白凡课题组揭示多发性尿路上皮癌潜在致病原因(痛风的原因是什么，有哪些饮食原则)

白凡课题组揭示多发性尿路上皮癌潜在致病原因

尿路上皮癌是一种常见的泌尿系统恶性肿瘤。这种癌的一个重要特征是容易形成多灶病变，临床表现为膀胱癌、尿路上皮癌、肾盂癌同时或异时出现在患者尿路中。由于其特殊的、不同器官多发病灶的临床表现，越来越多的研究工作开始关注并探究其多个病灶之间肿瘤克隆演化的关系。现有的研究提出“单克隆起源尿路转移”和“尿路局域病变”等多个学说来阐述尿路多病灶肿瘤的形成机制。然而，对于多发性尿路上皮癌的潜在致病因素还所知甚少。

近日，北京大学生物动态光学成像中心白凡课题组与北京大学人民医院泌尿外科徐涛课题组合作，在多发性尿路上皮癌潜在致癌因素的研究中取得重要进展。在此项研究中，研究人员通过高通量测序手段，探寻了多发性尿路上皮癌患者多个病灶（包括膀胱癌病灶、尿路上皮癌病灶、肾盂癌病灶）的基因突变情况。通过同时分析每个基因突变的方向以及突变位点所处的三联碱基环境，研究人员构建出每个肿瘤的基因突变印记（mutational signature）。由于不同的诱变因素对基因组造成损伤留下的基因突变印记不同，研究人员可以以此推断出多发性尿路上皮癌的潜在致病因素。

在对多个取自不同病人的尿路上皮癌病灶的测序分析中，研究人员发现所涉及到的肿瘤基因突变的方向都以胸腺嘧啶到腺嘌呤的颠换（T to A）为主，并且这种颠换具有非常显著的DNA转录链偏好性。进一步的分析发现，这种胸腺嘧啶到腺嘌呤的颠换最主要出现在三联碱基5’-CpTpG-3’的序列环境中。将这些显著的突变特点与现有的癌症数据库比较，研究人员发现这种基因突变的特点和化学物质马兜铃酸的诱变特点完全吻合。在对一个形态病理学正常的尿路上皮组织测序分析中，研究人员发现这种并没有发生癌变的尿路上皮组织已经积累了大量的基因突变，并且突变的特征与马兜铃酸的诱变特点完全一致，进一步证明了马兜铃酸对正常尿路上皮组织的损伤作用。在针对另一例肿瘤样本的分析中，研究人员成功地解析出两种诱变因素（马兜铃酸和DNA错配修复系统失活）共同推进肿瘤基因变异的过程。此外，研究人员还基于基因组测序数据分析了每一个多发性尿路上皮癌患者多病灶之间的克隆关系。

作为一种广泛存在于中药里的化学成分，马兜铃酸的诱变作用已经被发现与多种疾病，包括多种癌症的发生联系在一起。本项研究工作首次从基因组层面提供了马兜铃酸作为多发性尿路上皮癌一种致病因素的直接证据，警示了对多发性尿路上皮癌的预防。

本项题为“Mutagenic Factors and Complex Clonal Relationship of Multifocal Urothelial Cell Carcinoma”的研究工作于2016年10月12日在线发表于泌尿学领域国际顶级期刊《欧洲泌尿学》。北京大学人民医院泌尿外科主任徐涛教授和北京大学生命科学学院生物动态光学成像中心白凡研究员为该论文的共同通讯作者。北京大学人民医院泌尿外科博士生杜依青、生物动态光学成像中心博士生李若岩和陈章华是该论文的并列第一作者。该项研究得到了科技部863计划、国家自然科学基金，和青年千人计划科研启动经费的支持。

