Cell,Rep：利用CRISPR有助HIV治愈方法开发

Cell,Rep：利用CRISPR有助HIV治愈方法开发

2016年10月18日讯 在一项新的研究中，来自美国加州大学旧金山分校等机构的研究人员利用一种新开发的基因编辑系统发现让人免疫细胞抵抗HIV感染的基因突变。他们基于这种被称作CRISPR/Cas9的基因编辑系统的改进版构建出高通量细胞编辑平台，从而允许他们测试许多种不同的让免疫细胞抵抗HIV的基因变化。

基因编辑为治愈HIV提供可能

尽管自从上个世纪八十年代以来，利用抗逆转录病毒药物治疗和控制HIV的能力已取得重大进展，但是仍然没有治愈这种病毒感染的方法，而且每年有上百万新增的HIV感染者。一旦这种病毒侵入病人的免疫系统，它就能够无限期地隐藏在细胞自身的DNA中，而且利用当前的技术也不可能检测到或摧毁掉它。因此，病人在一生当中必需继续服用抗逆转录病毒药物。

然而，并不是每个人都对HIV敏感。科学家们已从体内的免疫细胞似乎天然地抵抗HIV感染的一些人身上获得灵感，希望有朝一日对HIV病人的免疫系统进行基因编辑来模拟这些HIV抵抗者体内的生物学特征。

论文共同第一作者Judd F. Hultquist博士说，“已有大量的努力对抵抗HIV感染的人的基因组进行测序来发现让这些人对这种病毒产生免疫抵抗力的基因突变。但是有很多不同的基因可能参与其中：一些基因控制这种病毒侵入免疫细胞的能力，其他的基因控制这种病毒如何诱导宿主细胞表达它的基因。在此之前，还没有方法来测试哪些基因突变实际上让人初始T细胞产生抵抗性。”

开发基于CRISPR的平台旨在加快寻找治愈方法

尽管T细胞是免疫系统中的主要抵抗者，但是它们是脆弱的---仅能够在体外存活几周的时间。去年，加州大学旧金山分校微生物学与免疫学助理教授Alexander Marson博士和Marson实验室博士后研究员Kathrin Schumann博士通过在试管中事先构建CRISPR/Cas复合体，随后将它加入到新捐献的人初始T细胞中，从而首次成功地利用这种工具在这些T细胞中准确地进行DNA序列替换。

在这项新的研究中，Schumann和Hultquist对这种CRISPR技术加以改进：设计一种自动化系统对T细胞进行高通量地和平行地基因编辑。这种新方法允许研究人员让来自健康志愿者体内的上万个T细胞中的不同候选基因发生突变，接着让这些发生突变的细胞接触HIV病毒，随后利用这些细胞进行筛选以便发现哪些突变能够阻断HIV感染。

这种CRISPR系统的一种关键特征是它的快速，这是因为捐献的T细胞仅在体外存活两到三周的时间。Krogan说，“如果我们想要开始对T细胞进行基因编辑，将它们移植回病人体内进行治疗。我认为这将是如何快速地、安全地和高效地这么做的金标准。”

研究人员利用这种新技术让基因CXCR4和CCR5发生突变，其中这两个基因编码不同的HIV病毒毒株用来潜入和感染免疫细胞的受体分子，也是之前的细胞疗法临床试验中的靶标。让其中的任何一个基因失活会成功地阻断相关的HIV毒株对人T细胞的感染。

进一步的实验表明同时地阻断HIV病毒侵入T细胞所需的一个基因和这种病毒在这种T细胞中存活和繁殖所需的另一个基因为T细胞构建一种双层安全系统是可行的。

为了证实这种新的高通量技术的效率和力量，研究人员也开发出146种不同的基于CRISPR的基因编辑，其中每种基因编辑旨在让45个与HIV整合到宿主细胞中的能力相关联的基因中的一个基因失活。他们鉴定出几个基因的缺失会导致HIV抵抗性，其中的一些基因被之前的研究所预测，而其他的基因之前从没有直接与HIV感染相关联。

