基因测序解释RAS基因突变位点对于转移性结肠癌患者复发率和生存率的影响

基因测序解释RAS基因突变位点对于转移性结肠癌患者复发率和生存率的影响

2016年10月20日讯 在过去30年中的科学研究中，科学家们发现更清楚地了解癌症基因突变及其在癌症发生发展当中的影响，对于评估癌症发展程度，转移风险及疾病预后有着极其积极的作用。

结肠癌是世界范围内的高发癌症，患者在就诊时经常出现或发展到转移性的阶段，最常见于肝或肺。而转移灶切除术为IV期结肠癌显着延长了患者的生存期，甚至，可以出现长期治愈的情况，然而不同患者复发率和生存率相差极大，医生们仍然无法通过现有的知识来预测临床相关差异在治疗后的结果，因此对此进行更深一步的探索是十分重要的。

近日，来自美国密歇根大学外科学院和纽约纪念斯隆凯特林癌症中心病理学系的研究人员们通过基因测序发现RAS致癌基因突变位置的不同对于结肠癌肝转移肿瘤病理特性和转移瘤切除术后的生存率的影响。本研究中实验人员随机收集了165粒结肠癌肝转移患者肝内肿瘤切除术后的样本，并对其DNA进行检测。用西格诺分析法和桑格测序样本DNA中K/NRAS，PIK3CA，BRAF和TP53基因突变情况，并且对病人进行密切随访观察，和生存率统计。

通过基因检测发现，BRAF突变与早期肿瘤复发和最终死亡相关，TP53和PIK3CA基因突变对复发和生存率并无影响，而RAS基因突变往往造成极低的存活率。检测发现K/NRAS突变的发生率是43％，更深入的检测发现K/NRAS基因约20％的突变发生在外显子3和4的位置，而这些位置通常被认为是不易发生突变，所以在以前的研究中被排除的。于是，通过基因测序方法，研究者们将不同K/NRAS突变位点的病人进行分类观察，结果发现随着外显子突变位点的不同，肝脏转移癌的病理特征和生存率也表现出极大的差异。

外显子2和3中的突变相较于外显子4 突变导致更多更强大的下游信号传导。而观察先关患者发现外显子2突变的RAS基因对患者预后几乎没有影响，外显子4突变倾向于形成更大的孤立性的转移瘤，可长时间内无任何病症，对身体不造成影响；而外显子3突变，呈现出更小的，却数量更多的转移灶。外显子4突变的患者复发几率相较于无突变或者其他突变的结肠癌肝转移瘤患者具有明显延长的生存期。

本文第一作者Timothy L. Frankel说：“随着基因测序变得更快，更可靠，更容易负担得起，我们能够收集越来越多的来自切除肿瘤的信息，这可以帮助我们改善治疗方案，判断患者预后。这项研究揭示了比以前更加复杂的驱动肿瘤的生物学特征。虽然需要经过临床观察，但是这是有理有据的预测。在不久的将来，基因突变导致肿瘤大小和数量的不同在指导我们进行转移性切除术具有十分积极的作用。”尽管如此，他也指出，此次实验只考虑了热点的基因突变，还没有考虑到存在于结肠癌中的许多其它突变，也不排除还存在未识别的与RAS基因突变发挥协同作用的其他基因突变。

结肠癌是怎么引起的？

临床发现某些因素可能大大增加发病的危险性。它们包括：
1.发病年龄，大多数病人在50岁以后发病。
2.家族史：如果某人的一级亲属，比如说父母，得过结直肠癌的，他在一生中患此病危险性比普通人群要高8倍。大约四分之一的新发病人有结直肠癌的家族史。
3.结肠疾病史：某些结肠疾病如克隆氏病或溃疡性结肠炎可能增加结直肠癌的发病机会。他们结肠癌的危险性是常人的30倍。
4.息肉：大部分结直肠癌是从小的癌前病变发展而来，它们被称为息肉。其中绒毛样腺瘤样息肉更容易发展成癌，恶变得机会约为25%;管状腺瘤样息肉恶变率为1-5%。
5.基因特征：一些家族性肿瘤综合症，如遗传性非息肉病结肠癌，可明显增加结直肠癌的发病机会。而且发病时间更为年轻。
(一)发病原因
一些结肠癌流行病学研究表明：社会发展状况、生活方式及膳食结构与结肠癌密切相关，并有现象提示影响不同部位、不同年龄组结肠癌发病的环境、遗传因素可能存在差异。环境(尤其是饮食)、遗传、体力活动、职业等，是影响结肠癌发病的可能病因因素。
1.饮食因素流行病学研究表明，有70%～90%的肿瘤发病与环境因素和生活方式有关，而其中40%～60%的环境因素在一定程度上与饮食、营养相关联，故在肿瘤发病中饮食因素被看作是极为重要的因素。
