Cell,Res：中国学者发现新的肺鳞癌致病融合基因

Cell,Res：中国学者发现新的肺鳞癌致病融合基因

2016年09月18日讯 国际学术期刊《细胞研究》（Cell Research）在线发表了中国科学院上海生命科学研究院生物化学与细胞生物学研究所季红斌研究组的最新研究成果Identification of TRA2B-DNAH5 fusion as a novel oncogenic driver in human lung squamous cell carcinoma。该研究鉴定出人肺鳞癌中一个新的致病融合基因TRA2B-DNAH5，并揭示了该致病基因的作用机制及潜在的治疗药物。

全球范围内肺癌的发病率和死亡率高居不下。非小细胞肺癌约占所有肺癌的80%左右，主要包括肺腺癌和肺鳞癌。对于肺癌的治疗，与传统的放疗和化疗相比，分子靶向治疗是一种极具前景的治疗方法，而这项治疗技术的发展在极大程度上依赖于肺癌中致病基因的发现。随着基因组学和测序技术的发展，越来越多的致病基因被鉴定。目前肺腺癌中致病基因图谱已经比较清楚。季红斌研究组一直致力于肺癌致病基因的鉴定，在前期工作中揭示了约90%非吸烟人群来源的肺腺癌中的关键致病基因图谱，之前就通过外显子芯片分析的方法，成功地在肺腺癌中鉴定了RET融合基因（Cell Res 2012）并发明了一种用于检测RET融合基因的方法（ZL 2012 1 0069592.3）。相对而言，肺鳞癌致病基因的发现非常之少，这在很大程度上限制了肺鳞癌中分子靶向治疗的发展。

在该研究中，李飞、方兆元和张箭在研究员季红斌的指导下，首先通过外显子芯片分析、5’RACE及测序的方法，在肺鳞癌样本中成功地鉴定一个新的驱动基因：TRA2B-DNAH5融合基因。研究人员通过RT-PCR的方法对163例肺鳞癌样本进行分析，发现其中5例（3.1%）具有TRA2B-DNAH5融合基因。一系列功能研究结果表明，TRA2B-DNAH5融合基因是一个致病融合基因。机制研究发现TRA2B-DNAH5融合基因通过SIRT6-ERK1/2-MMP1 信号轴来促进肺鳞癌的恶性进展。裸鼠移植瘤模型的实验结果揭示MEK1/2抑制剂Selumetinib可以有效抑制TRA2B-DNAH5融合基因的肺鳞癌恶性进展。Selumetinib已经在黑色素瘤临床三期试验中。该研究提示Selumetinib有可能成为靶向治疗具有TRA2B-DNAH5融合基因的肺鳞癌患者的潜在药物，为临床上这类肺癌患者提供新的治疗方案。

李飞、方兆元和张箭为该论文的共同第一作者，季红斌为通讯作者。该工作得到了复旦大学肿瘤医院教授陈海泉、副教授孙艺华，生化与细胞所研究员曾嵘、李辰副，哈佛大学医学院副教授魏文毅以及生化与细胞所分子生物学技术平台、细胞分析技术平台以及动物实验技术平台的大力支持。该工作得到国家自然科学基金委员会、上海市科学技术委员会、中国博后基金、上海市博后基金及中科院的经费支持。

65例肺鳞癌样本和配对的5例正常肺样本外显子芯片热图显示207LC样本具有潜在的DNAH5基因融合，箭头指示潜在基因融合位点。TRA2B的N端12个氨基酸与DNAH5的C端的3823个氨基酸融合形成一个新的TRA2B-DNAH5融合蛋白。

