生物标志物与癌症的关联性研究(泛癌分析，泛癌是什么？)

生物标志物与癌症的关联性研究

2016年09月06日讯 生物标志物能反映正常生理过程或病理过程或对治疗干预的药物反应，在早期诊断、疾病预防、药物靶点确定、药物反应以及其他方面发挥作用，寻找和发现有价值的生物标记物已经成为目前研究的一个重要热点。

乳腺癌新型生物标志物及治疗靶点

一篇发表于国际杂志Breast Cancer Research上的研究报告中，来自波士顿大学医学院的研究者开发出了一种新型方法，其或许可以帮助检测/治疗恶性乳腺癌。

基底细胞样型乳腺癌 （Basal-like breast cancer，BLBC）是一种恶性乳腺癌，其通常被成为三阴性乳腺癌，这就意味着这种恶性乳腺癌对于常见的医疗手段并没有任何反应；基底细胞样型乳腺癌更容易发生转移，快速且容易扩散到机体其它部位，而且疾病预后往往较差。40岁以下女性及非洲裔美国女性更容易患这种类型的乳腺癌，但截至目前为止研究者并没有有效的疗法来治疗该类乳腺癌。

其中一项巨大挑战就是鉴别转移性BLBC的特殊标志物，这可以帮助开发新型治疗性药物及预测患者的治疗情况；文章中研究者通过利用公共数据库的信息，对比了癌细胞表面的标志物及肿瘤细胞的基因表达特性，结果发现了一种名为IL13RA2的分子在转移性的BLBC或晚期的BLBC患者机体中含量丰富；当对患者的公共可用数据进行分析后，研究者就可以基于癌细胞中是否含有高水平的IL13RA2分子来预测出患者疾病的无恶化生存率，同时研究小组还发现可以快速扩散到肺部的BLBC亚型肿瘤细胞中也含有较高水平的IL13RA2分子。

生物标志物可预测癌症化疗反应

DNA的错配修复（MMR）主要负责纠正复制后的错误以及维持基因组的稳定，有时候MMR的异常会引发一系列癌变表型，近日来自约翰霍普金斯基墨尔癌症中心（Johns Hopkins Kimmel Cancer Center ）的研究人员发现，MMR基因的突变或可帮助准确预测病人对化疗药物-PD-1抑制剂的反应。

研究者Luis Diaz Jr博士指出，本文研究或为我们提供了一种线索来揭示了化疗如何在癌症中发挥作用，并且可以帮助我们根据癌症的遗传特性来指导化疗的进行。相关研究以“PD-1 Blockade in Tumors with Mismatch-Repair Deficiency”为标题刊登于国际杂志New England Journal of Medicine上。

研究者在很少一部分癌症中会发现DNA错配修复基因的缺失，而这种针对免疫反应的生物标志物或可应用于包含DNA修复基因错误的肿瘤中去，利用这种预测性的生物标志物就可以帮助研究人员直接将化疗药物应用于能够产生反应的病人机体中，来避免患者昂贵的治疗及治疗时间的增加。

特殊生物标志物可向恶性前列腺癌发送信号促其侵袭

近日，来自密歇根大学的研究者在杂志Oncogene上刊登了他们的最新研究成果，研究者发现了一种新型的生物标志物，其或许对于诊断和治疗前列腺癌非常重要。机体中的生物标志物就类似于汽车的警报灯，当其发送信号的时候或许就需要进行修理，在我们机体中，生物标志物就可以提示我们机体发生了某些故障，或者是我们即将生病的征兆。

Renny Franceschi教授指出，我们非常感兴趣去寻找可以区分恶性疾病的非恶性疾病的生物标志物，而最近我们研究发现了一种可以实现这种目的的生物标志物；前列腺癌发展地非常缓慢，一般情况下在其扩散之前患者就已经死于自然原因了，而恶性的前列腺癌却发展的非常迅速。