(1)高脂、高蛋白、低纤维素的作用机制：可归纳如下：①影响肠道脂质代谢，高脂饮食使7a-脱羟基化酶活性增高，导致次级胆酸形成增多，而纤维素的作用正相反，并通过抑制重吸收、稀释及吸附、螯合作用，降低肠道的脱氧胆汁酸浓度增加粪便中固相物质，促进排出;一些饮食因素(如钙离子)可降低肠道离子化脂肪酸和游离胆汁酸的水平，这两种物质均对肠道上皮有损伤作用;抑制肠道胆固醇的降解。牛奶、乳糖、半乳糖具有抑制胆烷氧化还原作用。②纤维素还具有改变肠道菌群，影响肠黏膜结构和功能的作用，并影响黏膜上皮细胞的生长速度，调解肠道酸碱度，以及通过黏蛋白加强黏膜屏障作用，减少肠内有毒物质对肠上皮的侵害;③高脂肪及部分碳水化合物能增加肠道细胞酶的活性(如葡萄糖醛酸酶、鸟氨酸脱羟酶、硝基还原酶、偶氮氧化酶、脂氧酶、环氧酶)，促进致癌物、辅癌物的产生。④生物大分子活性的影响。当胞浆酸化时，DNA合成受抑，细胞周期延长。
(2)维生素：病例对照研究表明胡萝卜素、维生素B2、维生素C、维生素E均与降低结肠癌发病相对危险度有关，并呈剂量反应关系。维生素D和钙具有保护作用。
(3)葱蒜类：葱蒜类食品对机体的保护作用已受到广泛的重视，并在实验中多次证实了该类食物对肿瘤生长的抑制作用。大蒜油能明显减少用二甲基胆蒽引起的结肠黏膜细胞损伤，并能使小鼠结肠癌诱发率降低75%。病例对照研究结果，高摄入蒜类食品者结肠癌的发病危险是低摄入组的74%。
(4)食盐和腌制食品：食盐量与胃癌、结肠癌、直肠癌之间的关系，研究高盐摄入量组，3种癌症的相对危险度均增高，病例对照研究结果提示每周摄取3次以上腌制食品发生结肠癌的超额危险度是不足1次者的2.2倍(P<0.01)，左半结肠癌为2.1倍，右半结肠癌为1.8倍。该危险因素的解释可能与食品腌制过程所产生的致癌物有关，而高盐摄入可能是一种伴随状态。
(5)茶：茶多酚是1种强抗氧化剂，能抑制致癌剂的诱癌作用。病例对照研究结果，每周饮茶(绿茶或红茶)3次以上者的直肠癌发病危险为不足1次者的75%，而与结肠癌组相关不密切。近10余年来，研究提示饮茶与结肠癌发病危险呈显著负相关性，但也有与此相反结果报道。由于饮茶对防止结肠癌的保护性作用的人群研究结果较少，目前还难以评价饮茶在人结肠癌发病过程中所起的作用。咖啡与结肠癌之间的关系尚难以确定。
(6)微量元素和矿物质：①硒：多种癌症的病死率(包括结肠癌)与当地膳食硒摄入量及土壤硒含量呈负相关。推测硒和钾与结肠癌低发病危险性相关。但有认为这些因素可能仅仅是一些伴随因素，而并不直接影响人群结肠癌的发生风险。②钙：动物实验表明，钙能改善脱氧胆酸对肠道上皮的毒性作用。有学者认为肠道中胆汁酸与游离脂肪酸的浓度增加可以促进结肠癌的发生，而钙可以与之结合形成不溶性的皂化物，使得它们对肠道上皮刺激与毒性作用减轻。一些流行病学研究也提示，钙摄入可防止结肠癌的发生起保护作用。
2.职业因素与体力活动结肠癌患者中绝缘石棉生产工人较常见，并且动物实验已证实吞食石棉纤维能够穿透肠黏膜。此外，金属工业、棉纱或纺织工业和皮革制造业等。已经证实，在塑料、合成纤维和橡胶的生产过程，经常应用的一种化合物质——丙烯腈有诱发胃、中枢神经系统和乳房肿瘤的作用，且接触该物质的纺织工人，其肺癌和结肠癌的发病率较高。尽管如此，一般并不认为结肠癌是一种职业病。
在职业体力活动的分析中发现，长期或经常坐位者患结肠癌的危险性是一些体力活动较大职业的1.4倍，并与盲肠癌的联系较为密切。病例对照研究结果，中等强度体力活动对防止结肠癌(尤其是结肠癌)起保护性作用。
3.遗传因素据估计在至少20%～30%的结肠癌患者中，遗传因素可能起着重要的作用，其中1%为家族性多发性息肉病及5%为遗传性无息肉结肠癌综合征患者。遗传性家族性息肉病中80%～100%的患者在59岁以后可能发展为恶性肿瘤。此外，家族性结肠多发性息肉病患者发生左侧结肠癌占多数，而遗传性非息肉综合征患者多患右侧结肠癌。
通过全人群的病例对照谱系调查(1328例结肠癌先证者家系和1451例人群对照家系)，结果表明：各不同先证者组别一级亲属结肠癌曾患率显著高于二级亲属。结肠癌先证者诊断时年龄与其一级亲属结肠癌发病风险有关，先证者年龄越轻，家族一级亲属发生结肠癌的相对危险度越大，≤40岁结肠癌先证者一级亲属的相对危险度是>55岁组的6倍。对于有结肠癌家族史的家族成员(一级亲属)，尤其是对结肠癌发病年龄在40岁以下者的家族成员，应给予高度重视。
4.疾病因素
(1)肠道炎症与息肉：肠道慢性炎症和息肉、腺瘤及患广泛溃疡性结肠炎超过10年者：发生结肠癌的危险性较一般人群高数倍。有严重不典型增生的溃疡性结肠炎患者演变为结肠癌的机会约为50%，显然，溃疡性结肠炎患者发生结肠癌的危险性较一般人群要高。我国的资料提示发病5年以上者患结肠癌的风险性较一般人群高2.6倍，而与直肠癌的关系不密切。对于病变局限且间歇性发作者，患结肠癌的危险性较小。