痛风的原因是什么，有哪些饮食原则

痛风是一种由于嘌呤生物合成代谢增加，尿酸产生过多或因尿酸排泄不良而致血中尿酸升高，尿酸盐结晶沉积在关节滑膜、滑囊、软骨及其他组织中引起的反复发作性炎性疾病。它是由于单钠尿酸盐结晶(MSU)或尿酸在细胞外液形成超饱和状态，使其晶体在组织中沉积而造成的一组异源性疾病。本病以关节液和痛风石中可找到有双折光性的单水尿酸钠结晶为其特点。其临床特征为：高尿酸血症及尿酸盐结晶、沉积所致的特征性急性关节炎、痛风石、间质性肾炎，严重者见关节畸形及功能障碍，常伴尿酸性尿路结石。病因分为原发性和继发性两大类。
痛风的病因
痛风的是多原因的，分原发性和继发性两大类。原发性的基本属遗传性，继发性痛风继发于某些先天性代谢紊乱疾病：1型糖累积病。缺乏6磷酶葡萄糖，可伴有嘌呤合成增加，尿酸生成过多或排泄减少导致高尿酸血症。也可继发于其他疾病或药物：可引起高尿酸血症，但发展为临床痛风少见。
1.原发性痛风
多有遗传性，但临床有痛风家族史者仅占10%～20%。尿酸生成过多在原发性高尿酸血症的病因中占10%。其原因主要是嘌呤代谢酶缺陷，次黄嘌呤鸟嘌呤磷酸核糖转移酶（HGPRT）缺乏和磷酸核糖焦磷酸盐（PRPP）合成酶活性亢进。原发性肾脏尿酸排泄减少约占原发性高尿酸血症的90%，具体发病机制不清，可能为多基因遗传性疾病，但应排除肾脏器质性疾病。
2.继发性痛风
指继发于其他疾病过程中的一种临床表现，也可因某些药物所致。骨髓增生性疾病如白血病、淋巴瘤、多发性骨髓瘤、红细胞计数增多症、溶血性贫血和癌症等可导致细胞的增殖加速，使核酸转换增加，造成尿酸产生增多。恶性肿瘤在肿瘤的放化疗后引起细胞大量破坏，核酸转换也增加，导致尿酸产生增多。肾脏疾病包括慢性肾小球肾炎、肾盂肾炎、多囊肾、铅中毒和高血压晚期等引起的肾小球滤过功能减退，可使尿酸排泄减少，导致血尿酸浓度升高。药物如噻嗪类利尿药、呋塞米、乙胺丁醇、吡嗪酰胺、小剂量阿司匹林和烟酸等，可竞争性抑制肾小管排泄尿酸而引起高尿酸血症。另外，肾移植患者长期服用免疫抑制剂也可发生高尿酸血症，可能与免疫抑制剂抑制肾小管排泄尿酸有关。
症状
痛风的症状
痛风多见于中年男性，女性仅占5%，主要是绝经后女性，痛风发生有年轻化趋势。痛风的自然病程可分为四期，即无症状高尿酸血症期、急性期、间歇期、慢性期。临床表现如下：
1.急性痛风性关节炎
多数患者发作前无明显征兆，或仅有疲乏、全身不适和关节刺痛等。典型发作常于深夜因关节痛而惊醒，疼痛进行性加剧，在12小时左右达高峰，呈撕裂样、刀割样或咬噬样，难以忍受。受累关节及周围组织红、肿、热、痛和功能受限。多于数天或2周内自行缓解。首次发作多侵犯单关节，部分以上发生在第一跖趾关节，在以后的病程中，部分患者累及该部位。其次为足背、足跟、踝、膝、腕和肘等关节，肩、髋、脊柱和颞颌等关节少受累，可同时累及多个关节，表现为多关节炎。部分患者可有发热、寒战、头痛、心悸和恶心等全身症状，可伴白细胞计数升高、红细胞沉降率增快和C反应蛋白增高等。
2.间歇发作期
痛风发作持续数天至数周后可自行缓解，一般无明显后遗症状，或遗留局部皮肤色素沉着、脱屑及刺痒等，以后进入无症状的间歇期，历时数月、数年或十余年后复发，多数患者1年内复发，越发越频，受累关节越来越多，症状持续时间越来越长。受累关节一般从下肢向上肢、从远端小关节向大关节发展，出现指、腕和肘等关节受累，少数患者可影响到肩、髋、骶髂、胸锁或脊柱关节，也可累及关节周围滑囊、肌腱和腱鞘等部位，症状趋于不典型。少数患者无间歇期，初次发病后呈慢性关节炎表现。
