杨崇林、郝小江团队Nature子刊解析溶酶体的重要机制

杨崇林、郝小江团队Nature子刊解析溶酶体的重要机制

2016年09月15日讯 溶酶体是细胞的资源回收中心，负责清除受伤或垂死的细胞组分。溶酶体会控制自身的生物合成，对环境线索进行应答。不过，人们对这一过程的具体机制还知之甚少。中科院团队九月十二日在Nature Cell Biology杂志上发表文章，揭示了蛋白激酶C调控溶酶体生物合成的分子机制。这篇文章的通讯作者是中科院遗传与发育生物学研究所的杨崇林（Chonglin Yang）研究员和中科院昆明植物研究所的郝小江（Xiaojiang Hao）研究员。

研究人员鉴定的溶酶体调控机制依赖蛋白激酶C（PKC），但不依赖于mTORC1。研究显示，PKC通过两个平行的信号传导级联，将TFEB转录因子激活与ZKSCAN3转录抑制子失活关联起来。研究人员发现，PKC活化会使GSK3β失活，减少TFEB磷酸化，促使TFEB发生核转运并激活。与此同时，PKC激活JNK和p38 MAPK，由此磷酸化ZKSCAN3，使其运出细胞核并失活。

PKC可以通过这样的方式帮助溶酶体适应多种细胞外线索。研究表明，PKC激活子有助于清除细胞内聚集的蛋白和脂滴，减少APP/PS1小鼠大脑的β淀粉样蛋白斑块。由此可见，PKC激活子有望成为治疗溶酶体相关疾病的新选择。

人们普遍认为，自由基会损害DNA、RNA和蛋白质，引起衰老和疾病。当溶酶体感到自由基过多的时候，就会激活膜上的钙离子通道。这将触发许多基因的表达，生成更多更强的溶酶体，加速细胞的清除工作。那么，溶酶体是怎么感觉到自由基过多的呢？密歇根大学的研究人员证实，蛋白质MCOLN1是溶酶体的自由基感应器。

为了保持健康，机体细胞必须正确经营自己的废料回收中心--溶酶体。人们发现，溶酶体出现问题与多种疾病有关。华盛顿大学医学院的科学家们发现，磷酸转移酶的错误定位会导致一种溶酶体贮积病（粘脂贮积症III型）。这种罕见的疾病会引起骨骼和心脏异常，缩短患者的生命。

杜克大学的研究团队发现，膀胱细胞的溶酶体在发生故障之后能够启用后备计划，把入侵的致病菌吐出去。膀胱细胞和溶酶体的这种天然特性可以帮助人们更好的治疗尿路感染UTI。UTI是最常见的感染性疾病之一，极易复发和重新感染。目前的UTI治疗主要以抗生素为主，但随着耐药菌株的日益增多，抗生素的治疗效果并不令人满意。

我国科研团队发现抗阿尔茨海默病先导化合物，有何意义？

? ?阿尔茨海默病的发病机理非常复杂，临床上缺乏有效的治愈方法或药物。记者19日从中国科学院昆明植物研究所获悉，我科研人员近期首次发现柠檬苦素类化合物或可作为阿尔茨海默病治疗的先导化合物，这为新型药物研发探索提供了新思路。

? ?阿尔茨海默病又称早老性痴呆症，是发生在老年期的一种最常见神经退行性疾病。目前，我国拥有世界最大的此类病患者群体，其护理和治疗为家庭和社会带来沉重的负担。近年来，针对阿尔茨海默病的新药潜在靶点探索，以及开发作用于潜在新药靶点的药物一直是各大医药企业、科研院所探索的方向。在我国，强化老年失能、老年痴呆等预防干预已被列为?十四五?期间全面推进健康中国建设的重大任务。

? ?此前，中国科学院昆明植物研究所植物化学生物学团队郝小江院士课题组长期致力于植物源抗早老性痴呆活性物质的发现，并取得了一系列成果，如与昆明动物所蔡景霞课题组合作已进入二期临床的?芬克罗酮?；与中国科学院遗传与发育生物学研究所杨崇林课题组合作发现可促进溶酶体生成的重要的活性先导化合物巨大戟醇酯等。

? 近期，郝小江课题组与本所姚永刚课题组合作，在植物苦木科牛筋果中发现了结构新颖的柠檬苦素类化合物，其结构最终通过X射线单晶衍射实验得到确认。采用蛋白免疫印迹技术、酶联免疫吸附试验以及细胞转录组测序分析发现，这种化合物可通过多靶点起作用。此番创新发现，或将给未来阿尔茨海默病新型药物研发带来转机。相关成果以封面文章发表在有机化学权威期刊《有机化学通讯》上，并已申请发明专利保护。

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