精华盘点：说说氧气与癌症之间的关联(癌细胞内部活性氧含量比正常细胞高吗)

精华盘点：说说氧气与癌症之间的关联

2016年09月23日讯 今年9月13日，素有“美国的诺贝尔奖”之美誉的拉斯克奖结果公布。拉斯克基础医学研究奖获得者为哈佛医学院达纳-法伯癌症研究所的William G. Kaelin, Jr.，牛津大学弗朗西斯·克里克研究所的Peter J. Ratcliffe以及约翰霍普金斯医学院的Gregg L. Semenza，以表彰他们对人体和大多数动物细胞感知和适应氧气变化机制的发现。

具备两个属性让癌细胞易扩散

来自美国普林斯顿大学和梅奥诊所癌症中心的研究人员发现对于乳腺癌来说，肿瘤硬度和低氧环境会触发一个生物学开关，造成癌症干细胞启动促癌程序。相关研究成果发表在国际学术期刊Cancer Research上，研究表明这个生物学开关对于肿瘤转移非常重要，或为肿瘤治疗提供靶点。

该研究通过对人类乳腺癌细胞和小鼠乳腺癌细胞进行培养，发现整合素连接激酶与癌症干细胞之间存在关联。在正常情况下，整合素连接激酶能够协助细胞完成许多重要的细胞任务。但是在致密缺氧的肿瘤中，该蛋白的功能会出现偏差。该研究表明硬度和低氧会引起整合素连接激酶功能异常，触发癌症干细胞形成。肿瘤中可能还有其他引起癌症干细胞形成的因素，但是高硬度和低氧环境以及对整合素连接激酶的影响都属于最重要的影响因素。

重磅！揭示氧气抑制癌症免疫疗法机制

在一项新的研究中，来自美国国家癌症研究所（NCI）和国家过敏症与传染病研究所（NIAID）等机构的研究人员在小鼠肺内，鉴定出一种抗癌免疫反应受到抑制的机制，其中肺部是很多癌症的一种常见的转移位点。通过基因或药物手段抑制免疫细胞的这种氧气检测能力就会阻止肺转移。

科学家们已发现作为一种免疫细胞类型，T细胞含有一组检测氧气的蛋白，这些蛋白起着限制肺部炎症的作用。然而，这项新研究表明氧气也抑制T细胞的抗肿瘤活性，因而允许已扩散到肺部的癌细胞逃避免疫检测和建立转移性癌细胞集落。

研究人员发现这些被称作含脯氨酰羟化酶结构域蛋白（prolyl hydroxylase domain-containing proteins, PHD蛋白）的氧气检测蛋白在T细胞中起着阻止对经常进入肺部的无害颗粒产生过度免疫反应的作用。这种保护机制也允许循环肿瘤细胞在肺部站稳脚跟。特别地，研究人员发现PHD蛋白促进调节性T细胞---一类抑制免疫系统其他部分活性的T细胞---产生。他们也发现PHD蛋白限制炎性T细胞产生，抑制它们产生参与癌症杀灭的分子的能力。

让肿瘤氧气供应正常化或是抵抗癌症的关键

在一项新的研究中，来自比利时天主教鲁汶大学等机构的研究人员作出一项主要的结论：肿瘤细胞中的氧气缺乏改变它们的基因表达，因而导致癌症生长。

来自Lambrechts实验室的研究人员研究了一种常见的表观遗传变化：超甲基化（hypermethylation），或者说甲基基团过度地添加到DNA上。超甲基化阻止肿瘤抑制基因表达，因而能够让细胞产生异常行为和导致肿瘤过度生长。Lambrechts说，“我们的研究发现这些表观遗传变化是由肿瘤所在的环境，更具体地说，氧气短缺所导致的。氧气是正常条件下移除DNA上的甲基基团的酶所需要的。当氧气缺乏时，太多的甲基基团保留下来，从而导致超甲基化。再者，缺氧解释了肿瘤中高达一半的超甲基化。尽管我们的大多数研究以乳腺癌为研究对象，但是我们也证实这种机制对膀胱癌、头颈癌、肾癌、肺癌和子宫瘤产生类似的广泛影响。”

癌细胞内部活性氧含量比正常细胞高吗

最近《自然》杂志发表关于抗氧化剂促进黑色素瘤转移的研究论文，引起许多人的关注，这一论文打破了许多人的习惯看法，认为抗氧化剂一定对人有好处，这个研究提示抗氧化剂对黑色素瘤患者可能不是好事。我一直强调一个观点，生物学现象和分子不能用好和坏来评价，对葡萄糖是这样，对活性氧也一样，其实关于活性氧作用的研究早就已经非常明确，活性氧是细胞内功能分子，抗氧化不一定对细胞和身体带来好处，甚至可以带来危害。
许多人将文章发给我，说这个研究对氢气医学意味着什么，是不是用氢气也同样具有促进癌症转移的作用。我的观点是，从逻辑上看，氢气不排除具有这样的作用，虽然现在并没有任何证据。从学术和民众对科学研究的态度考虑，我们一般对好的研究结果总是根据宁可不相信的原则，例如氢气可治疗某疾病，希望能提供更多更明确的研究证据。我们对不好的研究结果，总是根据宁可相信对的原则，例如关于加工肉促进癌症发生，只要有动物实验结果，虽然剂量需要非常大，我们仍然认为人类吃这些东西会增加癌症发生率，虽然这很有可能是错误的。
该《自然》论文发现用抗氧化剂促进黑色素瘤转移确实是比较新的发现，研究设计也非常严密。不过这说明，对癌细胞本身来说活性氧是抑制其生长和转移的因素，抗氧化剂能降低癌细胞内活性氧水平，对癌细胞具有保护作用。这样的研究其实符合过去认为的活性氧对细胞存在毒性的一贯看法，只不过这次研究发现，这种效应也存在于癌症细胞。由于癌症细胞对机体来说是一个敌人，所以活性氧在这里成为我们的朋友，正所谓敌人的敌人是朋友。哈佛大学两位学者针对这一论文专门写了评论，题目Cancer: The enemy of myenemy is my friend。所以从学术角度，这一研究似乎完全符合逻辑。但是不符合我们的感情。我们总希望一元划分，一个东西要么是敌人，要么是朋友，不能两面派。这里活性氧成了两面派，而且不符合预期，所以就发了《自然》。
其实过去曾经有很多研究，包括大规模临床研究发现，抗氧化剂不一定能带来身体健康。氢气生物学一贯的看法是用选择性抗氧化作为治疗疾病的基础，其重要的基础就是不影响具有信号功能的活性氧。那么这种选择性抗氧化作用的氢气是否能保护癌症细胞，能否协助这些细胞转移，我不能给大家一个确定判断，这需要研究来证明。如果我一定坚持说氢气与这些抗氧化物质没有关系，那么就是强词夺理，并不能让人心服口服。
那么我们应该怎么考虑氢气的问题，仍然是那句话，医学作用依靠证据，氢气治疗疾病的证据已经比较明确，副作用也需要证据，氢气没有发现任何副作用。抗氧化剂促进癌症转移的研究需要我们当心，给癌症患者使用时，应该有告知的义务，虽然没有直接证据说明氢气也能促进癌症转移。从学术研究角度，如果有人能证明氢气促进癌症细胞生长和转移的研究也将属于重要发现。

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