Crohn病亦是一种慢性炎症性疾病，多侵犯小肠，有时也累及结肠。越来越多的证据表明Crohn病与结肠和小肠腺癌的发生有关，但其程度不及溃疡性结肠炎。
(2)血吸虫病：根据1974～1976年浙江省肿瘤死亡回顾调查和1975～1978年中国恶性肿瘤调查资料以及中华血吸虫病地图集，探讨了血吸虫病流行区与结肠癌发病率和病死率之间的相关性。我国南方12个省市自治区和浙江省嘉兴地区10个县的血吸虫病发病率与结肠癌病死率之间具有非常显著的相关性。提示在我国血吸虫病严重流行地区，血吸虫病可能与结肠癌高发有关。但从流行病学研究所得的关于结肠癌与血吸虫病相关的证据很少。如目前在血吸虫病日渐控制的浙江嘉善县，该地区结肠癌病死率与血吸虫病发病率均曾为我国最高的地区，血吸虫病感染率明显下降。然而，根据近年来调查结果表明，结肠息肉癌变的流行病学及病理学研究报告也认为，息肉癌变与息肉中血吸虫虫卵的存在与否无关。此外，在上述两地区进行的人群结肠癌普查结果也不支持血吸虫病是结肠癌的危险因素。病例对照研究结果，未发现血吸虫病史与结肠癌发病存在相关性。
(3)胆囊切除术：近年来我国大约有20篇以上的文献论及胆囊切除术与结肠癌发病的关系。其中一些研究表明胆囊切除术后可以增加患结肠癌的危险性，尤其是近端结肠癌。男性在做胆囊切除术后患结肠癌的危险性增加;与之相反的是女性在做该手术以后患直肠癌的危险性反而下降了。也有观点认为胆囊切除后对女性结肠癌的影响比男性大。
目前普遍认为肿瘤的发生是多种因素共同作用的结果，结肠癌也不例外。结肠癌作为一种与西方社会生活方式密切相关的疾病，在其病因上也与之紧密相关，并认为饮食因素的作用最为重要。目前仍以“高脂、高蛋白、高热量及缺乏纤维素摄入”的病因模式占主导地位，多数研究结果与此模式相吻合。其他一些致癌因素相对作用较弱，如疾病因素、遗传因素、职业因素等。可以这样认为：结肠癌的致癌过程是以饮食因素的作用为主的，结合其他一些因素的多环节共同作用的结果。随着病因学研究的深入与多学科的渗透，目前已在病因假设对结肠癌的致癌机制又有了新的认识。就流行病学领域而言，更为广泛地应用现代科技，对一些以往的结果不太一致的因素进行更深刻的认识，对流行病学的结果所提示的可能病因将会进一步阐明。
(二)发病机制
1.发病机制基于现代生物学与流行病学的研究，日渐明确结肠癌是由环境、饮食及生活习惯与遗传因素协同作用的结果，由致癌物的作用结合细胞遗传背景，导致细胞遗传突变而逐渐发展为癌，由于结肠癌发病过程较长，有的具有明显的腺瘤癌前病变阶段，故结肠癌已成为研究肿瘤病因与恶性肿瘤发病机理的理想模型。在病因方面，除遗传因素外，其他因素根据导致细胞遗传的变化与否，归纳为2大类，即：遗传毒性致癌物及非遗传毒性致癌物。
结肠癌是多因素、多阶段，各种分子事件发生发展而形成的。各种因素可归纳为内源性及外源性因素2类，肿瘤的发生是内外因交互作用的结果。外因不外乎理化与生物源性因素，内因为遗传或获得性的基因不稳定，微卫星不稳定以及染色体不稳定。在结肠癌逐步发生发展演进过程中，分子事件可为初级遗传事件(primarygeneticevents)及次级分子事件(secondarymolecularevents)。前者为基因结构的突变，后者为发展演进过程中基因表达改变，均未涉及基因结构上的变化，如蛋白质、酶水平变化及其翻译修饰中磷酸化、乙酰化或糖基化作用。恶性肿瘤为一类细胞遗传性疾病的概念日益明确，在结肠癌发病学上与发病机制上，不同的遗传学背景具有不同的易感性，从而也确定了结肠癌发病机理上的特征，现从以下3方面分别叙述结肠癌的恶性转化过程。
(1)结肠癌的恶性转化过程：恶性转化过程是初级遗传事件的全过程，由一组遗传毒性化合物(genotoxiccarcinogen)，即致癌物启动(启动子，initiator)，对细胞多次打击，致使DNA发生相应的基因突变，基因表型(genotype)改变，导致细胞发生遗传性转化——癌变。在结肠癌发生中，形态学上，其表型(phenotype)包括上皮过度增生、腺瘤形成、原位癌及癌的浸润与转移等各阶段。
部分结肠癌源于腺瘤，腺瘤从发生到形成且伴有非典型增生可能经历较长的时期，有利于观察及研究，因此参与分子事件的癌基因和抑癌基因被发现的亦较多。APC基因(adenomatouspolyposiscoli)及c-myc基因是腺瘤阶段最早涉及的初级遗传事件。