如果生物标志物的确可以控制前列腺癌细胞的生长，那么其或许是之前研究者并未见过的一种新的信号，而且其可以为开发治疗前列腺癌的新型药物提供思路；而这种新型的生物标志物也可以帮助区分快速发展和缓慢发展中的肿瘤组织。文章中研究者在骨质细胞中发现了这种调剂性的机制，随后他们还发现这种机制在前列腺癌细胞中或许是可以进行操作的。

泛癌分析，泛癌是什么？

"泛癌"（pan-cancer）是一个相对较新的术语，通常在癌症基因组学和转录组学的研究中使用。它指的是跨多种癌症类型或亚型进行的整合分析，而不是专注于单一癌症类型。泛癌分析旨在识别在多种癌症类型中共有的基因、通路、生物标志物或其他特征，这些可能是由共同的分子机制或生物过程驱动的。
进行泛癌分析的项目之一是 The Cancer Genome Atlas (TCGA) 计划，该计划分析了数千个样本，涵盖了数十种癌症类型。这种大规模的数据集使研究者能够使用生物信息学工具和统计方法来探索跨多种癌症类型的复杂模式和相互作用，从而在理解、诊断和治疗癌症方面取得了重大进展。

肿瘤标志物(Tumor Marker)

肿瘤标志物(Tumor Marker)是反映肿瘤存在的化学、生物类物质。它们或不存在于正常成人组织而仅见于胚胎组织，或在肿瘤组织中的含量大大超过在正常组织里的含量，它们的存在或量变可以提示肿瘤的性质，借以了解肿瘤的组织发生、细胞分化、细胞功能，以帮助肿瘤的诊断、分类、预后判断以及治疗指导。2013年11月17日，清华大学宣布，罗永章教授课题组在国际上首次发现热休克蛋白90α是一个全新的肿瘤标志物，自主研发的定量检测试剂盒已通过临床试验验证，并获准进入中国和欧盟市场。

基本信息

中文名：肿瘤标志物

英文名：Tumor Marker

类别：反映肿瘤存在的化学、生物类物质

功能：肿瘤检测指标

领域：生物

概述

肿瘤标志物(Tumor Marker)是反映肿瘤存在的化学类物质。它们或不存在于正常成人组织而仅见于胚胎组织，或在肿瘤组织中的含量大大超过在正常组织里的含量，它们的存在或量变可以提示肿瘤的性质，借以了解肿瘤的组织发生、细胞分化、细胞功能，以帮助肿瘤的诊断、分类、预后判断以及治疗指导。

主要有以下几类：①癌胚蛋白（oncofetal proteins），如甲胎蛋白、癌胚抗原；②肿瘤相关抗原（tumor-associated antigens），如CA19-9、CA125；③酶（enzyme），如乳酸脱氢酶、神经元特异性烯醇化酶、前列腺酸性磷酸酶；④特殊血浆蛋白（special serum proteins），如β2-巨球蛋白、本周蛋白；⑤激素（hormone），如降钙素、绒毛膜促性腺激素、促肾上腺皮质激素；此外，原癌基因、抑癌基因及其产物也被越来越广泛地用作肿瘤标志物。

用肿瘤标志物测定肿瘤在临床上已应用了许多年，为临床的诊断和疗效观察起了很多的作用。为了提高诊断的准确性，临床上常将几项相关的标志物组成联合标志物组，同时对某一肿瘤进行检测。

分类

肿瘤标志物可以分为两类

1)肿瘤组织产生，包括：

分化抗原；胚胎抗原(AFP,CEA)；同工酶(NSE)；激素(HCG)

组织特异性抗原(PSA,free PSA)；粘蛋白、糖蛋白、糖脂(CA125)