用于传染病研究的冰山一角

研究人员计划利用这种新的平台鉴定出HIV病毒生命周期中的其他弱点。他们也想要能够引入更多的微小突变，如在HIV抵抗性的病人体内报道的那些可能刚好足够改变细胞功能以便产生HIV抵抗性而不用完全地让基因失活和阻断细胞功能的突变。

然而，他们更大的希望是这种系统将有更加广泛的应用，而不仅仅是用于HIV中，而且最终被全世界的实验室用来研究它们所选择的病毒。

和病毒打基因战，利用CRISPR/Cas9剔除爱滋病基因

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H IV 病毒DNA 会永远嵌入病患感染细胞中

爱滋病全名为后天免疫缺乏症候群(Acquired Immune Deficiency Syndrome，AIDS)，因人类免疫缺陷病毒(Human Immunodeficiency Virus，HIV)的感染所引起，HIV病毒是反转录病毒，在感染人类时会将自己的遗传物质反转录成为DNA，再嵌入人类细胞的DNA中，利用人类本身的系统，大量制作出病毒，破坏免疫系统，导致人体无法抵挡其他疾病。而嵌入人类DNA中的病毒基因则会一直潜伏在人类细胞中。

利用CRISPR/CAS9 编修基因，剔除体内HIV 病毒基因

由Kamel Khalili带领的研究团队尝试使用基因编辑的方式来治疗爱滋病。几年前，他们使用基因编辑工具 CRISPR/Cas9成功的剔除来自爱滋病患的细胞。然而，只有细胞实验的数据尚不足以发展一种新的疗法，因此这次他们尝试使用活体动物来进行试验。他们使用大鼠(rats)及小鼠(mouse)两种模式动物进行试验，首先，研究团队设计了一段HIV的基因，透过分子技术，让老鼠体内几乎所有细胞都被嵌入HIV基因，模拟人类感染的情况，接着再设计针对HIV病毒基因的CRISPR/Cas9，将其透过老鼠尾部的静脉注射进入血液，利用基因编辑的方式，来改变HIV病毒感染的足迹。CRISPR厉害的地方在于，他能够十分精确的剔除目标病毒基因，并让动物体本身的DNA完好无缺。

治疗方式简单有效，期待临床试验能造福更多病患

他们的研究显示，CRISPR在大鼠及小鼠中剔除病毒基因的能力十分不错，在两种物种中，都能剔除一半以上的病毒基因。虽然无法完全去除HIV病毒的基因，但却能够大量减少病毒的感染。目前的抗爱滋药物虽有不错的效果，但同样无法去除所有的病毒。这个尚在实验阶段的研究，也许能够成为传统治疗方式很棒的辅助方法。Kamel Khalili表示，这是很大的一步进展，他们正在进行更进一步的研究，好确定需要给予的CRISPR量，并且监控使否有出现任何的副作用。Kamel Khalili说道「这真的十分简单，如果这项技术之后顺利进入临床治疗阶段，将能将治疗变得十分简单，不用透过骨髓移植等浩大又困难的手术，就能治愈爱滋病患者。」另外，若能顺利进入临床治疗，将能造福许多开发中国家的病患，因为大多数的爱滋病患身处于医疗资源较贫瘠的地区。」

话题： AIDS, CRISPR/Cas9, HIV, 爱滋病

艾滋病能治愈吗？

从人类面对艾滋病病毒挑战的第一天起，人们就想征服它。

在十几年与艾滋病病毒的斗争中，人们已经积累了一定的经验，知道了哪些是预防艾滋病病毒传播的有效方法，而且研制了一些能够有效抑制艾滋病病毒的药物，这些药物已能在某种程度上缓解艾滋病患者的症状，延长了患者的生命并提高其生活质量。

但是，这些药物十分昂贵，同时有很大的副作用，而且有些药物长时间使用以后对艾滋病病毒就没有效果了。另外，我国试用中医中药治疗艾滋病也取得了一定的疗效。

但目前为止，世界上还没有研制出能彻底治愈艾滋病的药物和有效预防艾滋病病毒的疫苗。

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