Nature子刊：治疗高血压的新靶点

Nature子刊：治疗高血压的新靶点

2016年09月11日讯 英国布里斯托大学（University of Bristol）和Afferent Pharmaceuticals公司的研究人员联合发现了一个治疗高血压的新策略。他们治疗高血压的策略不是靶向心脏或者肾脏中的常见靶点，而是将目光转向了位于颈部的颈动脉体（carotid body）。他们的研究结果发表在最新一期的Nature子刊《Nature Medicine》上。

高血压是世界上导致死亡的最重要因素之一。全世界有三分之一的人患有高血压。对于40岁以上的成年人来说，舒张压每上升10毫米汞柱，因心脏病致死的风险就会加倍。然而，对于这样一个世界性的严重健康问题，在最近13年里，只有一款治疗高血压的新药在2007年问世。而已有药物的副作用和患者对药物的抗性也成为限制疗效的重要因素。因此，控制高血压仍然是临床上未被满足的医疗需求。

颈动脉体位于颈部的颈动脉分支处。虽然它只有一颗米粒大小，却是人体监测血液中包括氧气等化学成份水平的重要器官。当血液中的氧气水平下降时，颈动脉体会被激活，并且传送信号到大脑提高呼吸速度和血压。在高血压患者和大鼠的高血压模型中，因为颈动脉体的活性而导致的交感神经响应都异常升高。研究人员认为，这是由于颈动脉体中的神经细胞过度敏感，接受化学受体传递的信号后过度兴奋造成的。因此，如果能够降低颈动脉体的兴奋度，就有望控制血压水平。

在这项研究中，研究人员发现嘌呤P2X3受体（Purinergic P2X3 receptor）在患有高血压的大鼠的颈动脉体中水平是正常大鼠的5倍。嘌呤P2X3受体是以ATP为配体的离子通道，能够调节传入神经的敏感度，而ATP正是介导颈动脉体对缺氧状态反应的神经递质之一。当研究人员给患有高血压的大鼠服用一种特异性的P2X3抑制剂后，他们发现大鼠颈动脉体的兴奋程度降低，交感神经活系统的活性下降，大鼠的血压也显着下降 。在高血压患者身上，研究人员同样发现颈动脉体中P2X3水平显着上升。这意味着，以P2X3为靶点的抑制剂可能在高血压患者身上起到降低血压的作用。

文章的通讯作者Julina Paton教授说：“这种针对颈动脉体的治疗方法可能是15年来第一个创新的治疗高血压的策略。”

文章的作者之一Angus Nightingale博士补充说：“我们有一些特殊的检测手段能够检查出高血压患者颈动脉体的兴奋程度。希望在不久的将来，我们能够展开临床试验，在颈动脉体过度兴奋的高血压患者中检测抑制P2X3受体的疗效。”

Nature子刊论文解读！发现一种新的细胞器参与癌症转移

在一项新的研究中，来自美国普林斯顿大学的研究人员惊奇地发现，他们以为是对癌症如何在体内扩散---癌症转移---的直接调查却发现了液-液相分离的证据：这个生物学研究的新领域研究生物物质的液体团块如何相互融合，类似于在熔岩灯或液态水银中看到的运动。相关研究结果作为封面文章发表在2021年3月的Nature Cell Biology期刊上，论文标题为“TGF-β-induced DACT1 biomolecular condensates repress Wnt signalling to promote bone metastasis”。

论文通讯作者、普林斯顿大学分子生物学教授Yibin Kang说，“我们相信这是首次发现相分离与癌症转移有关。”

他们的研究不仅将相分离与癌症研究联系在一起，而且融合后的液体团块产生了比它们的部分之和更多的东西，自组装成一种以前未知的细胞器（本质上是细胞的一个器官）。

Kang说，发现一种新的细胞器是革命性的。他将其比作在太阳系内发现一颗新的星球。“有些细胞器我们已经认识了100年或更久，然后突然间，我们发现了一种新的细胞器！”

论文第一作者、Kang实验室博士后研究员Mark Esposito说，这将改变人们对细胞是什么和做什么的一些基本看法，“每个人上学，他们都会学到‘线粒体是细胞的能量工厂’，以及其他一些有关细胞器的知识，但是如今，我们对细胞内部的经典定义，对细胞如何自我组装和控制自己的行为的经典定义开始出现转变。我们的研究标志着在这方面迈出了非常具体的一步。”

这项研究源于普林斯顿大学三位教授实验室的研究人员之间的合作。这三位教授是Kang、Ileana Cristea（分子生物学教授，活体组织质谱学的领先专家）；Cliff Brangwynne（普林斯顿大学生物工程计划主任，生物过程中相分离研究的先驱）。

Kang说，“Ileana是一名生物化学者，Cliff 是一名生物物理学者和工程师，而我是一名癌症生物学家和细胞生物学者。普林斯顿大学刚好是一个让人们联系和合作的美妙地方。我们有一个非常小的校园。所有的科研部门都紧挨着。Ileana实验室实际上与我的实验室在Lewis Thomas的同一层楼! 这些非常紧密的关系存在于非常不同的研究领域之间，让我们能够从很多不同的角度引入技术，让我们能够突破性地理解癌症的代谢机制--它的进展、转移和免疫反应--也能想出新的方法来靶向它。”

这项最新的突破性研究，以这种尚未命名的细胞器为特色，为Wnt信号通路的作用增加了新的理解。Wnt通路的发现导致普林斯顿大学分子生物学教授Eric Wieschaus于1995年获得诺贝尔奖。Wnt通路对无数有机体的胚胎发育至关重要，从微小的无脊椎动物昆虫到人类。Wieschaus已发现，癌症可以利用这个通路，从本质上破坏了它的能力，使其以胚胎必须的速度生长，从而使肿瘤生长。