癌基因及其产物；多胺类 等

2)肿瘤与宿主相互作用后产生，包括：

血清铁蛋白；免疫复合物；急性时相蛋白

同工酶；白细胞介素受体；肿瘤坏死因子等

癌胚蛋白

在个体发育中，一些蛋白质只在胎儿期表达，但成年动物细胞发生癌变时，出现去分化现象，一些关闭的基因被激活，重新分泌胚胎时期特有的蛋白，称为癌胚蛋白。

甲胎蛋白（alpha-fetoprotein，AFP）：正常成人血清中含量为5.8μg/L以下，男性略高于女性。AFP由卵黄囊及胚胎肝脏产生，在妊娠5个月时达高峰，出生时下降。胎儿出生后1年，血清AFP应降至正常成人水平。AFP是原发性肝癌的最灵敏、最特异的肿瘤标志，血清AFP测定结果大于500μg/L以上，或含量有不断增高者，更应高度警惕。

癌胚抗原（carcinoembryonic antigen，CEA）：为存在于结肠癌及胚胎结肠粘膜上皮细胞的一种糖蛋白。由胎儿胃肠道上皮组织、胰和肝的细胞所合成，通常在妊娠前6个月内CEA含量增高，出生后血清中含量已很低下，健康成年人血清中CEA浓度小于2.5μg/L。胃肠道肿瘤时因极性消失，CEA反流入淋巴或血液而而使血清CEA升高，当CEA高于20μg/L时，则意味着可能有消化道肿瘤。

胰胚胎抗原（pancreatic oncofetal antigen，POA）：是一种糖蛋白，正常人群血清中小于7U/ml。胰腺癌的POA的阳性率为95％，其血清含量大于20U/ml，当肝癌、大肠癌、胃癌等恶性肿瘤时也会使POA升高，但阳性率较低。

肿瘤抗原

肿瘤抗原（carcinomic antigen，CA，也可以写作cancer antigen）是肿瘤细胞膜的结构成分，各不相同，为糖蛋白或糖脂，也叫糖类抗原（carbohydrate antigen，CA）。这类抗原是用单克隆抗体技术从肿瘤细胞系（株）中鉴定出来的，所以在特定肿瘤的诊断方面具有较高的准确性。

CA15-3：由分泌性上皮细胞（如乳腺、肺、胃肠道、子宫的）分泌，正常人排泄物中也可检出。此抗原虽然没有器官和肿瘤特异性，在乳腺癌、肺癌、前列腺癌、卵巢癌和胃肠道癌中指标均有升高（大于30U/ml），但可作为监测乳腺癌患者术后复发的最佳指标。在其它乳腺疾病和部分孕妇（约8%）中CA15-3也有升高。

CA19-9：是一种糖脂，正常人血清中小于37U/ml，85％-95％的胰腺癌患者该项指标较高。手术切除肿瘤后，CA19-9浓度会下降，如再上升，则可表示复发。结直肠癌、胆囊癌、胆管癌、肝癌和胃癌的阳性率也会很高，若同时检测CEA和AFP可进一步提高阳性检测率。

CA125：是上皮性卵巢癌和子宫内膜癌的标志物，正常人血清中小于35U/ml。胰腺癌、肝癌、乳腺癌和子宫内膜炎，急性胰腺炎、腹膜炎、肝炎、肝硬化腹水也可使CA-125升高，CA-125升高还与肿瘤复发有关。

CA50：抗原决定簇为唾液酸Lea血型物质与唾液酸-N-四氧神经酰胺。正常人血清浓度小于20U/ml。一般认为，CA50是胰腺和结、直肠癌的标志物。

PSA：前列腺特异性抗原（prostate specific antigen），是一种丝氨酸蛋白酶，为糖蛋白，发现于前列腺和精浆提取物，是前列腺癌的特异性标志物。正常男性PSA含量小于2.5μg/L。