癌变除发生于腺瘤外，也可发生于平坦黏膜，上皮过度增生的分子事件包括与腺瘤阶段有关的基因，总计至少涉及9～10个基因的分子事件，可归纳为显性作用的原癌基因及隐性作用的抑癌基因2大类。
①显性作用的原癌基因：一般为正常细胞生长的正调节因子，单个等位基因突变足以使细胞表型改变，即基因结构改变。即使仅在单个染色体的基因突变，也可致其表型改变。
A.c-myc基因：是腺瘤前阶段突变基因，定位于8q24区段，70%左右的结肠癌，尤其在左侧结肠癌中c-myc过度表达可高达数倍至数十倍。在生长快的正常细胞中其表达水平也较高，可见其对调控细胞增殖起着重要作用。APC基因与c-myc的过度表达具有内在联系，无c-myc突变者无一例有APC基因丢失，c-myc基因还具有调节ras基因的功能。
B.Ras基因：大于1cm腺瘤的结直肠腺瘤有50%的机会可检得Ras基因家族(H-ras、K-ras及N-ras)中至少1个发生点突变，在<1cm者点突变约10%，突变率与腺瘤非典型增生程度直接相关，可作为腺瘤伴恶性潜在性的信号，故目前有人以突变检出率估计恶性程度及推测预后。绝大部分ras基因突变发生在Ki-ras基因的第12和第13密码子中，占所有突变密码子的88%，其他常见部位为第61密码子。在中国人的结肠癌研究中两株细胞系HR8348及Hce8693皆为Ki-ras第12密码子，在其第2个G→C碱基转换。在35例中国人结肠癌细胞中37%有Ki-rar基因片段，我国也成功地在33.3%(6/18)结肠癌患者粪便中以非放射性核素方法检得突变Ki-ras基因片段，为分子诊断提供可能。
②隐性作用的抑癌基因：为负调节因子，单个等位基因缺失或突变时，另一染色体上的相应基因仍能维持其原有功能的正常表型，只有在2个等位基因均缺失或突变时，才导致该基因的功能紊乱、表型改变以致细胞增生失控进而癌变。
A.APC基因：APC基因最早在家族性腺瘤性息肉病(FAP)中发现并得到克隆，位于5q21。FAP为常染色体显性综合征，FAP尚可伴有结肠外病变，如伴骨病或纤维病的Gardner综合征，伴脑瘤的Turcot综合征，均有染色体5q21的遗传缺失，等位基因丢失(杂合性丢失)。在无家族史的结肠癌中35%～60%患者亦存在该基因的丢失。
B.MCC(mutatedincolorectalcancer)基因的突变：MCC基因也位于5q2l，与APC基因位点接近，两者在结构上还有相似序列的片断。但FAP家族很少有MCC基因突变，大约15%散发性结肠癌中因体细胞突变而失活，突变发生在G-C碱基对上(G-C→A-T)。
C.DCC(deletedincolorectalcancer)基因缺失或突变：约50%的后期腺瘤及70%以上结肠癌中可检出在染色体18q21区带有杂合性丢失。?ahref="http://jbk.39.net/keshi/pifu/pifubing/490b3.html"target="_blank"class=blue>痈们??寺〕?个新基因，即DCC基因，为一大基因，超过70kD，至今其功能尚未完全确定，DCC基因在结肠癌中的失活很可能引起对来自其他细胞、细胞外基质或可溶性分子等细胞外信息分子的识别发生变化，从而获得某些恶性表型。
D.p53基因：人p53基因位于17号染色体短臂上(17p13.1)，长16～20kD，由11个外显子组成，编码着393个氨基酸组成的核磷酸蛋白，因其分子量为53kD而得名。它是目前研究得最多的1个抑癌基因，普遍与各类肿瘤相关。75%结肠癌可发生染色体17短臂等位基因丢失(17p)，而在腺瘤中很少见。自然存在的野生型p53(WT-p53)基因，保持细胞周期正常运转，调节细胞周期进展。近年来对细胞凋亡的研究较多，凋亡又称进行性程序性死亡，是细胞自我破坏的机制，可对抗肿瘤形成时异常细胞的堆积，故凋亡功能被抑制将导致肿瘤的发生。WT-p53与诱导凋亡相关，WT-p53在大多数肿瘤中发生突变，重排、易位，其p53蛋白的功能被抑制。WT-p53失活使大肠黏膜上皮细胞增生转化而发生癌变。
在初级遗传事件中，参与结肠癌发生的基因包括显性的癌基因及隐性的负调节抑癌基因，如按其作用功能可归纳为2大类，即与复制信号途径有关的基因以及保证DNA正确复制的基因，前一类如Ki-ras，APC及DCC，后一类基因为hMSH2、hMLH1、hPMS1、hPMS2以及p53。目前对各基因作用机制的认识见(表1)。
