2016年10月14日讯 对我们来说，减肥很困难已然不是什么秘密了，每年都会有一种受欢迎的饮食方式保证能够让我们获得苗条的身材，然而如今在美国肥胖的爆发和流行趋势依旧在继续；当前抵御肥胖的疗法仅仅是部分有效的，而且由于其存在一些副作用，体重的减轻或许只是暂时的，而且相当一部分患者对这种减肥疗法或许并没有什么反应。
近日，一项刊登于国际杂志Journal of Clinical Investigation上的研究报告中，来自斯克利普斯研究院的研究人员通过研究鉴别出了一种新型的潜在靶点，这种关键蛋白能够通过减缓脂肪的分解以及促进体重增加来加速动物模型体内脂肪的累积。研究者Chakraborty说道，我们发现蛋白质IP6K1或许是肥胖和2型糖尿病的活性靶点，同时该蛋白的抑制剂TNP还能够减缓饮食诱导的肥胖和机体胰岛素耐受性的增加。
在过去几年里，增强能量消耗被认为是一种抵御肥胖和糖尿病非常受欢迎的方式，尽管其中所涉及的机制研究者并不清楚，因为机体在如何维持能量平衡上非常复杂。这项研究中研究者重点对IP6K1蛋白（肌醇己糖磷酸激酶1），尤其是其抑制作用进行了研究，他们发现，剔除脂肪细胞中的IP6K1就能够增强机体的能量消耗并且保护动物模型免于饮食诱导的肥胖和胰岛素耐受性的发生。
在进行脂肪能量的消耗之前通常都会有一种名为脂解作用的过程，该过程能够破碎机体中储存的脂肪或者甘油三酯，而这些则是细胞中的能量来源，研究者发现，剔除IP6K1会影响其同另外一种调节性蛋白的相互作用，并且会增强脂肪的破碎。为了确定IP6K1在治疗上的可能性，研究者深入探究了IP6K1抑制剂TNP的在动物模型中对饮食诱导的肥胖所产生的影响，研究结果表明，TNP能够明显减缓饮食诱导的肥胖的开始以及胰岛素耐受性的产生。最后研究者Chakraborty说道，此外，当在已经肥胖的动物模型中进行实验时，TNP或许还能够促进其体重的降低并改善相关的代谢参数。
哈佛研究：小晶片筛出胰岛细胞，治愈糖尿病的重大进展日本研究发现：精神分裂症的新药靶点中研院：我们在自闭症基因分析有了新发现，这将是一个大进展外国研究发现：提升消除白血病干细胞和血液干细胞的新方法 大肠直肠癌(Colorectal cancer, CRC)在台湾发生率呈上升趋势，自2006年起，CRC即居台湾新诊断癌症个案数之首位，对国人健康威胁极大。卫生署公布95年癌症发生报告，大肠癌为新增人数最多的癌症。大肠癌早晚期治疗成效差异很大，早期发现早期治疗，可大大提升愈后及存活率。
国际杂志JCI Insight上的一项研究报告中，来自印第安纳纳大学医学院等机构的科学家们通过研究鉴别出了结直肠癌免疫疗法的新型靶点；免疫疗法能利用体内机体自身的免疫系统来靶向破坏肿瘤，考虑到癌症治疗的未来，免疫疗法的毒性明显小于化疗，结直肠癌是人群最常见的第三大癌症类型，而因此目前对免疫疗法产生反应的结直肠癌患者数量有限，化疗依然是治疗典型癌症的标准疗法。
希望借由新的管道来帮助治疗结直肠癌患者
这项研究中，研究人员或有望提供一种新型的免疫疗法通路来帮助治疗结直肠癌患者，研究者发现，ST2能作为一种新型的检查点分子帮助T细胞变得更加有效；免疫检查点 是机体免疫系统的关键部分，其在预防免疫细胞破坏健康细胞上扮演着关键角色，T细胞则是能攻击诸如感染病原体或癌细胞等外源性异物的重要免疫细胞，但癌症非常顽固狡猾，通常情况下，肿瘤微环境会开发出新的途径从而抑制T细胞通过误用多种因子来攻击分子。
在肿瘤微环境中(TME)身体免疫系统知道其中发生错误了，就会发送警报蛋白IL-33等压力信号。这就会发布巨噬细胞表达ST2（IL-22的受体）来帮助，研究人员利用患者身体的肿瘤遗传数据进行分析后发现，T细胞的水平在ST2水平升高的患者中会发生下降，而利用癌症组织生物样本库中的肿瘤组织样本进行研究后，研究者在早期到晚期结直肠癌肿瘤组织样本中的巨噬细胞中发现了高水平的ST2。
通过靶向作用表达ST2，抑制肿瘤的生长
研究者Van der Jeught说道，在所有的患者样本中，研究者识别出了表达ST2的巨噬细胞，这就潜在意味着，靶向作用这些ST2巨噬细胞或与患者的治疗相关，在临床前小鼠模型中，研究者表示，通过靶向作用表达ST2的巨噬细胞，他们就能减缓肿瘤的生长，而通过剔除这些抑制性细胞，T细胞就会更加有活性地抵御癌症。
ST2作为大肠癌免疫治疗的检查点靶标(图源：JCI Insight。2020年)