酶类标志物

肿瘤状态时，机体的某些酶活力或同工酶谱将发生改变，因此检测血清中某些酶的活性是否异常、或同工酶谱是否发生改变，也是肿瘤诊断的重要途径之一。

前列腺酸性磷酸酶（prostatic acid phosphatase，PAP）：酸性磷酸酶是溶酶体的标志酶，前列腺组织中其活性较其他组织种高出l00-1000倍。未转移的前列腺癌PAP正常或轻度上升。己转移的前列腺癌患者血清中，PAP活力增加可达正常值几十倍。但前列腺肥大、胃癌、结肠癌、乳腺癌、甲状腺癌、肾癌、卵巢癌、何杰金氏病、多发性骨髓瘤患者的血清中酸性磷酸酶也可有中度升高。

乳酸脱氢酶（lactate dehydrogenase，LDH） ：LDH总活性在肿瘤患者血清中升高．但许多疾病如心肌梗塞、感染和恶性贫血均可见LDH升高。而在恶性淋巴瘤、白血病、卵巢癌患者血清中异常增高。经治疗病情好转时LDH下降，复发时又上升。LDH有5种同功酶。在恶性肿瘤时LDH4和LDH5增高，而LDH1和LDH2相对减少。原发性肝癌时LDH5>LDH4，而继发性肝用时则LDH4>LDH5。

α-L岩藻糖苷酶（α-L-fucosidase，AFU）：也是一种溶酶体酸性水解酶，是原发性肝癌的一种新的诊断标志物，广泛分布于人体组织细胞、血液和体液中，参与体内糖蛋白、糖脂和寡糖的代谢。原发性肝癌患者血清AFU活力显著高于其它各类疾患（包括良、恶性肿瘤）。

碱性磷酸酶（Alkaline phosphatase，ALP）：为糖蛋白，在肝、骨和胎盘组织中合成，是检测原发性骨癌和肿瘤向肝/骨迁移的标志物。

γ-谷氨酰转肽酶（γ-glutamyl transpeptidase，γ-GT），是细胞膜上的糖蛋白，用4％-30％聚丙烯酰胺梯度凝胶电泳可将血清γ-GT分成12-13条酶带。自阳极起其中I'、II及II'酶带为原发性肝癌所特有，对AFP阴性肝癌的诊断有一定参考价值。

神经原特异性烯醇化酶（neuron-specific enolase，NSE）：烯醇化酶是糖酵解的关键酶。有5种同工酶，NSE为神经原和神经内分泌组织特有，是神经母细胞瘤和小细胞肺癌的标志物。

谷胱甘肽S-转移酶（glutathione S-transferase，GST）：GST有三种同工酶（α、μ、π），其中GST-π可作为消化道恶性肿瘤的标志物。

其它的一些酶：如醛缩酶、半乳糖转移酶、碱性磷酸酶、5’磷酸二酯酶等的同工酶也可作为某些肿瘤的标志物。

端粒酶（telomerase）：是一种反转录酶，可修补端粒序列。在正常机体中除少数干细胞和生殖细胞外，体细胞中端粒酶均处于失活状态，但是几乎在所有肿瘤细胞中均可检测到此酶的活性，因此可作为肿瘤标志物。

激素

非内分泌癌组织中出现激素样物质，称为异位激素。内分泌腺癌使分泌的激素增加，称为原位激素异常。这两种情况均可作为肿瘤诊断的依据。

降钙素（calcitonin，CT）：是32个氨基酸组成的多肽激素，甲状腺髓样癌、肺腺癌及小细胞肺癌的病人，血清CT明显升高。血清CT过高应高度警惕早期肺癌的可能。乳腺癌、肝癌、肾癌、前列腺癌、胰腺癌、上颌窦癌、膀胱癌等亦可见CT升高。某些良性疾病如甲状腺机能亢进、变形性骨炎和肺部疾患亦发现CT升高。

人绒毛膜促性腺激素（human chorionic gonadotropin，hCG）：是由胎盘滋养层细胞所分泌的一类糖蛋白类激素，在妊娠和患绒毛膜上皮癌时，hCG明显增高。hCG还会在乳腺癌、睾丸癌、卵巢癌增高。当子宫内膜异位症、卵巢囊肿等非肿瘤状态时，hCG也会增高。