随后的研究揭示，Wnt信号通路在 健康 的骨骼生长以及癌症转移到骨骼的过程中发挥着多重作用。Kang和他的同事们在研究Wnt、一种名为TGF-b的信号分子和一个名为DACT1的相对未知的基因之间的复杂相互作用时，他们发现了这种新的细胞器。

Esposito说，把它想象成风暴前的恐慌购物。事实证明，在暴风雪前购买面包和牛奶，或者在大流行病即将到来时囤积洗手液和卫生纸，这不仅仅是人类的特征。它们也发生在细胞水平上。

下面是它的作用机制：惊慌失措的购物者是DACT1，暴风雪（或大流行病）是TGF-?，面包和洗手液是酪蛋白激酶2（CK2），在暴风雪面前，DACT1尽可能多地抓取它们，而这种新发现的细胞器则把它们囤积起来。通过囤积CK2，购物者阻止了其他人制作三明治和消毒双手，即阻止了Wnt通路的 健康 运行。

通过一系列详细而复杂的实验，这些研究人员拼凑出了整个故事：骨肿瘤最初会诱导Wnt信号，在骨骼中传播（扩散）。然后，骨骼中含量丰富的TGF-b激发了恐慌性购物，抑制了Wnt信号传导。肿瘤随后刺激破骨细胞的生长，擦去旧的骨组织。( 健康 的骨骼是在一个两部分的过程中不断补充的：破骨细胞擦去一层骨，然后破骨细胞用新的材料重建骨骼)。这进一步增加了TGF-b的浓度，促使更多的DACT1囤积和随后的Wnt抑制，这已被证明在进一步转移中很重要。

通过发现DACT1和这种细胞器的作用，Kang和他的团队找到了新的可能的癌症药物靶点。Kang说，“比如，如果我们有办法破坏DACT1复合物，也许肿瘤会扩散，但它永远无法‘长大’成为危及生命的转移瘤。这就是我们的希望。”

Kang和Esposito最近共同创立了KayoThera公司，以他们在Kang实验室的合作为基础，寻求开发治疗晚期或转移性癌症患者的药物。Kang说，“Mark所做的那类基础研究既呈现了突破性的科学发现，也能带来医学上的突破。”

这些研究人员发现，DACT1还发挥着许多他们才开始 探索 的其他作用。Cristea团队的质谱分析揭示了这种神秘细胞器中600多种不同的蛋白。质谱分析可以让科学家们找出在显微镜玻片上成像的几乎任何物质的确切成分。

Esposito说，“这是一个比控制Wnt和TGF-b更动态的信号转导节点。这只是生物学新领域的冰山一角。”

Brangwynne说，相分离和癌症研究之间的桥梁仍处于起步阶段，但它已经显示出巨大的潜力。

他说，“生物分子凝聚物在癌症---它的生物发生，特别是它通过转移进行扩散---中发挥的作用仍然不甚了解。这项研究为癌症信号转导通路和凝聚物生物物理学之间的相互作用提供了新的见解，它将开辟新的治疗途径。”（生物谷 Bioon.com）

参考资料：

1.Mark Esposito et al. TGF-β-induced DACT1 biomolecular condensates repress Wnt signalling to promote bone metastasis. Nature Cell Biology, 2021, doi:10.1038/s41556-021-00641-w.

2.Kiran D. Patel et al. Condensing and constraining WNT by TGF-β. Nature Cell Biology, 2021, doi:10.1038/s41556-021-00649-2.

发现血脂稳态调控新机制确证降脂药物新靶点，新靶点是什么？该如何应用？

血脂异常是心血管疾病的主要危险因素。在中国有很多血脂异常的患者，所以加强血脂管理迫在眉睫。降血脂应考虑到有效性、安全性和依从性。他汀类药物是首选药物，但存在着心血管疾病的残余风险。我们一直在寻找更多的降血脂目标和新的降血脂药物用于临床。围绕这些问题，脂质论坛上专家们的学术报告介绍了近年来脂质管理方面的新进展。

动脉硬化性心血管疾病（ASCVD）的胆固醇假说是众所周知的。Ldl-c一直备受关注。然而，在LDL-C治疗中，心血管受累的风险仍然令人费解。强化他汀类药物治疗结合PCSK9-I也没有降低剩余风险。血脂中其他成分的异常引起了许多学者的关注。阜外医院教授李建军介绍了检测Lp（A）在预测和评估心血管疾病风险中的临床意义。Lp（A）是由脂蛋白B100（Apo B100）和载脂蛋白A（Apo A）共价结合形成的。

报告显示，高血压、吸烟和血脂异常是心血管疾病的前三大危险因素，其中公众需要更加关注血脂异常。血脂异常是导致动脉粥样硬化、冠心病、中风和其他心脑血管疾病的重要因素。统计数据显示，中国血脂异常的数量正在迅速增加。2014年的一项荟萃分析，包括2003年至2013年的14项研究，估计18岁以上人群TC升高和低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）升高的流行率分别为7.9%和7.6%。TG升高的流行率为13.7%，而HDL-C降低的流行率为11.0%。

尽管在治疗心血管疾病方面取得了重大进展，但由于几个重要的他汀类药物专利到期，近年来全球血脂药物的市场已经萎缩。虽然药品销售规模在萎缩，但对药品的需求仍在增长，市场上仍有大量他汀类药物的需求未得到满足。因此，国内外许多药企都在大力开发降血脂效果更好的新一代创新药物。国外研究机构预测，随着新一代调脂药的出现，调脂药的市场规模有望强劲反弹。

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