目前研究人员正在利用当前免疫疗法来开发新型组合性疗法，其就能够直接增强T细胞活性，同时还会通过阻断抑制剂的功能来攻击巨噬细胞中的ST2来增加T细胞的水平。通过潜在利用两种检查点抑制剂来对不同免疫系统发挥作用，研究人员或许就有望增强结直肠癌患者的反应率。下一步研究计划基于本文结果深入研究来开发基于ST2的癌症免疫疗法。
JCI Insight：新发现！鉴别出结肠直肠癌免疫治疗的新型检查点靶标哈佛研究：小晶片筛出胰岛细胞，治愈糖尿病的重大进展日本研究发现：精神分裂症的新药靶点中研院：我们在自闭症基因分析有了新发现，这将是一个大进展 Disulfiram（双硫仑，又称戒酒硫）是一种治疗酒瘾者的经典药物，近期美国科学家们发现肥胖小鼠在服用双硫仑之后，超标的体重竟然奇迹似的下降回正常范围，且因肥胖引起的脂肪堆积、代谢问题也迎刃而解。发表于《Cell Metaboli *** 》的这份研究显示，此经典的戒酒药－双硫仑似乎有令人意外的用途！
双硫仑，治疗酒瘾者药物
Disulfiram（双硫仑，又称戒酒硫）为治疗酒瘾者的药物，获得美国FDA批准用于治疗慢性酒精成瘾已有50多年。双硫仑借由干扰酒精的代谢，使得酒精的代谢停滞，造成乙酰醛（Acetaldehyde）堆积于体内（约为正常的 5~10 倍），使酒瘾者产生严重身体不适的反应而降低酒精的摄取欲望。
有些药物，像是一些抗生素，若在服药期间饮酒，也会发生类似双硫仑的作用，我们针对这种与酒精并服后因类似的代谢之间的交互反应，导致酒精的代谢明显受影响而出现严重的酒精耐受不良的症状，特称为Disulfiram-like 征候群。轻者为潮红、头痛（像似爆裂）、恶心呕吐，也可能发生呼吸急促、肝毒性、及低血压，重者可能引起急性心衰因而发生猝死。
不过双硫仑本身用于治疗酒瘾早已被证实是安全的，还有一定的抗发炎作用。有趣的是，最近美国科学家们发表于《Cell》子刊《Cell Metaboli *** 》的一篇研究显示，这款经典的戒酒药似乎有令人意外的用途！
肥胖小鼠服用双硫仑 体重回复正常
动物实验结果显示，肥胖的中年小鼠在服用双硫仑后，体重很快就下降到正常的范围中，因脂肪推积在肝脏、胰岛等所引起的问题也有好转。
实验，先连续几个月喂食高脂肪食物给中年小鼠，如预期的，小鼠们不仅体重节节上升，还开始先后出现了代谢的问题，例如胰岛素抗性、空腹高血糖等，这些与糖尿病前期的症状相似。
再来，研究人员将小鼠分为四组，分别投以标准鼠粮、高脂肪饮食、高脂肪食物添加小剂量双硫仑、高脂肪食物添加高剂量双硫仑。一段时间后，标准鼠粮组的小鼠在体重、脂肪量、血糖亮等方面都逐渐恢复正常；而高脂肪饮食组的小鼠则持续长胖，随着脂肪堆积，代谢问题也日益严重。但服用双硫仑组的小鼠们，产生的结果变化让科学家感到意外！虽然仍持续摄入高脂肪食物，食量也未变小，但它们的体重非但没有增加，反而急剧下降。尤其是服用高剂量双硫仑组的小鼠，在短短四周内，体重至多减轻达40%，几乎与改吃标准鼠粮组的小鼠们一样。
此研究的第一作者Michel Bernier博士说：「当我们看到数据显示小鼠们的体重急遽下降，并且越来越瘦，我们简直不敢相信自己的眼睛！」
无论雄鼠或雌鼠，维持高脂肪饮食的同时服用双硫仑，体重都没有增加，反而减少。
双硫仑也能改善脂肪变性和胰岛细胞增生
除了变瘦，服用双硫仑的两组小鼠们，其血糖量也都有显著的改善。研究人员进而检查了它们的器官组织，发现这些肥胖小鼠在持续服用了双硫仑之后，脂肪组织确实减少了，在此之前因高脂肪饮食所引起的肝脏脂肪变性和胰岛细胞增生等问题也不复存在。
双硫仑产生的减脂效果和代谢改善在肥胖的大鼠上也得到了实验证实。研究人员分析，这些正向的结果可能是来自于双硫仑的抗发炎特性，帮助动物避免了空腹的血糖失衡，保护它们免受于高脂肪饮食和体重增加的伤害，同时也提高了代谢效率。
研究示意图
虽然在这项研究中，实验动物长期持续服用双硫仑并没有带来任何不良反应，但研究小组仍强调，这些都是基于动物研究的结果，目前仍不能推断出对人类是否有潜在益处。建议不要在临床试验范围以外使用双硫仑来进行体重管理。
但当然的，在动物身上有了这些新的发现，研究人员便可计划未来的研究步骤，进而揭开双硫仑用于治疗肥胖的潜力，包括设置对照临床试验，测试双硫仑是否可帮助肥胖症和代谢功能异常的患者减肥，并且对这种药物的分子机制和其他治疗干预结合的潜力进行更深入的研究。
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