通信作者David Clever博士说，“鉴于肺部是癌症最为频繁扩散到的位点之一，我们猜测可能存在独特的免疫过程辅助肿瘤细胞在肺部站稳脚跟。因为氧气是肺部中的一种无所不在的局部环境因子，我们想要研究氧气可能在调节肺部中免疫反应中发挥什么作用。”

研究人员发现这些被称作含脯氨酰羟化酶结构域蛋白（prolyl hydroxylase domain-containing proteins, PHD蛋白）的氧气检测蛋白在T细胞中起着阻止对经常进入肺部的无害颗粒产生过度免疫反应的作用。这种保护机制也允许循环肿瘤细胞在肺部站稳脚跟。特别地，研究人员发现PHD蛋白促进调节性T细胞---一类抑制免疫系统其他部分活性的T细胞---产生。他们也发现PHD蛋白限制炎性T细胞产生，抑制它们产生参与癌症杀灭的分子的能力。

为了测试PHD蛋白是否促进肿瘤细胞在肺部中生长，研究人员利用一种T细胞中缺乏PHD蛋白的“基因敲除”小鼠品系开展实验。这些PHD基因敲除小鼠与未发生这种基因改变的正常小鼠都接受黑色素瘤细胞注射。显著的是，尽管正常小鼠的肺部存在大量的癌性黑色素瘤细胞，但是T细胞缺乏PHD蛋白的那些小鼠几乎没有表现出它们的肺部存在黑色素瘤的证据。

鉴于发现PHD蛋白抑制肺部的这种炎性免疫反应，研究人员想知道抑制它们是否可能改善过继性细胞转移（adoptive cell transfer）---一类利用病人自己的T细胞识别和攻击癌症的免疫疗法---的疗效。在过继性细胞转移中，T细胞从病人的肿瘤组织中提取出来，在实验室中经大量增殖后，与T细胞生长因子一起静脉注射到这名病人体内，目的是希望这些细胞会返回到癌症在人体中的部位并将它清除。

在这些实验中，研究人员在一种被称作二甲基乙二酰基甘氨酸（dimethyloxaloylglycine, DMOG）的药物的存在下，对抗肿瘤T细胞进行增殖。在实验室中，这种药物处理改善这些T细胞的癌症杀死性质，而且当注射到在肺部已建立转移性癌症的小鼠体内，这些经过药物处理的T细胞要比那些未经过药物处理的T细胞更好地清除癌症。在其他的研究中，也已发现DMOG处理会改善人T细胞的癌症杀死性质。Restifo团队正在研究将这些发现应用于人过继性细胞转移免疫疗法临床试验当中。

Restifo说，“过继性细胞转移免疫疗法提供一种独特的机会在体外操纵病人自己的T细胞。尽管我们的发现是在小鼠体内完成的，但是我们渴望在人体内测试破坏T细胞中的氧气检测机制-无论是通过药物、基因手段还是调节环境中的氧气---是否会增强T细胞介导的免疫疗法的疗效。”

肿瘤生物免疫疗法的原理

免疫系统是人体的防御体系，一方面发挥着清除细菌、病毒、外来异物的功能，另一方面消除体内衰 老细胞以及发生突变的细胞（有的突变细胞会变成癌细胞）。机体免疫系统和癌细胞相互作用的结果决定了癌症的最终演变。对于健康的人来说，其免疫系统的强大足以及时清除突变的癌细胞。但对于癌细胞病人来说，普遍存在免疫系统低下，不能有效地识别、杀灭癌症细胞；另一方面，癌症细胞大量增殖，会进一步抑制患者的免疫功能，而且，癌症细胞有多种机制来逃脱免疫细胞的识别与杀伤，癌症的免疫治疗就是借助分子生物学技术和细胞工程技术，提高癌症的免疫原性，给机体补充足够数量的功能正常的免疫细胞和相关分子，激发和增强机体抗瘤免疫应答，提高癌症对机体抗癌症免疫效应的敏感性，在体内、外诱导癌症特异性和非特异味性效应细胞和分子，达到最终清除癌症的目的。癌症生物治疗，其作用不是杀死全部癌症细胞，而是由于当癌症细胞负荷明显降低时，机体的免疫功能恢复后，通过清除微小的残留病灶或明显抑制了残留癌症细胞增殖的方式来达到治疗癌症的目的。癌症免疫治疗正是通过人为的干预，来调动机体自身的免疫系统对癌细胞进行杀灭和抑制其增殖。 实验及临床均提示机体的免疫系统具有清除癌症的作用，在原发性癌症手术切除或经氩氟刀等微创手术消融掉局部癌症后，用免疫疗法能杀灭剩余的癌症细胞，消除复发、转移的因素，增大治愈的可能性，延长生存时间，提高生活质量。 癌症生物治疗已被视为继手术、放疗、化疗之后的第四种治疗方法。生物疗法包括细胞因子治疗、免疫细胞治疗、基因治疗、分子靶向治疗和抗体治疗等。

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