肺癌的前期征兆是什么，如何预防？

咳嗽是肺癌的早期症状，其特点是以阵发性刺激性呛咳为主，有咳不净的感觉，一般无痰或只有少量白色泡沫痰，继发感染可出现脓痰。如经抗炎治疗2周后无改善，应警惕肺癌的可能。或在原有慢性咳嗽基础上出现咳嗽性质改变，甚至伴有“气管鸣”、“气短”应予注意。肺癌的另一警号是间断性反复少量血痰，或痰中带血丝。此外，还出现胸背痛、胸闷、发热等症状
肺癌的主要病因及危险因素：
烟已被公认为引起肺癌的最重要的致癌因素。在欧美各国，肺癌的发
因于吸烟的占90%左右。80年代，上海市区男性肺癌归因于吸烟的占70%~80%；女性肺癌约30%归因于吸烟与被动吸烟。开始吸烟的年龄是一个重要的影响因素，开始吸烟的年龄越早，患肺癌的危险越大。烟龄60年者的肺癌死亡率要比烟龄20年者高出100倍左右。香烟点燃后产生的烟雾中，含有3000多种有毒化学物质，其中最重要的有尼古丁、一氧化碳、氰化物、存在于烟焦油中的多种致癌物质、放射性同位素，以及重金属元素等。烟草燃烧所产生的致癌物质有苯并芘、亚硝胺、β-萘胺、镉、放射性钋等。还有酚化合物等促癌物质。不吸烟的妇女因丈夫吸烟所致被动吸烟患肺癌的死亡率，要比丈夫不吸烟的妇女（无被动吸烟）高1~2倍。吸烟与职业的或环境的致癌因素同时对人起致癌作用时，其结果比单独因素所起的致癌作用相加还要大，称协同作用。吸烟与饮酒也起协同致癌作用。如果每天平均吸烟20支，吸了20年的烟民患肺癌的危险性比不吸烟者高20倍。年龄小于20岁即开始吸烟者，死于肺癌的人数比不吸烟者高28倍。
职业性致肺癌因素：在70年代，我国有些工业城市，在工厂集中的地区，肺癌的发病率和死亡率特高，当时有的城市已居各种恶性肿瘤的首位。目前认为与下列物质接触的职业与肺癌的发生有关：石棉、砷化合物、铬化合物、镍化合物、二氯甲醚、电离辐射、芥子气以及煤烟、焦油和石油中的多环芳烃类等。例如石棉工人死于肺癌者7倍于一般人群，而石棉工人中吸烟者患肺癌的危险性是一般人群的50~90倍，这是吸烟与石棉起协同作用所致。
⑶大气污染等环境污染：工业的废气如果处理不当，可污染厂矿内外的环境和大气。此外城市中每天燃烧的大量煤、柴油、汽油以及柏油马路的铺设和机动车辆的使用，均可导致居民密集区空气的污染。一般城市中的肺癌发病有10%，污染严重的城市有25%左右是由大气污染引起的。近年来，室内装修所用石材、油漆、地板胶、塑料饰物、粘合剂等带来了室内污染。
⑷厨房烹调油烟和室内生火污染室内空气：烹调时，当油锅里的温度在摄氏200度以上时，所用油脂即发生化学变化，油烟随着沸腾的油挥发出来，油烟中含有杂环烃、苯并芘等致癌物质。烹调油烟是非吸烟女性、炊事人员发生肺癌的危险因素，是经常在厨房工作者的一个威胁。室内生火常用的燃料有柴草、木材、煤炭、油类、煤气、天然气等，当燃烧时产生的烟雾和气体是有害的，且具有致癌性。
⑸室内氡污染：氡是一种放射性物质，广泛的存在于自然界的土壤、岩石、建筑材料中。它是铀、镭经衰变而成的产物。氡的同位素及其衰变产物被称为氡子体。只要是有氡的地方就会伴存着子体，氡及其子体危害人的健康。氡可通过地基、建筑物的缝隙、建筑材料结合处、管道入室部位松动处进入室内，建筑材料中也可能有氡逸入室内。我国制定的室内空气中氡浓度标准为100贝克/立方米。1994年以来，我国调查了14个城市的1524写字楼和居室，发现氡含量超标者占6.8%，最高达596贝克/立方米。1990年，北京的地下室监测，有2.5%室内氡浓度超过200贝克/立方米。国际上认为暴露于300~500贝克/立方米氡浓度下的人群，其肺癌的死亡率是正常暴露水平下人群的2倍。有研究估计美国每年约有2.4万名氡致癌病例。认为在美国氡的危害是仅次于吸烟的第二大致肺癌因素。世界卫生组织推算在各国所有的肺癌患者中，有5%~15%是室内氡暴露造成的。
