Nature发布老年痴呆研究重大突破

Nature发布老年痴呆研究重大突破

2016年09月03日讯 虽然还不清楚阿尔茨海默症的确切病因，但我们知道这种疾病始于大脑中的淀粉样蛋白沉积。这种现象在患者出现临床症状（比如失忆）前10到15年就已经发生了。Nature杂志发表的一项最新研究显示，人单克隆抗体Aducanumab能够选择性结合大脑的淀粉样蛋白斑块，让小胶质细胞将这些斑块清除。在苏黎世大学UZH和Biogen公司开展的Ib期临床试验中，为期一年的抗体治疗几乎完全清除了患者大脑的淀粉样蛋白斑块。

“这种抗体的效果非常引人注目，其疗效依赖于使用剂量的多少和治疗时间的长短，”UZH的Roger M. Nitsch教授说。在接受最高剂量抗体治疗的患者中，一年后已经检测不到β淀粉样蛋白斑块了。

β淀粉样蛋白是淀粉样蛋白前体（APP）剪切生成的。APP广泛存在于人体内，被认为在神经细胞生长中起到了重要的作用。研究人员收集了没有认知障碍的老年人的血液，从中分离到一些特别的免疫细胞。这些免疫细胞生产的抗体能够特异性识别有毒的β淀粉样蛋白斑块，同时不影响正常的淀粉样蛋白前体。Aducanumab就是这样被发现的，这种人源抗体能特异性结合异常折叠的β淀粉样蛋白，有很好的安全性。

共有165名早期阿尔茨海默症患者参加了这次1b期临床试验。为了研究抗体治疗对疾病症状的影响，研究人员通过标准问卷评估了患者的认知能力和日常活动。“Aducanumab对临床症状也产生了积极的影响，”Nitsch教授总结道。“安慰剂组的患者认知能力大幅下降，而抗体治疗组的认知能力明显稳定得多。”目前有两项大型三期临床试验正在进一步研究Aducanumab的安全性和治疗效力，涉及北美、欧洲、亚洲二十个国家的两千七百名早期阿尔茨海默症患者。

阿尔茨海默症（AD）是一种进程性的神经退行性疾病，俗称为老年痴呆症。阿尔茨海默氏症患者的认知和记忆功能会不断恶化，极大的影响其日常生活能力，这种疾病是老龄化社会面临的一大难题。年龄是阿尔茨海默症中最大的风险因子，β淀粉样蛋白会随着年龄增长而不断累积，这也是阿尔茨海默症的一个标志性事件。

β淀粉样蛋白的聚集体会损害神经突触，最终导致神经退行性变。厦门大学特聘教授卜国军（Guojun Bu）领导Mayo医学中心的研究人员对此进行了深入研究。他们在三月三十日的Science Translational Medicine杂志上发表文章指出，神经元表面的硫酸乙酰肝素（HS）会通过调节大脑的Aβ累积促进阿尔茨海默症的发展。

阿尔茨海默症的药物研发就像是临床试验的百慕大，近二十年来已经有一百二十多项临床试验在此折戟沉沙。寥寥几个得到批准的治疗药物只能暂时缓解疾病症状（比如失忆），没有任何一种药物能够阻断疾病的进程。令人欣慰的是，全球阿尔茨海默科学家年会传来了好消息，两项备受瞩目的临床试验获得了激动人心的结果。

年龄是阿尔茨海默症中最大的风险因子，β淀粉样蛋白会随着年龄增长而不断累积。β淀粉样蛋白是淀粉样蛋白前体（APP）剪切生成的，但人们一直不清楚衰老与APP加工之间的关系。Emory大学、首都医科大学和同济大学的科学家们最近揭示了将衰老与APP加工关联起来的分子机制，这一成果发表在Nature Communications杂志上。

阿司匹林有助于预防老年痴呆症吗？老鼠研究表明可能。

一天一片阿司匹林能让老年痴呆症远离吗？要是那么简单就好了。然而，新的研究表明，阿司匹林，世界上使用最广泛的药物之一，似乎确实有一些希望，可能有助于治疗这种毁灭性的脑部疾病的某些方面。