3.慢性痛风石病变期
皮下痛风石和慢性痛风石性关节炎是长期显著的高尿酸血症，大量单钠尿酸盐晶体沉积于皮下、关节滑膜、软骨、骨质及关节周围软组织的结果。皮下痛风石发生的典型部位是耳郭，也常见于反复发作的关节周围及鹰嘴、跟腱和髌骨滑囊等部位。外观为皮下隆起的大小不一的黄白色赘生物，皮肤表面菲薄，破溃后排出白色粉状或糊状物，经久不愈。皮下痛风石常与慢性痛风石性关节炎并存。关节内大量沉积的痛风石可造成关节骨质破坏、关节周围组织纤维化和继发退行性改变等。临床表现为持续关节肿痛、压痛、畸形及功能障碍。慢性期症状相对缓和，但也可有急性发作。
4.肾脏病变
（1）慢性尿酸盐肾病尿酸盐晶体沉积于肾间质，导致慢性肾小管一间质性肾炎。临床表现为尿浓缩功能下降，出现夜尿增多、低比重尿、小分子蛋白尿、白细胞尿、轻度血尿及管型尿等。晚期可致肾小球滤过功能下降，出现肾功能不全。
（2）尿酸性尿路结石尿中尿酸浓度增高呈过饱和状态，在泌尿系统沉积并形成结石。在痛风患者中的发生率在20%以上，且可能出现于痛风关节炎发生之前。结石较小者呈砂砾状随尿排出，可无症状；较大者可阻塞尿路，引起肾绞痛、血尿、排尿困难、泌尿系感染、肾盂扩张和积水等。
（3）急性尿酸性肾病血及尿中尿酸水平急骤升高，大量尿酸结晶沉积于肾小管、集合管等处，造成急性尿路梗阻。临床表现为少尿、无尿，急性肾功能衰竭；尿中可见大量尿酸晶体。多由恶性肿瘤及其放化疗（即肿瘤溶解综合征）等继发原因引起。
检查
痛风的检查
1、血尿酸测定：血尿酸升高是痛风患者重要的临床生化特点。通常采用尿酸酶法进行测定，男性正常值上限为416μmol/L左右，绝经期前女性较男性低约59.4μmol/L。
2、尿尿酸测定：与饮食的结掏有密切关系，正常人低嘌呤饮食5日后，24小时尿尿酸排泻量小于3.57mmol（600mg）。若血尿酸明显升高，而24小时尿尿酸小于3.57mmol（600mg），提示肾脏尿酸排泄减少，占90%；大于4.76-5.95mmol（800～l000mg），常提示体内尿酸生成过多，占10%。
3、血常规和红细胞沉降率检查：急性发作期，外周血白细胞计数升高，通常为（10～20）x10^9/L，红细胞沉降率和C反应蛋白均可增高，关节炎消退后，C反应蛋白和红细胞沉降率也都可随之下降至正常，C反应蛋白和红细胞沉降率对于痛风的诊断无特异性意义。
4、尿常规检查：病程早期一般无改变，累及肾脏者，可有蛋白尿、血尿、脓尿，偶见管型尿；并发肾结石者，可见明显血尿。
诊断
痛风的诊断
对中年以上的男性，突然发生踇指、跖指、踝、膝等处的单关节红肿热痛，伴或不伴有尿酸增高，均应考虑痛风可能。如秋水仙碱治疗有特效则可诊断为痛风，在滑囊液检查找到尿酸盐结晶即可确立诊断。一般诊断并不困难。
鉴别诊断
1、类风湿关节炎：也常以中小关节炎症为首发症状，但多见于女性，有晨僵，可引起关节僵硬和畸形。血尿酸多不高，但类风湿因子增高，伴有免疫球蛋白增高，X线可见关节周围的骨质疏松，关节间隙变窄，甚至关节面融合，与痛风性凿孔样缺损明显不同。
2、化脓性关节炎与创伤性关节炎：痛风初发时常易与化脓性关节炎和创伤性关节炎混淆，但后二者血尿酸不高，创伤性关节炎常有较重受伤史，化脓性关节炎滑囊内含大量白细胞，培养可得致病菌，可作鉴别。