(2)结肠癌的恶性演进过程：恶性演进即肿瘤的浸润转移等扩散过程，也就是次级分子事件，是基因表达产物的作用结果。在这些物质或因子作用下，原位癌进一步生长失控，摆脱正常细胞或周围细胞而浸润、扩散与转移，导致恶性演进。结肠癌的演进过程与其他肿瘤类似，可有如下的主要变化：
①结肠癌细胞过度生长，摆脱正常生长规律。此过程中包括生长因子、原癌基因及转移抑制基因等功能改变，已证实结肠癌细胞可产生血管生长素(angiogenin)及碱性成纤维细胞生长因子(b-FGF)，转化生长因子α及β(TGF-α、TGF-β)，相互协同，丰富血供，为肿瘤快速生长提供了条件。
②癌细胞与基底膜、基质分子附着的相关受体改变，癌细胞的浸润首先是细胞接触并附着基底膜，穿透而到达周围基质，进而向血管外壁移动并进入血管，此间有赖于各成分间的受体与配体的相互作用(receptor-ligendinteraction)。结肠癌细胞上的结合蛋白与正常上皮细胞和基质相互作用中，有关结合蛋白是相同的，仅有表达水平的差异，在结肠癌细胞与基底膜及基质的分子附着处，存在特定的蛋白受体：A.非整合性层黏蛋白结合蛋白(nonintegrinlamininbindingprotein);分子量67kD蛋白，存在底面细胞膜内，与层黏蛋白有高亲和性。另一蛋白的分子量为32kD，也有高亲和性，这两个结合蛋白在结肠转移癌中均有表达增高，且与病程进展Dukes分期相关。B.整合性蛋白(integrin)：是由α及β两肽链结合构成的细胞表面受体家族，可分别与层黏蛋白、胶原蛋白及纤维蛋白(fibronectin)发生特异性结合，是介导细胞-细胞，细胞-细胞外基质的1组受体，与细胞生长、分化、形成连接及细胞极性有关。C.凝集素(lectin)：能与糖或寡糖特异性结合的蛋白分子量为31kD，在癌细胞中明显升高，良性肿瘤中无表达，与血清CEA水平明显相关，与瘤期进展亦相一致。此外淋巴细胞中的有关受体CD44在上皮细胞中亦有表达，分为上皮细胞型及淋巴细胞型CD44，是对玻璃酸酶识别的主要受体，亦可与底膜及基质蛋白结合，在结肠癌中CD44明显高于邻近的正常黏膜。
③脱离基底膜与基质，癌细胞浸入血流或淋巴流，构成浸润与转移：蛋白酶类的改变是其分子事件的基础，结肠癌细胞可自泌蛋白酶：A.IV型胶原酶：结肠癌至少可产生3种分子量分别为：64kD、72kD和92kD的胶原酶，均可高于正常黏膜，可降解Ⅳ型胶原、纤维蛋白及层黏蛋白，但不能降解间质中的Ⅰ型和Ⅲ型胶原。B尿激酶：为纤溶酶激活因子，结肠癌可分泌尿激酶，其产生与肿瘤分化呈负相关，大肠腺瘤与癌中均比正常高。
④肿瘤细胞脱落后直接接种于腔隙表面，其分子变化为：结肠癌细胞分泌一类配体，与转移涉及的上皮间隙的内衬细胞的受体结合，从而形成种植，配体包括癌细胞抗原、黏液或血型抗原。
(3)结肠癌的遗传易感性：恶性肿瘤发生发展中受到外界的因素及遗传背景的影响，客观地形成了某些高发人群或易感人群。
①结肠癌抑癌基因的缺失或突变：抑癌基因突变，相应的细胞生长脱离调节，以致发生癌性生长，在结肠癌中APC、DCC及p53等抑癌基因存在缺失，极易受致癌物的打击，形成一组易感人群，如家族性腺瘤性息肉病(FAP)及Gardner综合征(GS)家系成员，均为潜在的结肠癌易感者。1985年Herrer于1例GS患者中发现5q13～15及5q15～22部分缺失，1981年Solomon发现散发性结肠癌病人淋巴细胞中等位基因有缺失，即APC及MCC，APC基因突变发生于60%～87%的FAP及GS患者。MCC突变仅在散发型结肠癌中发现，突变约15%。APC基因突变是目前在体细胞中可检得的最早的分子事件，干月波等(1994)在中国人的周围淋巴细胞中检得2例(22岁及24岁)FAP家系成员APC基因突变，经纤维肠镜证实2例均为FAP患者，故可在有遗传背景的家系人群中应用筛检，以便及早发现，不失为争取早治的有效措施。