⑹肺癌的其它危险因素：肺部既往疾病，如肺结核、肺炎、慢性支气管炎、肺气肿等，但比起上述五方面因素，既往疾病史所发生的作用是较小的。某肺癌高发区居民血内硒的含量偏低。国内外研究证明，一定量的硒对于癌症有抑制与预防作用。研究发现我国某锡矿矿工肺癌患者饮食中肉食、蛋、豆制品摄入偏少。
⑺在内外因素的影响下，人体内癌基因与抑癌基因的多基因突变，使细胞多阶段受损和修复错误，最后引起癌变。已知癌基因ras、myc、Rb 等和抑癌基因p53与肺癌的发生有关。
肺癌常见症状：
①咳嗽，多为刺激性咳嗽。②痰中带血，多为血丝痰。③胸闷胸痛，一般症状轻，定位模糊。当癌瘤侵及胸膜、胸壁时，疼痛加剧，定位较前明确、恒定。④气促，癌瘤阻塞所致的肺炎、肺不张、恶性胸腔积液、弥漫性肺泡病变等均可引起。⑤发热，阻塞性肺炎或癌性毒素所致。⑥晚期患者可出现较明显的恶病质。⑦其他。
肺癌的预防：
⑴不吸烟及戒烟：①有组织、有计划地在群众中开展吸烟有害健康、防癌就要坚决不吸烟和戒烟的健康教育。从小学开始在课程中加进吸烟危害健康的内容。②医务人员、学校的教师、文艺体育工作者、新闻工作者、各级领导干部应该带头不吸烟，作为广大群众的榜样。③卫生部门、教育部门、新闻机构和群众团体要开展吸烟有害的宣传教育。④采取措施在所有公共场所禁止吸烟。英美等国家自60年代起，大力宣传吸烟有害健康的活动，使人群的吸烟率每年以1~2%比例下降，这些国家的逐年上升的肺癌发病率到90年代，已开始被遏止或逐渐下降。不论您吸烟已有多少年，不论您是否患了肺癌，不论您年龄多大，请您立即下决心戒烟，对您都是有好处的。戒烟后沉积在你体内的致癌毒素会逐渐减少。如果你是患者，戒烟可以巩固你的疗效。戒烟可以恢复你的免疫功能，增强体力，预防癌症和其他疾病。
⑵预防职业性肺癌：①政府部门对工矿企业要监督管理。②改革生产工艺，减少粉尘、烟雾，降低环境中有害物质浓度，不断提高生产自动化、机械化、密闭化的程度，生产者避免或减少直接接触已知致癌因素。③加强个人防护，生产时注意正规操作，生产后换下工作服，洗淋浴，工作服不带回家。④定期监测环境中有害物质的浓度，不得超过国家允许标准，及时采取有效防护措施。⑤定期查体，如发现与职业有关癌前病变或早期癌，应及时治疗，并调离有致癌因素的职业环境。
⑶预防环境污染：1991年，国务院颁布了《大气污染防治实施细则》，对于预防肺癌和其他有关疾病，起了很重要的作用。其主要内容是①人民政府、工矿企业、建设项目应当把防止大气污染纳入生产建设和技术改造计划，加强监督管理。②大气污染的防治设施和规章制度经验收合格，建设项目方能投入生产或使用。③防治烟尘污染。④新建住宅区应当实行热电联供，或集中供热，推广低污染燃烧技术，逐步限制散煤燃烧。⑤禁止在居民区新建排放含有有毒物质的废气和粉尘的建设项目，已投入生产的应当进行净化处理。⑥因特殊情况，需在人口集中地区焚烧沥青、油毡、橡胶、塑料、皮革以及其它产生有毒有害气体的物质，需经当地环境保护部门批准，并设置焚烧炉集中焚烧。建筑施工需熔化沥青，使用固定熔化装置时，应当采用密闭方式。⑦各级政府环保部门对机动车船排气污染的防治要统一监督管理。超过国家规定污染排放标准的汽车，不得制造、销售或进口。⑧对有违反国家规定者负法律责任。
