在乳腺癌中发挥作用的lncRNA

在乳腺癌中发挥作用的lncRNA

2016年09月18日讯 人体可产生100000种或更多种不同的蛋白质。然而令人惊讶的是，只有百分之2的人类基因组可编码蛋白质。基因组的其余部分中几乎百分之80的被转录成不编码蛋白质的RNA。科学家们面临的两大问题是：这些“非编码”RNA究竟有多少是功能性的？它是否在疾病中扮演一个角色？

最近，美国冷泉港实验室（CSHL）的一个科学家小组，筛选了几千个非编码的RNAs，以寻找到那些在两种类型浸润性乳腺癌中高水平表达的RNA。他们在《Cell Reports》杂志发表的一项研究中报道称，当他们降低乳腺肿瘤样本中一些最过度表达的RNA的水平时，癌症扩散特有的细胞特点显著减少。

在屈指可数的不同类型的非编码RNA中，最丰富和最少理解的是长链非编码RNA（lncRNA）。目前已经在人类当中确定了16000条lncRNA，但绝大多数的功能都是未知的。

该研究团队带头人、冷泉港实验室的David Spector教授指出：“既然这么多的基因组被转录成RNA，那么它们当中似乎蕴藏着庞大的潜在治疗靶点，还没有得以真正研究。”

大多数lncRNAs的确切功能有待于发现，但是已有研究表明，在某些情况下，它们的过度表达与某些癌症有关，包括乳腺癌、前列腺癌和白血病（高产华人教授Cell子刊解读癌症与lncRNA ；江南大学Nature子刊解析促癌lncRNA；天津医科大：肿瘤转移相关的lncRNA）。在今年早些时候，Spector的研究团队发现，称为Malat1 的lncRNA 是乳腺癌进展的一个关键调节因子。在Luminal B型乳腺癌小鼠模型中剔除这个特定lncRNA，可引起原发肿瘤内的细胞特征发生变化，并导致肿瘤转移的显著减少。

Spector说：“这项研究为我们其他也可能过度表达并影响乳腺癌的lcnRNAs，提供了重要的动力。”Spector和他的团队，在博士后Sarah Diermeier的带领下，系统筛选了庞大的lncRNAs数据库，来识别那些更经常在肿瘤细胞中（相对于正常的乳腺细胞）表达的lncRNA。

该研究小组发现，有几百个lncRNAs在他们检测的两种侵袭性小鼠肿瘤（Luminal B型和HER-2阳性）中表达水平高于正常水平。然后他们进行了大量的计算分析，确定了这些lncRNAs其中一部分（30个）的优先顺序，他们将其称为乳腺肿瘤相关的RNA（MaTARs）。

与 IONIS制药合作，Spector及其同事设计了一系列紧密结合的分子，进而破坏特定的RNA序列。他们用这些所谓的“反义”分子来消灭乳腺癌肿瘤衍生的细胞器中的单个MaTARs，这些细胞器是代表真实肿瘤许多特征的三维模型。

研究人员发现，去除这些细胞器中30个MaTARs中的20个，可减弱与癌症相关的功能，包括细胞增殖、侵袭和迁移。Spector说：“我们现在有一种创新的方法来破坏活细胞内的RNA靶标，并评估肿瘤依赖于它们而得以生存。”

该小组的下一步是用反义分子来降解小鼠体内的特异性MaTARs，希望这会降低原发肿瘤质量和/或转移。如果这些实验是成功的，Spector的研究小组将在人类肿瘤样本上进行额外的临床试验，以更好地确定哪部分患者会从反义分子治疗（以剔除某些lncRNAs或lncRNAs簇）受益最多。

该研究的第一作者Diermeier说：“我们认为，这些测试将与个性化医疗有着特殊的相关性。我们想象这样一种情况，即，类器官可能来自一个人的肿瘤，在培养皿中长大，并作为一个平台，来弄清楚哪些反义分子可用于病人的最佳治疗。”

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乳房是女性内分泌的靶器官，在女性性激素（雌激素和孕激素）的作用下，乳房完成发育到哺乳的过程。女性激素特别是雌激素在乳腺癌的发生过程中也发挥着重要作用，而雌激素要想发挥作用需要与细胞表面的一种特殊的结构——激素受体相结合。ER、PR分别代表雌激素受体和孕激素受体。检测乳腺癌细胞的ER和PR，可以帮助判定该肿瘤是否对内分泌治疗敏感。ER、PR均为阳性的乳腺癌内分泌治疗的敏感性最高可达70%；而ER、PR均为阴性的乳腺癌对内分泌治疗的敏感性则低于10%。换句话说ER、PR的状况是决定乳腺癌患者是否可以进行内分泌治疗的指标。
乳腺癌Her-2是表皮生长因子受体家族的一员，此家族在细胞信号转导中发挥重要作用，是细胞生长、分化及存活的重要调节者。正常情况下，Her-2只在胎儿期表达，到成年后，只在极少数组织内有低表达。在乳腺癌的发病因素中，Her-2的致癌基因起了主要的作用，而Her-2的过度表达是乳腺癌预后不良的指征。近三分之一的乳腺癌患者存在着HER2基因的过度表达，该基因的扩增目前已成为临床医学上评估乳腺癌恶性程度、乳腺癌患者术后复发及预后风险的重要指标。

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