其它激素：人胎盘催乳素（HPL）、促肾上腺皮质激素（ACTH）、生长激素（GH）、甲状腺旁激素（PTH）等。

血浆蛋白

蛋白质肿瘤标志是最早发现的标志物。如β2微球蛋白、免疫球蛋白。一般来讲这类标志物特异性稍差，但检测方法相对比较容易，常作常规检测项目。

β2-微球蛋（β2-microglobulin，β2m）：表达在大多数有核细胞表面，是人类白细胞抗原（HLA）的轻链部分。临床上多用于证实淋巴系统肿瘤，如白血病、淋巴瘤、多发性骨髓瘤。其水平与肿瘤细胞数量、生长速率、预后及疾病活动性有关。

铁蛋白（ferritin，Fer）：是一种铁结合蛋白，存在于各组织，病理状态下释放入血液中，不是肿瘤特异的标志，在多种癌症患者血液中，均有不向程度的阳性率，肝癌患者的阳性率在70%以上，所以可辅助诊断肝癌。此外在进展性乳癌患者Ferritin水平也有显著提高，且与病程有关。

本周蛋白（Bence-Jones protein，BJP）：1845年由一位内科医生兼化学病理学家Henry Bence Jones首次描述了这种蛋白，为单克隆游离免疫球蛋白轻链（病理状态下，轻链合成过多，则游离于血清中），本周蛋白是多发性骨髓瘤的典型标志物。

糖类抗原

20世纪80年代，专家利用杂交瘤技术获得了能识别肿瘤特异性大分子糖蛋白抗原(carbohydrate antigen,CA)，并研制了单克隆抗体识别系统。CA是肿瘤细胞的相关抗原。常用的CA系列有：CA 125（卵巢癌相关抗原）；CA 19-9（胰腺、肠癌相关抗原）；CA 15-3（乳腺癌相关抗原）。