②DNA损伤修复系统缺陷：根据遗传流行病学研究，结肠癌存在家族集聚现象，除FAP及GS外，遗传性非息肉病结肠癌(hereditarynonpolyposiscoloncancer，HNPCC)占结肠癌中的3%～30%。近年来已先后发现6个基因与HNPCC有关，从该类家系可分离出hMLH1，hMSH2，hPMS1，hPMS2，hMSH3和GTBP/hMSH6基因，与大肠杆菌及酵母中的DNA错配修复系统的基因比较列举(表2)。该系统中任一基因发生突变，皆会导致细胞错配修复功能的缺陷或丧失，使细胞内各种自发性或非自发性突变积累增多，继而导致复制错误和遗传不稳定性。近年来的研究发现，在大多数HNPCC患者中存在着遗传不稳定性(geneticinstability)，表现为复制错误(replicationerror，RER)，即基因组DNA中单个或2～6个核苷酸组成的重复序列的长度发生了改变，据文献报道，HNPCC患者的结肠癌中RER阳性率高达86%～100%，其结肠外恶性肿瘤中RER阳性率为100%，而一般散发性结肠癌的阳性率仅12%～16%，两者具有显著性差异。结合大肠杆菌和酵母中错配修复系统的研究，人们想到：错配修复基因(mismatchrepairgene，MMR)突变引起的细胞DNA错配修复功能缺陷或丧失是导致复制错误的主要原因，从而也可能是导致HNPCC的主要原因。
③遗传不稳定性与结肠癌的易感性：HNPCC是一种常见的常染色体显性遗传性疾病。一般来说，HNPCC包括以下2种类型：一种是遗传性部位特异性结肠癌(HSSCC)，又称LynchⅠ综合征。在临床上两代人中至少有3人发生结肠癌，其中至少有1人发生于50岁以前，这类患者发病年龄较一般的结肠癌早，70%的肿瘤位于近端结肠;另一种是癌症家族综合征(CFS)，又称LynchⅡ综合征，除具有HSCC的特征外，还表现为结直肠外的恶性肿瘤的高发生率，最多见的是子宫内膜癌，其他还有胃、小肠、卵巢、胆道系统的腺癌和泌尿系统的移行细胞癌。
应用各种微卫星标记物，在HNPCC家系连锁分析中发现HNPCC中广泛(3/11)存在错误重复DNA序列如单个至4个核苷酸重复序列(CA)n或(CAG)n，在散发的结肠癌中也有所发现，但数量较少(6/46)，提示结肠癌发生发展中出现频发误差，提示其遗传不稳定的特性，亦是一组易感人群。不论(CA)n、(CAG)n是原因还是结果，它的出现与存在，均显示其易感特征。
HNPCC的发生与错配修复基因突变有关的观点已被越来越多的研究所证实，大部分学者认为错配修复基因的突变是癌变过程中的早期事件。根据Vogelstein的结肠癌模式，肿瘤的发生是一个多基因参与、多阶段的过程，包括许多抑癌基因的失活和癌基因的激活。错配修复基因的突变与这些基因的变化是什么关系，它又是通过什么方式最终导致癌肿形成，其机制尚不明了。有报道认为：在结肠癌患者中，错配修复功能的缺陷导致的遗传不稳定性，使大肠上皮细胞对TGF介导的生长抑制机制失去反应，从而促使了肿瘤的形成。但这只是其中的一种可能的机制，尚有待于进一步的研究。这些问题的解决可帮助我们更清楚地认识HNPCC的发生和发展，从而通过对某些基因的检测来帮助亚临床诊断和早期诊断，尽早给予干预和治疗，以降低HNPCC的发病率、提高生存率。
(4)结肠癌表(外)基因型变化：基因表达功能改变而无编码基因结构改变为外(表)遗传改变。
①调控区异常甲基化与基因沉默：在基因的基因组调控区5’端存在有CpG岛，即CpG小聚集区。散发的MSI结肠癌中异常hMLHl基因调控区促进子甲基化的发现提示外遗传改变在肿瘤发病学中的作用。结肠癌肿瘤基因组有异常甲基化现象，已有报道在多个基因座位因其促进子中发生了异常甲基化而导致基因的沉默(silencing)。去甲基化试剂如5-脱氧氮杂胞嘧啶核苷常可使这些基因的表达恢复，提示甲基化确是诱导基因沉默的原因。在散发的MSI结肠癌中发现的hMLH1甲基化异常，从这种肿瘤所建立的细胞系去甲基化后可使hMLH1的表达恢复，提示这种甲基化紊乱可能是结肠肿瘤形成的原因而并非其后果。
②c-myc基因的过度表达：70%左右的结肠癌，特别是在左侧结肠发生的癌，c-myc的表达水平为正常结直肠黏膜的数倍至数十倍，但并不伴有c-myc基因的扩增或重排。Erisman等还证明在有APC基因杂合性丢失的病例中有半数伴有c-myc的表达增高，而无c-myc表达增高的病例中无一例有APC基因的杂合性丢失。因此c-myc基因的过度表达与APC基因遗传性事件的变化之间存在内在联系，是继于后者的次级分子事件。
随着细胞分子生物学的发展，结肠癌的各种分子事件的认识亦逐日深入，如在wnt/β-caterin及TGF-β超家族信息转导通路方面有较多研究。这些均为揭示结肠癌的发病分子机制提供了新的起点与思路。
2.病理学