3、蜂窝织炎：痛风急性发作时，关节周围软组织常呈明显红肿，如忽视关节本身的症状，极易误诊为蜂窝织炎。后者血尿酸盐不高，畏寒发热和白细胞增高等全身症状更为突出，而关节疼痛不甚明显。
4、假性痛风：为关节软骨钙化所致，多发生于老年人，膝关节最常累及，急性发作时症状酷似痛风，但血尿酸水平不高，x线片示软骨钙化。
5、其他关节炎：急性期需与红斑狼疮、Reiter综合征鉴别，血尿酸检查有助于鉴别诊断。
6、类固醇结晶关节炎：该病与痛风不同点是多见于女性，发作在曾被用皮质激素注射封闭的关节，病程较长，关节液内可见方形结晶，血尿酸不高，x线检查可见病变部位钙化。
7、羟磷灰石沉积症：该病与痛风不同点是多见于老年女性，肩、膝、髋、脊椎关节为常发部位，发作时间较长，血尿酸不高，x线可见骨质钙化。
治疗
痛风的治疗
原发性痛风缺乏病因治疗，不能根治。
治疗痛风目的：①迅速控制急性发作；②预防复发；③纠正高尿酸血症，预防尿酸盐沉积造成的关节破坏及肾脏损害；④手术剔除痛风石，对毁损关节进行矫形手术，提高生活质量。
1.一般治疗
进低嘌呤低能量饮食，保持合理体重，戒酒，多饮水，每日饮水2000ml以上。避免暴食、酗酒、受凉受潮、过度疲劳和精神紧张，穿舒适鞋，防止关节损伤，慎用影响尿酸排泄的药物如某些利尿剂和小剂量阿司匹林等。防治伴发病如高血压、糖尿病和冠心病等。
2.急性痛风性关节炎
卧床休息，抬高患肢，冷敷，疼痛缓解72小时后方可恢复活动。尽早治疗，防止迁延不愈。应及早、足量使用以下药物，见效后逐渐减停。急性发作期不开始降尿酸治疗，已服用降尿酸药物者发作时不需停用，以免引起血尿酸波动，延长发作时间或引起转移性发作。
（1）非甾类抗炎药（NSAIDs）非甾类抗炎药均可有效缓解急性痛风症状，为一线用药。非选择性非甾类抗炎药如吲哚美辛等常见不良反应为胃肠道症状，必要时可加用胃保护剂，活动性消化性溃疡禁用，伴肾功能不全者慎用。选择性环氧化酶（COX）-2抑制剂如塞来昔布胃肠道反应较少，但应注意其心血管系统的不良反应。
（2）秋水仙碱是治疗急性发作的传统药物。秋水仙碱不良反应较多，主要是胃肠道反应，也可引起骨髓抑制、肝损害、过敏和神经毒性等。不良反应与剂量相关，肾功能不全者应减量使用。
（3）糖皮质激素治疗急性痛风有明显疗效，通常用于不能耐受非甾类抗炎药和秋水仙碱或肾功能不全者。单关节或少关节的急性发作，可行关节腔抽液和注射长效糖皮质激素，以减少药物全身反应，但应除外合并感染。对于多关节或严重急性发作可口服、肌肉注射、静脉使用中小剂量的糖皮质激素。为避免停药后症状“反跳”，停药时可加用小剂量秋水仙碱或非甾类抗炎药。
3.间歇期和慢性期
目的是长期有效控制血尿酸水平，防止痛风发作或溶解痛风石。使用降尿酸药指征包括急性痛风复发、多关节受累、痛风石、慢性痛风石性关节炎或受累关节出现影像学改变、并发尿酸性肾石病等。治疗目标是使血尿酸<6mg/dl，以减少或清除体内沉积的单钠尿酸盐晶体。目前临床应用的降尿酸药主要有抑制尿酸生成药和促进尿酸排泄药，均应在急性发作终止至少2周后，从小剂量开始，逐渐加量。根据降尿酸的目标水平在数月内调整至最小有效剂量并长期甚至终身维持。仅在单一药物疗效不好、血尿酸明显升高、痛风石大量形成时可合用2类降尿酸。在开始使用降尿酸药物同时，服用低剂量秋水仙碱或非甾类抗炎药至少1个月，以预防急性关节炎复发。肾功能正常、24小时尿尿酸排泄量3.75mmol，应选择抑制尿酸合成药。