应用

1．肿瘤普查、筛选项目的应用；

2．肿瘤诊断与鉴别诊断；

3．疗效与预后判断；

4．生物特点和疾病阶段的判定；

5．手术、化疗、放疗的监测；

6．确定不知来源的转移肿瘤的原发肿瘤；

7．多项肿瘤标志物的联合应用，提高检测效率；

附：Elecsys电化学发光免疫分析仪上可检测以下肿瘤标志物项目：

AFP、CEA、CA19-9、CA72-4、CA125、CA15-3、NSE、Cyfra21-1、PSA、free PSA

理想特点

敏感性高，能早期检测出肿瘤患者；

特异性好，能准确鉴别肿瘤/非肿瘤患者；

有器官特异性，方便对肿瘤的定位；

血清中水平与肿瘤体积大小、临床分期相关，用以判断预后；

半衰期短，可反映肿瘤的动态变化，监测治疗效果、复发和转移

测定方法精密度、准确性高，操作方便。

意义

1.AFP

主要相关肿瘤：肝细胞癌和生殖细胞癌。

其它相关肿瘤：胚胎细胞癌、卵巢畸胎瘤、胃癌、胆道癌、胰腺癌等。

其他影响因素：良性疾病包括肝炎、肝硬化、肠炎以及遗传性酪氨酸血症等会升高；怀孕时也可一时性升高。

2.CEA

主要相关肿瘤：广谱的肿瘤标志物。

其它相关肿瘤：常见于肺癌、大肠癌、胰腺癌、胃癌、乳腺癌、甲状腺髓样癌等。

其他影响因素：吸烟者假阳性较多，妊娠期妇女和心血管疾病、糖尿病、非特异性结肠炎等疾病患者中约有15%~53%的血清CEA也会升高。

3.CA242

主要相关肿瘤：胰腺癌、胃、结肠癌。

其它相关肿瘤：肝癌、食管癌、肺癌。

其他影响因素：良性胃肠疾病如胰腺癌、肝炎、肝硬化患者会有所升高。

4.CA125

主演相关肿瘤：卵巢癌。

其它相关肿瘤：肺癌、胰腺癌、乳腺癌、肝癌、胃肠道恶性肿瘤、子宫癌。

其他影响因素：女性盆腔炎、子宫内膜异位、行经期、卵巢囊肿、子宫肌瘤、慢性肝炎、胰腺炎、胆囊炎、肺炎等会升高。

5.CA19-9

主要相关肿瘤：胰腺癌、胃、结直肠癌。

其它相关肿瘤：肝癌、胆囊癌、胆管癌等。

其他影响因素：很多消化系统的良性疾病患者中也有升高，据报道又近10%的胰腺炎患者血清CA19-9有中等度升高。

6. CA153 主要相关肿瘤：乳腺癌的首选标志物。

其它相关肿瘤：肺癌、卵巢癌、肺腺癌、结直肠癌等均可增高。

其他影响因素：良性乳腺疾患、子宫内膜异位、卵巢囊肿等患者的血清CA15-3也可超过正常值。

7.CA724

主要相关肿瘤：胃癌的最佳肿瘤标志物之一。

其它相关肿瘤：对其他胃肠道癌、乳腺癌、肺癌、卵巢癌等也有不同检出率。

其他影响因素：良性疾病对CA72-4影响较小。

8.CA50

主要相关肿瘤：胰腺和结、直肠癌的标志物。

其它相关肿瘤：胃癌、胆囊癌、肝癌、肺癌、乳腺癌。

其他影响因素：萎缩性胃炎、胰腺炎、结肠炎和肺炎发病时，CA50也会升高。

9.NSE

主要相关肿瘤：小细胞肺癌。

其它相关肿瘤：肺腺癌、大细胞肺癌、神经系统癌。

其他影响因素：若发生溶血或者采血后停滞时间过长在分离血浆血清或离心不当使细胞破坏，均可导致NSE升高。

10.CYFRA21-1

主要相关肿瘤：肺鳞癌、宫颈癌、食管癌。

其它相关肿瘤：膀胱癌、鼻咽癌、卵巢癌、胃肠道癌。

其他影响因素：肝炎、胰腺炎、肺炎、前列腺增生也可有一定的升高。

11.f-PSA

主要相关肿瘤：前列腺癌。

其它相关肿瘤：某些妇科肿瘤和乳腺癌。

其他影响因素：前列腺增生会引起升高。

12.t-PSA

主要相关肿瘤：前列腺癌。

其它相关肿瘤：某些妇科肿瘤、多囊卵巢综合症、乳腺癌。

其他影响因素：前列腺炎、前列腺肥大会引起升高。

13.Freeβ-hCG

主要相关肿瘤：妇科肿瘤和非精原性睾丸癌。

其它相关肿瘤：乳腺癌、精原性睾丸癌、肺癌、肝癌等。

其他影响因素：患子宫内膜异位症、卵巢囊肿等非肿瘤状态、肺炎、前列腺增生时，Free β-hCG含量也会有有所升高。

14.SCCA

主要相关肿瘤：宫颈鳞癌。

其它相关肿瘤：肺鳞癌、头颈部鳞癌、食管癌以及外阴部鳞状细胞癌等。

其他影响因素：肝炎、肝硬化、肺炎、结核病患者中SCCA值有所升高。

15.β2-MG

主要相关肿瘤：恶性肿瘤辅助性标志物，慢性淋巴细胞白血病、淋巴细胞肉瘤、多发性骨髓瘤等尤为明显。

其它相关肿瘤：肺癌、乳腺癌、胃肠道癌及子宫颈癌中也可见升高。

其他影响因素：肾功能衰竭、多种血液系统疾病及炎症时会升高，而且在多种疾病中均可增高，故应排除由于某些炎症性疾病或肾小球滤过功能见底所致的血清β2-MG增高。

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