(1)结肠癌的发生部位：结肠癌可发生于自盲肠至直肠的任何部位，我国以左半结肠发病率为高，但也有报道高发区女性右半结肠癌的发病率较高。据我国结肠癌病理研究协作组(NCG)对3147例结肠癌发生部位的统计资料，脾曲及脾曲以下的左半结肠癌占全部结肠癌的82.0%，其中直肠癌的发病率最高，占66.9%，明显高于欧美及日本等国，后者直肠癌仅占结肠癌的35%～48%。其他肠段的结肠癌依次为乙状结肠(10.8%)、盲肠(6.5%)、升结肠(5.4%)、横结肠(3.5%)、降结肠(3.4%)、肝曲(2.7%)、脾曲(0.9%)。但近年来国内外的资料均提示右半结肠的发病似有增高的趋势，这一倾向可能与饮食生活习惯等变化有关。根据全国肿瘤防办近期资料，上海市结肠癌发生率有明显提高，结肠癌比直肠癌多。
(2)结肠癌的大体类型：长期以来，有关结肠癌的结直体分型比较混乱。1982年，我国结肠癌病理研究协作组对手术切除的结肠癌手术标本作了系统而详细的观察，提出将结肠癌分为4种类型。经过10多年来全国各地区大量临床病理资料的分析和实践，证明此分型简单、明确、易于掌握，并能在一定程度上反映肿瘤的生物学特性，而于1991年被全国抗癌协会采纳，作为我国结肠癌大体类型的规范分类，分为4大类型。
①隆起型：凡肿瘤的主体向肠腔内突出者，均属本型。肿瘤可呈结节状、息肉状或菜花状隆起，境界清楚，有蒂或广基。切面，肿瘤与周围组织分界常较清楚，浸润较为浅表、局限。若肿瘤表面坏死、脱落，可形成溃疡。该溃疡较浅使肿瘤外观如盘状，称盘状型，是隆起型的亚型。盘状型的特点是肿瘤向肠腔作盘状隆起，呈盘形或椭圆形，边界清楚，广基，表面略呈凹陷之溃疡状，溃疡底部一般高于周围肠黏膜。切面，肿瘤与周围组织分界较清楚，肿瘤底部肠壁肌层虽见肿瘤浸润，但多未完全破坏而仍可辨认(图3)。
②溃疡型：是最常见的大体类型。此型肿瘤中央形成较深之溃疡，溃疡底部深达或超过肌层。根据溃疡之外形及生长情况又可分为下述2类亚型：
A.局限溃疡型：溃疡呈火山口状外观，中央坏死凹陷，形成不规则的溃疡，溃疡边缘为围堤状明显隆起于肠黏膜表面的肿瘤组织。切面，肿瘤边界尚清楚，但向肠壁深层浸润

肿瘤细胞的形成过程

肿瘤形成(oncogenesis)的过程包括始发突变、潜伏、促癌和演进。始发突变是指细胞在致癌物的作用下发生了基因突变，但是突变发生后如果没有适当的环境不会发展为肿瘤，此阶段称为潜伏期；促癌是指在促癌剂（刺激细胞增长的因子，如激素）作用下开始增殖的过程，促癌因子的作用是可逆的，如果去除，引起扩增的克隆就会消失；演进是指肿瘤在生长过程中越来越变得具有侵袭力的过程，是不可逆的。肿瘤形成往往涉及许多基因的突变，需要十到数十年的时间，因而恶性肿瘤通常属于老年性疾病。 恶性肿瘤的形成往往涉及多个基因的改变，与原癌基因、抑癌基因突变的逐渐积累有关。
（一）原癌基因
原癌基因（oncogene）是细胞内与细胞增殖相关的基因，是维持机体正常生命活动所必须的，在进化上高等保守。当原癌基因的结构或调控区发生变异，基因产物增多或活性增强时，使细胞过度增殖，从而形成肿瘤。
原癌基因的产物主要包括（图16-1）：①生长因子，如sis，②生长因子受体，如fms、erbB，③蛋白激酶及其它信号转导组分，如src、ras、raf，④细胞周期蛋白，如bcl-1，⑤细胞凋亡调控因子，如bcl-2，⑥转录因子，如myc、fos、jun。
表16-1一些原癌基因的功能 原癌基因 功能 相关肿瘤 sis 生长因子 Erwing网瘤 erb-B 受体酪氨酸激酶，EGF受体 星形细胞瘤、乳腺癌、卵巢癌、肺癌、胃癌、唾腺癌 fms 受体酪氨酸激酶，CSF-1受体 髓性白血病 ras G-蛋白 肺癌、结肠癌、膀胱癌、直肠癌 src 非受体酪氨酸激酶 鲁斯氏肉瘤 Abl-1 非受体酪氨酸激酶 慢性髓性白血病 raf MAPKKK，丝氨酸/苏氨酸激酶 腮腺肿瘤 vav 信号转导连接蛋白 白血病 myc 转录因子 Burkitt淋巴瘤、肺癌、早幼粒白血病 myb 转录因子 结肠癌 fos 转录因子 骨肉瘤 jun 转录因子 　　erb-A 转录因子 急性非淋巴细胞白血病 bcl-1 cyclinD1 B细胞淋巴瘤 早在1911年Rous发现鸡肉瘤无细胞滤液能引起鸡产生新的肉瘤，几十年后，他证实了病原体为罗氏病毒（Rous’ssarcomavirus,RSV），为此获得1966年的诺贝尔奖。1970年Temin和Batimore证实RSV是一种反转录病毒，获1975年诺贝尔奖。
