美国院士阐明抗血管生成疗法耐药机制

美国院士阐明抗血管生成疗法耐药机制

2016年10月14日讯 将化疗和抗血管生成药物联合使用时，不可避免地会发展出耐药性。最近，麻省总医院（MGH）的研究人员发现了这种耐药性背后的一种潜在机制。这项发表在《Science Translational Medicine》的研究报道称，用抗血管生成药物--如贝伐单抗（Avastin）治疗转移性结直肠癌，可显著增加细胞外基质的几个组成部分，并增加人类患者和小鼠模型肝内转移瘤的硬度。

这项研究的共同资深作者、麻省总医院放射肿瘤科肿瘤生物学实验室的Dai Fukumura指出：“全身化疗是转移性结直肠癌治疗的一个里程碑，抗血管生成药物（如贝伐单抗）的引入延长了患者的生存期，尽管肿瘤最终继续发展。了解肿瘤如何对治疗产生耐药性，可以帮助我们开发新的策略来克服这些耐药机制。”

最初有研究认为，抗血管生成药物可通过切断肿瘤的血液供应，而改善癌症治疗。然而，本文共同通讯作者、美国三院院士Rakesh Jain曾经提出了一个假设：当给予合适的剂量时，这些药物通过恢复肿瘤内的异常血管而起作用，从而提高了化疗药物的传递和放射治疗的疗效--这已经受到了许多研究的支持。

阻碍肿瘤内药物传递的另一个因素是，挤压血管关闭的压缩力的积累。除了增殖的肿瘤细胞所施加的压力之外，肿瘤细胞周围的细胞外基质也产生了这些力量。最近的一些研究发现，抗血管生成治疗所诱发的缺氧--氧供应的减少，可增加胶原蛋白（细胞外基质的一个主要组成部分）在原发性肿瘤中的表达。MGH研究小组着手调查是否有其他基质成分--特别是透明质酸（HA）和硫酸化糖胺聚糖（sGAGs），也受抗血管生成治疗的影响，是否它们会导致治疗耐药性。

该研究团队首先研究了结直肠癌患者的肝转移样品，发现与未受影响的肝组织相比，HA在肿瘤中的表达增加，甚至在接受抗血管生成治疗的病人的转移瘤中表达更高。在转移性结直肠癌的小鼠模型中，他们发现，抗血管生成治疗可通过硬化组织，而增加肝转移瘤内的压缩力。在小鼠模型接受抗血管生成治疗后，HA和sGAG的表达明显升高。此外，抗血管生成治疗似乎可导致抑制免疫细胞的大量涌入，会减少对肿瘤的任何免疫反应。

对来自小鼠模型的转移性肿瘤组织分析显示，抗血管生成治疗后，缺氧增加，微血管密度降低，其次是HA和sGAG出现了可测量的增加。在人肝星状细胞（细胞外基质的主要来源）中诱导缺氧，致使HA的表达增加了四倍多。与仅仅联合使用化疗和抗血管生成剂相比，在其中一个小鼠模型中添加一种酶靶定HA用于抗血管生成治疗，可使HA水平降低了百分之74，并延长了动物的存活率。

Fukumura也是哈佛医学院放射肿瘤学副教授，他指出：“虽然已有研究提出了抗血管生成治疗耐药性的各种不同机制，但是我们的研究首次提出了细胞外基质和变化在肿瘤机械性能中的作用。除了首次显示抗血管生成治疗可改变肿瘤内的这些属性之外，我们还发现，细胞外基质异常引起的缺氧，可吸引免疫抑制细胞，帮助肿瘤逃避免疫细胞的攻击。”

作者指出，他们在动物模型中的研究结果，还需要在人类患者的对照临床试验中进行验证。如果这些试验获得成功，“恢复”细胞外基质就可以改善多种癌症治疗的治疗预后结果，因为这些肿瘤都有过量的异常细胞外基质。

在今年1月份，MGH的这个研究小组，发现了“糖尿病药物二甲双胍抑制胰腺癌进展”这种能力背后的一种新机制。他们在《PLOS ONE》杂志上发表的一项研究指出，二甲双胍可降低最常见形式胰腺癌的炎症和纤维化特征。他们在细胞和动物模型以及病人肿瘤样本中的研究结果也表明，这种有益效果可能在超重和肥胖患者中最为普遍。

此外，他们还发现了肥胖促进肿瘤进展这种能力背后的一种新机制。这一研究结果发表在2016年2月9日的《Clinical Cancer Research》杂志上，发现“肥胖与一个称为PlGF（胎盘生长因子）的因子的过量”之间存在一种关联，并且PlGF与其受体VEGFR-1结合，后者是在肿瘤内的免疫细胞中表达，可促进肿瘤的发生。该研究小组在细胞和动物模型、以及患者肿瘤样本中的研究结果表明，靶定PLGF / VEGFR-1通路，可能在肥胖患者中尤为有效。

