千人计划时玉舫教授Oncogene乳腺癌研究成果

2016年10月05日讯 国际期刊Oncogene 在线发表了中国科学院上海生命科学研究院、美国Rutgers-Robert Wood Johnson医学院和苏州大学转化医学研究院等处的一项研究成果，题为“Downregulation of CXCL12 in mesenchymal stromal cells by TGFβ promotes breast cancer metastasis”，这项研究阐述了间充质干细胞（MSC）影响恶性肿瘤细胞的一种新机制，通过这种机制，MSCs和TGFβ之间的串扰可调节肿瘤的转移。

上海生命科学研究院/上海交通大学医学院健康科学研究所所长、“千人计划”学者时玉舫（Yufang Shi）及时玉舫课题组的王莹（Ying Wang）博士是这篇论文的共同通讯作者。时玉舫教授目前主要致力于不同T细胞群体的AICD过程、骨髓间质干细胞的免疫抑制和肿瘤免疫学三方面的研究。迄今为止，在Nature、Science、Immunity等国际知名学术期刊上发表SCI收录的研究论文上百篇。

肿瘤细胞和肿瘤基质之间的相互作用调节着肿瘤的转移，这方面的研究一直是众多调查的主题。许多类型的细胞，如免疫细胞、内皮祖细胞和间充质基质细胞（MSCs），被招募到正在发展的肿瘤的基质。MSCs是多能干细胞，众所周知，它们能够通过检测从受伤组织释放的信号，维持组织的平衡和再生受损的组织。这些机制似乎也在肿瘤中起作用，与一个概念相一致：肿瘤类似于一个不愈合的伤口。实验证据表明，MSCs对肿瘤细胞的直接影响，可以提高肿瘤的转移性。因此，肿瘤细胞的转移表型不仅依赖于肿瘤细胞的自发变化，而且还受到肿瘤微环境中肿瘤基质细胞的影响。MSCs调节不同类型肿瘤细胞（如乳腺癌）发展的复杂性，与其分泌大量生长因子（支持肿瘤生长和血管生成）的能力相关，也与它们通过促进单核细胞和巨噬细胞浸润而调节肿瘤免疫微环境、以及抑制抗肿瘤T细胞活性的作用有关。然而，MSCs在乳腺癌转移中的作用尚未完全阐明。

对于乳腺癌移植瘤基质中的MSCs的研究表明，MSCs可以增强异种移植物到肺部和骨骼的转移。MSCs对乳腺癌转移的贡献主要是通过其产生一些因子的能力所介导的，如CCL5、CXCL12，这反过来对乳腺癌细胞发挥旁分泌作用，导致它们的入侵和/或远处器官转移。其中，CXCL12已在乳腺癌转移中得以广泛的研究。除了其在支持肿瘤生长和血管生成中的作用之外，有研究证明，CXCL12对于帮助选择转移性肿瘤细胞的骨转移，也是很重要的。更有趣的是，具有CXCR4和CXCR7高表达的乳腺癌细胞，CXCL12的趋化因子受体，容易迁移到CXCL12高表达的远端部位。用特异性拮抗剂系统性地阻断CXCR4，会损害乳腺肿瘤细胞的肺转移。然而，MSCs产生的CXCL12在肿瘤转移中的作用尚不明确。

据报道，当存在TGF-β时，MSCs产生的CXCL12可能被抑制，从而表明TGF-β在调控肿瘤转移中的潜在作用，至少部分是通过MSCs介导的。的确，TGF-β是由MSCs大量生产的，肿瘤细胞以及抑制性免疫细胞可通过诱导肿瘤细胞的EMT过程，而促进肿瘤迁移和入侵。从经典观念来看，TGF-β可结合2 TGF-β受体（TGFBR2），从而导致TGFBR1的招募和磷酸化，进而激活下游的信号。

该研究小组的前期研究发现，当存在MSCs时，TGF-β可通过抑制炎性细胞因子诱导的诱导型NO合酶（iNOS）在MSCs的体外表达，而促进T细胞的免疫反应。然而，在肿瘤转移中，MSCs和TGFβ相互作用如何调节肿瘤转移，还没有得到很好的阐释。

在目前这项研究中，研究人员发现，当MSCs中的TGF-β信号通路被阻断时，MSCs在乳腺癌细胞模型中的转移前作用被撤销，从而表明TGF-β介导的MSCs调控对于肿瘤转移起着举足轻重的作用。研究人员发现，TGF-β可下调CXCL12的表达，这限制了肿瘤转移。TGFBR2和CXCL12在MSCs中的表达的双重抑制，已被证明可扭转TGFβ无反应的MSCs对肿瘤肺转移的作用，从而提供证据证明了TGFβ-CXCL12轴在肿瘤转移中的作用。

更重要的是，通过CXCL12的这种肿瘤转移调控，与它在4T1细胞中的CXCR7调节有关。通过shRNA阻断4T1细胞中的CXCR7表达，可抑制乳腺癌转移。因此，这些数据表明，在肿瘤原发部位由MSCs产生的CXCL12可通过抑制4T1细胞中的CXCR7表达，阻碍乳腺癌转移，但是，TGFβ可以减少MSC产生的CXCL12对肿瘤细胞的限制。

研究人员还描述称， TGF-β和CXCR7的上调， 以及CXCL12的抑制，是侵袭性临床乳腺癌的突出特点，并且研究人员发现，它们是患者生存的预后指标，表明了它们在乳腺癌发病机制中的重要作用。这项研究指出了MSCs和肿瘤细胞之间的TGFβ-CXCL12-CXCR7调控网络在乳腺癌转移中的作用。

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