刘小乐教授Genome,Res发表最新表观遗传学成果(刘小乐的主要成就)

刘小乐教授Genome,Res发表最新表观遗传学成果

2016年09月18日讯 近期，Dana-Farber癌症研究所的刘小乐 （Xiaole Shirley Liu）教授联手上海肺科医院、同济大学和多伦多大学等处的研究人员，在国际学术期刊《Genome Research》发表一项研究，证明了将一个大的表观遗传学数据库整合到转录调控基因组学研究中的优势。

这项研究指出，基于模型的基因表达调控分析（MARGE），是解释H3K27ac染色质环境与差异表达基因集合之间关系的一个框架。该框架有三个主要功能：MARGE-potential、MARGE-express和MARGE-cistrome。MARGE-potential将每一个基因的一个调控potential （RP）定义为H3K27ac ChIP-seq信号的总和，按“从转录起始位点的基因组距离的功能”计算。MARGE框架包括来自365个人的RPs集合，和267个小鼠H3K27ac ChIP-seq数据集合。

使用这个数据集按比例确定的相对RPs，优于预测BET（（bromodomain and extraterminal结构域）-抑制剂抑制基因中的超级增强子。MARGE-express，采用逻辑回归来检索来自数据集的相关H3K27ac属性，以精确地模仿一组输入的差异表达基因，在来自MSigDB的671个不同基因集合上进行了检测。MARGE-cistrome采用一种新型半监督学习方法，来确定调节一个基因集合的顺式调控元件。MARGE-cistrome采用来自DNase I超敏位点上的H3K27ac信号的信息，这些位点是从已公布的人类和小鼠DNase-seq数据中确定而来的。

在前列腺癌细胞系（LNCaP-abl）中多个转录和表观遗传学调节因子的siRNA调控之后，该研究小组在新生成的RNA-seq和H3K27ac ChIP-seq文件上测试了该框架。MARGE-cistrome可以预测沉默的转录因子的结合位点，不必与H3K27ac ChIP-seq数据匹配。即使当匹配的H3K27ac ChIP-seq文件是可用的时候，MARGE也可能用公共H3K27ac文件来增强这些数据。这项研究展示了将一个大的表观遗传学数据集合，整合到转录调节基因组研究中的优势。

刘小乐教授带领的研究小组最近在国际著名学术期刊上发表了多项研究成果。今年3月，来自同济大学，Dana-Farber癌症研究所等机构的研究人员，通过综合分析揭示出了前列腺癌中由长链非编码RNA（lncRNA）介导的一个海绵调控网络。这一研究发现发布在《自然通讯》（Nature Communications）杂志上。

高通量实验中的噪音和偏好使高维基因组数据分析成为了一项很大的挑战。Dana-Farber癌症研究所的刘小乐 （Xiaole Shirley Liu） 和德克萨斯大学西南医学中心的Yang Xie领导研究团队对此进行了深入研究。他们开发了一种强大的计算方法--MANCIE，并将其发表在今年四月十三日的Nature Communications杂志上。

今年五月三十日，刘小乐带领的研究小组在Nature Genetics杂志上发布了一种新的计算方法，该方法可以帮助人们用RNA-seq数据从头组装肿瘤浸润T细胞的CDR3序列。

理解肿瘤与免疫系统的相互作用，是发现预后指标、降低药物抗性和开发新药的关键。为此，刘小乐教授带领哈佛大学的研究人员，开发了一种能够综合性分析肿瘤免疫的计算方法。该方法可以对肿瘤浸润免疫细胞进行评估，帮助人们理解癌症中的肿瘤-免疫互作。这项研究于八月二十二日发表在Genome Biology杂志上。