⑷控制室内烟尘等污染：①室内煤炉、煤灶要设有烟囱，保持炉灶的密闭。烟囱要经常清扫，保持通畅。②逐渐以燃气代替燃煤取暖、做饭。 ③保持厨房通风，厨房要安装抽油烟机或排凤扇，点火同时打开抽油烟机或排凤扇。④烹调时，油锅温度不要超过200度，不能让油锅冒烟，少用煎炸烹调方式，选用精制油作为食用油。⑤起居室和卧室要与厨房分隔开，避免污染的厨房空气进入其他居室。⑥室内装修、装饰，采用无污染材料，为了防止装修材料散发有害物质对居民的危害，在装修完毕后应通风1月后，才开始住人。
⑸控制室内氡污染：①从建筑上说，要建造密实的屏障，避免氡向室内渗透，通常没有裂隙和孔洞的水泥屏障就足以阻挡氡的渗透。良好的通风条件也是控制氡污染的重要环节。②房屋建筑前要严格进行地基选择，必要时请有关部门做氡的测试，然后采取降氡措施。注意建筑材料的放射性，选择合格的建材。③从个人来说，购买房屋时先要了解清楚房屋所在地区是否属于地层氡的含量较高地区，避免在这样的地区购房。④选择放射性物质含量低的建筑材料做装修材料。⑤填平、密封地板和墙上的裂缝，⑥将地下室作为居室或工作场所，一定要监测室内氡浓度，氡浓度过高的不宜作为居室或工作场所。
⑹饮食预防与化学预防。美国人马昌等研究证实多吃各种绿叶蔬菜和番茄（西红柿）对预防肺癌有明显保护作用。研究人员观察到蔬菜中的黄体素（Lutein）、番茄红色素（Lycopene）和吲哚（Indole）及其它蔬菜成分对人体有抗癌作用。齐勒等发现十字花科蔬菜（如油菜、菜花菜、卷心菜、大白菜、甘蓝、花椰菜、芜青等）对肺癌的防护作用更加突出。美国癌症研究所和中国医学科学院肿瘤研究所在云锡矿工肺癌的研究中，除发现与上述相同结果外，还发现葱蒜类对肺癌的防护作用，其有效成分可能是类胡萝卜素及其复合物。在该矿的研究中，研究发现多吃豆腐，适量吃肉类和蛋类也有防护作用。
增加食物中蔬菜、水果的摄入量，尤其多食富含胡萝卜素、维生素C、维生素E、叶酸、微量元素硒等食品，可以降低肺癌的发病率。高脂肪、高胆固醇膳食和饮酒会增加患肺癌的危险性。
维生素A能维持细胞膜完整性，维持上皮组织正常代谢，阻断细胞癌变过程，能加速细胞核DNA修复，对基因表达具有调控作用。格拉汉（Graham）在夏威夷多民族人群中研究发现，每月摄入维生素A少于25000国际单位者，患肺鳞癌的危险性高于每月摄入大于15万国际单位者。
维生素A的衍化物和胡萝卜素及类胡萝卜素预防肺癌更引起注意。湖南肿瘤医院1989年报告，在湖南两个矿于1984年应用国产维胺酯（RI）和维胺酸（维生素A的衍化物）治疗痰细胞中中度或重度不典型增生者。治疗后一般情况改善，血液内免疫球蛋白IgA和IgM升高。治疗组与对照组的肺癌发生率为1比4，且增生细胞平均级别下降，提示本品在化学预防上有一定疗效。
⑺生活规律，心情愉快，劳逸结合，锻炼身体，增加防病抗病的能力。
⑻中年以上居民应定期检查身体：当出现刺激性干咳、痰中带血丝等症状时，应及时到医院检查。如家中有人曾患肺癌，其他成员应引起注意，须定期检查。

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