（1）抑制尿酸生成药：为黄嘌呤氧化酶抑制剂。广泛用于原发性及继发性高尿酸血症，尤其是尿酸产生过多型或不宜使用促尿酸排泄药者。
（2）促尿酸排泄药：主要通过抑制肾小管对尿酸的重吸收，降低血尿酸。主要用于肾功能正常，尿酸排泄减少型。对于24小时尿尿酸排泄>3.57mmol或已有尿酸性结石者、或慢性尿酸盐肾病的患者、急性尿酸性肾病患者，不宜使用。在用药期间，特别是开始用药数周内应碱化尿液并保持尿量。①丙磺舒；②苯磺唑酮；③苯溴马隆。
（3）新型降尿酸药：国外一些新型降尿酸药物已用于临床或正在进行后期的临床观察。
（4）碱性药物：尿中的尿酸存在游离尿酸和尿酸盐2种形式，作为弱有机酸，尿酸在碱性环境中可转化为溶解度更高的尿酸盐，利于肾脏排泄，减少尿酸沉积造成的肾脏损害。痛风患者的尿pH值往往低于健康人，故在降尿酸治疗的同时应碱化尿液，特别是在开始服用促尿酸排泄药期间，应定期监测尿pH值，使之保持在6.5左右。同时保持尿量，是预防和治疗痛风相关肾脏病变的必要措施。
4.肾脏病变的治疗
痛风相关的肾脏病变均是降尿酸药物治疗的指征，应选用别嘌醇，同时均应碱化尿液并保持尿量。慢性尿酸盐肾病如需利尿时，避免使用影响尿酸排泄的噻嗪类利尿剂及呋塞米等，其他处理同慢性肾炎。对于尿酸性尿路结石，经过合理的降尿酸治疗，大部分可溶解或自行排出，体积大且固定者可行体外冲击碎石、内镜取石或开放手术取石。对于急性尿酸性肾病急危重症，迅速有效地降低急骤升高的血尿酸，除别嘌醇外，也可使用尿酸酶，其他处理同急性肾衰竭。
保健
痛风的保健
护理：
1.多喝水，逐步维持饮水量在1500～3000mg左右，少量多次，能有效帮助尿酸排出，
2.适当运动、用热水泡脚（20-30min），用热水泡脚或适当运动来加快血液循环，促使身体机能恢复正常工作，肾病导医网王主任提醒病人：切忌不要剧烈运动，远离过度劳累。能挑勋极拳、乒乓球之类的运动。
3.多吃素食少吃肉，多吃茄子、生菜。禁吃菠菜、豆类、小萝卜等，由于菠菜等植物富含草酸，容易致使高草酸尿成倍增长，使得尿酸急增，加重肾脏负担。
食疗方：
1.白菜250克，加植物油20克炒食。宜经常服。适用于痛风缓解期。
2.茄子250克洗净后蒸熟，切成条，稍加酱油、麻油、盐、大蒜泥、味精拌匀后食，隔日服，适用于痛风发作者。
3.土豆250克，植物油30克先煸，继加酱油30克，盐少量至烧熟后食，适用于痛风发作者。
4.萝卜250克洗净切块，植物油50克同煸，继加柏子仁30克，水500毫升，同煮至熟，加盐少量，食萝卜及汤。
预防
痛风的预防
对于无症状高尿酸血症患者，预防痛风发作以非药物治疗为主，主要包括饮食控制和戒酒，避免用使血尿酸升高的药物如利尿剂、小剂量阿司匹林、复方降压片、吡嗪酰胺、硝苯地平和普萘洛尔等。饮食控制后血尿酸仍高于9mg/dl时，可用降尿酸药。对于已发生过急性痛风性关节炎的间歇期患者，应预防痛风的再次发作，关键是通过饮食和药物治疗使血尿酸水平控制达标，此外应注意避免剧烈运动或损伤，控制体重，多饮水，长期碱化尿液等。
并发症
痛风的并发症
依据欧美对痛风患者死亡原因的统计，因痛风而产生的并发症中，以合并缺血性心脏病占最多，其次是尿毒症，脑血管疾病，恶性肿瘤等，但在亚洲地区日本的研究却以尿毒症居首位，其次才是缺血性心脏病，脑血管疾病及恶性肿瘤，不论是什么样的并发症，这些研究统计数据都值得我们重视。