刘小乐的主要成就

刘小乐发表了 70 篇文献 (26 篇是(共同)第一或通讯作者), 包括 19 篇在 Nature/Cell 系列中 (其中 7 篇是(共同)第一或通讯作者)。根据 Google Scholar 统计她的 H-index 为 28，就是说她有 28 篇论文被引用超过 28 次。 她做过 26 场国际会议特邀学术报告, 在世界各地的大学与研究机构举行过 50 次讲座和研讨会。她担任 19 家期刊 (包括 Nature, Nature Genetics, Nature Review Genetics, 和Nature Biotechnology) 和 3 个国际会议的审稿人, 并且先后担任 Genomics, Annals of Applied Statistics, Biostatistics, 和 BMC Bioinformatics 的编委。她还参与了 9 个美国国内或国际科学会议的组织和程序委员会。　　刘小乐非常关心教书育人。在最近 5 年里, 她在不同的学术机构教授了 8 门不同的课程和讲习班, 包括在哈佛大学的 3 门课程以及 2007 年国家自然科学基金的龙星计划课程。她在哈佛的研究小组的学生、程序员、分析师、博士后、研究员来自不同背景(4 名物理，2 名生物物理，以及化学工程、电气工程、生物、生物信息、计算机和经济学各一名) ，并且她在同济大学现有三名研究生。她不仅仅是实验室成员科学研究方面的导师，还关注他们的事业发展前途。她组里的博士毕业生和博士后大都在优秀高校终身制任教 (加州大学旧金山分校, 贝勒医学院, 亚利桑那大学, 杨百翰大学, 同济大学)。
　　刘小乐 2002 年成为高等教育年鉴 (The Chronicle of Higher Education) 的封面人物, 获得了Bioinformatics Whiz 和 rising star 的美誉。她 2005 年获得 Claudia Adams Barr 创新基础癌症研究奖, 2006 年获得国防部前列腺癌研究计划新人奖, 2008 年获得 Sloan 基金会研究奖金。她目前担任三项美国卫生部 (NIH) 资金和一项国防部资金的 PI (Principle Investigator), 以及六项 NIH 资金的骨干 (Co-Investigator)。她还担任美国卫生部, 自然科学基金, 和国防部医学研究计划的评审团委员。
未来展望 生物医学研究的未来不仅依赖于可以设计出优秀实验并产生高质量数据的实验生物学家，还要依赖于会对产生的数据进行有效分析挖掘的计算生物学家。公共域的基因组数据比任何一个实验室能产生的数据都多，而且有更多的知识含量。配备了广泛的生物学知识、充足的数据挖掘及算法开发技能，计算生物学家能够有效地利用公共数据，从更多的相关数据中更快地找到规律, 设计出更好的生物学实验，为生物医学的新发现做出重要贡献。 随着高通量测序技术的不断提高, 数据生成将会象超市购物一样容易和充足，而且基础科学 (用模式生物和细胞株) 研究、转化医学 (用正常和得病人的组织器官) 研究、和临床 (直接接触病人) 研究之间的距离将会缩短。在 5 年之内, 用不到 $100 在一小时内测序一个人体基因组将会成为现实。生物医学研究者的方向、模式和所提出的问题将会和现在完全不同。 每个生物医学研究工作者都应该问自己：我怎样为这一天做好准备？刘小乐期待着与有志向、有天分的同学们一起探索生物医学的奥妙。
　　代表文章 (#共同第一作者, *共同通讯作者 ) ：　　1. Liu XS, Brutlag DL, Liu JS (2002). An algorithm for finding protein-DNA binding sites with applications to chromatin immunoprecipitation microarray experiments. Nat Biotechnol. 20(8):835-9.　　2. Johnson WE#, Li W#, Meyer CA#, et al, Liu XS (2006). MAT: Model-based Analysis of Tiling-arrays for ChIP-chip. Proc Natl Acad Sci U S A. 103(33): 12457-62.　　3. Carroll JS, et al, Liu XS*, Brown M* (2006). Genome wide analysis of estrogen receptor binding sites. Nat Genet. 38(11):1289-97.　　4. Ozsolak F#, Song JS#, Liu XS*, Fisher DE* (2007). Global chromatin structure mapping of human promoters. Nat Biotechnol. 25(2):244-8.　　5. Johnson DS#, Li W#, et al., Struhl K*, Myers RM*, Lieb JD*, Liu XS* (2008). Systematic evaluation of variability in ChIP-chip experiments using predefined DNA targets. Genome Res. 18(3):393-403.　　6. Zhang Y#, Liu T#, et al, Li W*, Liu XS* (2008). Model-based analysis of ChIP-Seq (MACS). Genome Biol. 9(9):R137.　　7. Wang Q#, Li W#, et al, Liu XS*, Brown M* (2009). Androgen receptor regulates a distinct transcription program in androgen-independent prostate cancer. Cell. 138(2):245-56.　　8. Vastenhouw N#, Zhang Y#, et al, Liu XS*, Rinn J*, Schier A* (2010). Chromatin signature of embryonic pluripotency is established during zygotic genome activation in zebrafish. Nature. 464(7290):922-6.　　9. He HH#, Meyer CA#, et al, Brown M*, Liu XS* (2010). Nucleosome dynamics defines transcriptional enhancers. Nat Genet, 42(4):343-7.　　10. Ji H* & Liu XS*. Analyzing ‘omics data using hierarchical models (2010). Nat Biotech. 28(4):337-40

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