科学家发现阿司匹林与大脑中的某些亚细胞机制协同工作，以防止淀粉样斑块的形成，淀粉样斑块是大脑细胞周围粘粘的蛋白质团，被认为是阿尔茨海默病的主要病因，根据这项在小鼠身上进行的新研究，

在这项研究中，小鼠实验表明阿司匹林增强了溶酶体清除淀粉样斑块或阻止其形成的能力，溶酶体有点像细胞的废物处理器和回收器。研究人员今天（6月2日）在《神经科学杂志》上发表了他们的研究结果，他们说阿司匹林对人类阿尔茨海默病也应该有同样的作用。

阿尔茨海默病，最常见的痴呆类型，据美国疾病控制和预防中心称，是一种累进性脑疾病，影响了近600万美国人，是美国所有成年人中第六大死因。目前还没有治愈方法，药物治疗在减缓疾病进展方面的成功也非常有限。[9痴呆的令人惊讶的危险因素]

阿司匹林，也被称为乙酰水杨酸，是一种廉价的药物，具有一个世纪的低剂量安全的历史，除了可能的胃 *** 和小的内出血风险。许多成年人每天服用小剂量阿司匹林作为一种温和的血液稀释剂，以帮助预防心脏病发作。

事实上，几项关于阿司匹林和心脏健康的全人群研究发现，阿司匹林也可以降低阿尔茨海默病的风险，尽管是适度的。中国研究人员于2018年3月在《老龄神经科学前沿》杂志上发表的一项荟萃分析，回顾了18项全人群的研究，发现经常使用非甾体抗炎药（NSAIDs），包括阿司匹林，平均风险降低20%，

阿司匹林和阿尔茨海默氏症

建立在阿司匹林和阿尔茨海默氏症预防之间可能的联系上，十多年前首次观察到，芝加哥拉什大学医学中心的研究人员精心设计了一项实验，给患有阿尔茨海默病的小鼠服用阿司匹林，并将阿司匹林直接应用于实验室中生长的小鼠脑细胞。

两种方法-体内和体外-似乎都能防止或逆转阿尔茨海默氏病，头号研究作者，Kalipada Pahan，一所大学的神经科学教授。“KDSPE”“KDSPs”阿司匹林激活了一种叫做PPARα的细胞受体，它又调节了一种叫做TFEB的蛋白质，一种叫做溶酶体活性的主调节器，Pahan解释说。简言之，阿司匹林帮助细胞清除细胞碎片，包括形成淀粉样斑块的蛋白质。[阿司匹林的5个有趣的事实]

“我们期望在人脑细胞中看到类似的结果，”帕汉告诉《生活科学》。

事实上，其他药物，如降低甘油三酯的药物吉非罗齐（以Lopid的形式出售）也针对TFEB，帕汉说，但是阿司匹林是安全的，不用处方就可以买到，而且它的副作用更少影响。

Rajini Rao是巴尔的摩约翰霍普金斯大学医学院的生理学教授，他没有参与这项研究，她说这项新的研究“为阿司匹林在细胞和动物模型水平上的保护作用提供了一个优雅的机械解释。”

然而，她指出Rao告诉Live Science，这项研究尚不清楚淀粉样蛋白去除的改善程度是否会转化为更好的大脑功能。

“阿司匹林使用和痴呆的流行病学研究结果是混合的。”同时一些迹象表明它具有保护作用，其他的研究也未能复制这一点。不幸的是，事实上，阿尔茨海默氏症试验中使用的每一种药物都是如此——超过99%的药物在临床上失败了——这就是为什么阿尔茨海默氏症研究特别具有挑战性的原因，每天使用它确实会带来一些风险，不应该随便用作未经证实的治疗或预防老年痴呆症的方法。他补充说，对于阿司匹林来 *** 溶酶体活性，细胞受体PPARα需要存在，因此任何缺乏阿尔茨海默病的人缺乏足够数量的PPARα受体不会受益于阿司匹林。帕汉说：

跟踪Christopher Wanjek@Wanjek，获取健康和科学方面的每日推文，这可能解释了全人群研究的混合结果。”。Wanjek是《工作中的食物》和《坏药》的作者。他的专栏《坏药》定期出现在《生命科学》上

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