猫咪突然尿血是怎么回事？

猫咪出现尿血的症状，我们要注意以下几点：

第一个我们要考虑猫咪是不是吃过一些导致溶血的食物，出现了一些红细胞被破坏的情况，导致红细胞的碎片经过肾脏代谢到了膀胱，形成红颜色的尿。

第二个我们要考虑猫咪是不是患了膀胱炎或者尿道炎，导致尿液中间有一些血液渗出。

第三个对于年纪较大的猫咪考虑是否存在肾结石，膀胱结石的情况，导致肾脏或者膀胱的一些出血。

所以当猫咪出现一些尿血的时候，及时带猫咪到宠物医院做检查，让宠物医生帮我们分析猫咪的病情，给出最佳的解决方案。

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膀胱炎有什么症状？

本病常由于细菌感染或邻近器官炎症的蔓延引起膀胱黏膜及黏膜下层发生的炎症。按其炎症的性质可分为急性膀胱炎和慢性膀胱炎。
急性膀胱炎的特点是排尿频繁和疼痛。病犬频频排尿或呈排尿姿势，但每次排出的尿量较少或呈滴状不断流出。排尿时表现焦急、不安，严重者由于膀胱颈肿胀或膀胱括约肌痉挛而引起尿闭，此时病犬更加疼痛不安。有些病犬有血尿，尿液混浊并有臭味。触诊膀胱有疼痛的收缩反应。当膀胱炎导致输尿管、肾盂、肾小球发炎时，可出现全身症状。尿液检查可见大量白细胞、脓细胞、少量红细胞、膀胱上皮细胞、组织碎片及病原菌。
慢性膀胱炎症状较轻，无排尿困难，但病程较长，触诊膀胱可知膀胱黏膜肥厚，有时可触及膀胱内肿瘤或结石。尿液检查可发现膀胱炎的特征性变化。
治疗原则是加强饲养管理，抗菌消炎，防腐消毒及对症处理。首先应使犬安静，喂给无刺激、营养丰富的食物。用温生理盐水或0.1%高锰酸钾溶液反复冲洗膀胱，然后注入青霉素溶液。再用先锋霉素Ⅳ按3.3毫克/千克，每8小时口服1次。氯霉素4.4毫克/千克，口服，每天2次，连用2天，以后每天1次皮下注射。硫酸卡那霉素6.6毫克/千克，每12小时肌肉注射1次。磺胺甲噻二唑110毫克/千克，每天口服2次，疗效更佳。

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