面对“青蒿素抗药性”现象，屠呦呦团队是如何应对的

屠呦呦团队的“大招”公布了。
这一大招，主要指的是屠呦呦团队4月24日在国际顶级医学期刊《新英格兰医学杂志》在线发表的题为“A Temporizing Solution to Artemisinin Resistance”的展望文章。该文章系统总结了最近在治疗疟疾时所遇到的困难，同时给出了解决方案。
在媒体报道中，它被称为“重大科研突破”。两个月过去，该文章突然再成热点，让很多圈内人士都感到有些意外。
一大早，记者来到屠呦呦团队办公的中国中医科学院中药研究所，楼外还在施工改造。尽管成了外界关注的焦点，但小楼内部依然安静。
青蒿素的抗药性，是屠呦呦先生一直关心的问题，也是全球抗疟面临的最大挑战。起初，柬埔寨最早报道患者接受青蒿琥酯治疗后体内寄生虫清除速度减慢，这一现象为研究人员敲响了警钟。之后，缅甸、泰国、老挝和中国（统称为大湄公河次区域）等亚洲国家均观察到寄生虫清除出现类似延迟。
2016年，有媒体记者在诺贝尔奖得主的新闻发布会上问屠呦呦，诺贝尔奖会给她的科研带来什么改变。屠呦呦直言，我关心的是青蒿素抗药性问题。至于得奖之后会怎样，她“不大感兴趣”。
如今，对青蒿素的抗药性研究，取得了阶段性进展。
屠呦呦团队成员、中国中医科学院青蒿素研究中心研究员王继刚告诉科技日报记者，根据研究，青蒿素在人体内半衰期（药物在生物体内浓度下降一半所需时间）很短，仅1至2小时，而临床推荐采用的青蒿素联合疗法疗程为3天，青蒿素真正高效的杀虫窗口只有有限的4至8小时。而现有的耐药虫株充分利用青蒿素半衰期短的特性，改变生活周期或暂时进入休眠状态，以规避敏感杀虫期。同时，疟原虫对青蒿素联合疗法中的辅助药物“抗疟配方药”也可产生明显的抗药性，使青蒿素联合疗法“失效”。
为什么这样说？王继刚表示，近期阐明的青蒿素类药物作用机制表明，它们是由铁或血红素激活的前体药物。铁和血红素是血红蛋白消化后产生的副产品，在疟原虫滋养体成熟期达到最高浓度。青蒿素类药物一旦被激活，它们就会将寄生虫的许多蛋白质和血红素烷基化。血红素烷基化也可抑制血红素解毒过程。“据推测，单一蛋白质靶点的突变不太可能引起耐药，这可能也解释了为什么青蒿素类药物在广泛应用数十年之后仍然有效。”
对此，屠呦呦团队提出了新的治疗应对方案：一是适当延长用药时间，由3天疗法增至5天或7天疗法；二是更换青蒿素联合疗法中已产生抗药性的辅助药物。
如果青蒿素出现抗药性，那么，有没有可能研发出替代青蒿素类的药物？“短时间内，在效力、安全性和耐药风险方面优于青蒿素类药物的下一代抗疟药似乎不太可能出现。”王继刚说，大多数青蒿素联合疗法（ACT）价格低廉（例如加纳一个蒿甲醚-苯芴醇疗程的费用不到10美元），但新药研发成本高昂，会影响药物价格，有可能阻碍最有需要的患者获得药物。
“在可预见的未来，继续合理和战略性地应用ACT是应对治疗失败的最佳解决方案，也可能是唯一解决方案。”王继刚强调。
屠呦呦团队成员、中国中医科学院研究员廖福龙17日接受科技日报记者电话采访时表示，目前新的治疗应对方案还没有用于临床，仍需多方协调，并根据地域不同进行调整，真正落地应用的时间表还不清楚。
“您觉得这是一个重大突破还是一项研究进展？”面对记者的问题，廖福龙坦言：“我们自己内部的评价认为，这是一个进展。”王继刚也表示，作为科研人员，他们更愿意用“进展”来描述这一成果。
同样根据报道，青蒿素治疗红斑狼疮的一期临床试验结果谨慎乐观。
双氢青蒿素对治疗具有高变异性的红斑狼疮效果独特。目前已开展一期临床试验。试验表明，青蒿素对治疗红斑狼疮存在有效性趋势。对此，王继刚和廖福龙也表示，关于双氢青蒿素治疗红斑狼疮的作用机理，也有待进一步研究。

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