1970sH.Varmus和J.M.Bishop研究小组发现RSV中的致瘤基因是src基因，但是用src的cDNA（complementaryDNA）和其他基因组DNA杂交，发现src的同源物普遍存在于动物细胞（如鸡、鸭、果蝇）。原来src编码一种胞质酪氨酸激酶，参与细胞增殖相关的信号转导，是细胞的正常组分。由于RSV、ASV等反转录病毒的基因组是整合在宿主基因组上复制的，会将宿主的某些基因复制到了自身的基因组中，因此被这样的病毒感染的细胞，src基因拷贝就增多了，引起细胞过度增殖。为了区别起见将存在于正常细胞中的癌基因序列称为c-onc，而把存在于病毒中的称为v-onc。从结构上看c-onc是间断的，存在内含子，这是真核基因的特点。而v-onc是连续的，基因跨度较小。
（二）抑癌基因
抑癌基因也称为抗癌基因。早在1960s，有人将癌细胞与同种正常成纤维细胞融合，所获杂种细胞的后代只要保留某些正常亲本染色体时就可表现为正常表型，但是随着染色体的丢失又可重新出现恶变细胞。这一现象表明，正常染色体内可能存在某些抑制肿瘤发生的基因，它们的丢失、突变或失去功能，使激活的癌基因发挥作用而致癌。
抑癌基因的产物是抑制细胞增殖，促进细胞分化，和抑制细胞迁移，因此起负调控作用，通常认为抑癌基因的突变是隐性的。
抑癌基因的产物主要包括（表16-2）：①转录调节因子，如Rb、p53；②负调控转录因子，如WT；③周期蛋白依赖性激酶抑制因子（CKI），如p15、p16、p21；④信号通路的抑制因子，如rasGTP酶活化蛋白（NF-（1），磷脂酶（PTEN）；⑤DNA修复因子，如BRCA1、BRCA2。⑥与发育和干细胞增殖相关的信号途径组分，如：APC、Axin等。
抑癌基因失活的途径：①等位基因隐性作用，失活的抑癌基因之等位基因在细胞中起隐性作用，即一个拷贝失活，另一个拷贝仍以野生型存在，细胞呈正常表型。只有当另一个拷贝失活后才导致肿瘤发生，如Rb基因。②抑癌基因的显性负作用（dominantnegative）：抑癌基因突变的拷贝在另一野生型拷贝存在并表达的情况下，仍可使细胞出现恶性表型和癌变，并使野生型拷贝功能失活。这种作用称为显性负作用或反显性作用。如近年来证实突变型p53和APC蛋白分别能与野生型蛋白结合而使其失活，进而转化细胞。③单倍体不足假说（Haplo-insufficiency）：某些抗癌基因的表达水平十分重要，如果一个拷贝失活，另一个拷贝就可能不足以维持正常的细胞功能，从而导致肿瘤发生。如DCC基因一个拷贝缺失就可能使细胞粘膜附功能明显降低，进而丧失细胞接触抑制，使细胞克隆扩展或呈恶性表型。
表16-2一些抑癌基因的功能 抑癌基因 功能 相关肿瘤 Rb 转录调节因子 RB、成骨肉瘤、胃癌、SCLC、乳癌、结肠癌 p53 转录调节因子 星状细胞瘤、胶质母细胞瘤、结肠癌、乳癌 　　　　成骨肉瘤、SCLC、胃癌、磷状细胞肺癌 WT 负调控转录因子 WT、横纹肌肉瘤、肺癌、膀胱癌、乳癌、肝母细胞瘤 NF-1 GAP，rasGTP酶激活因子神经纤维瘤、嗜铬细胞瘤 DCC 细胞粘附分子直肠癌、胃癌 　　雪旺氏细胞瘤、神经纤维瘤 　　p21 CDK抑制因子前列腺癌 　　p15 CDK4、CDK6抑制因子成胶质细胞瘤 　　BRCA1 DNA修复因子，与RAD51作用 乳腺癌、卵巢癌 BRCA2 DNA修复因子，与RAD51作用 乳腺癌、胰腺癌 PTEN APC、磷酯酶，WNT信号转导组分 成胶质细胞瘤，结肠腺瘤性息肉，结/直肠癌 Rb（人类视网膜细胞瘤）基因是第一个被克隆的抑癌基因。Rb 的突变导致视网膜瘤。散发性Rb发生较晚，一般只危及一眼，遗传性Rb往往危及双眼，3岁左右发病形成多个肿瘤（图16-4）。在G1期Rb与E2F结合，抑制E2F的活性，在G1/S期Rb被CDK2磷酸化失活而释放出转录因子E2F，促进蛋白质的合成（图16-5）。
APC基因最初是在结肠腺瘤样息肉（adenomatouspolyposiscoli）病人中发现的，并以此命名。APC基因定位于染色体5q21-22，属于Wnt信号途径的负调控因子，APC蛋白可与β-catenin连接，促进β-catenin降解，而β-catenin在细胞内积累后，可进入细胞核，与T细胞因子TCF结合，促进相关基因的表达。
DCC基因亦称结直肠癌缺失基因（deletedincolorectalcarcinoma），氨基酸顺序与神经细胞粘附分子（N-CAM）及其它相关的细胞表面糖蛋白十分相似。该基因失活，可导致细胞的生物学行为，如细胞粘附、接触性抑制及运动发生重要改变，使细胞朝恶性化方向演变，并容易发生转移，DCC基因在胃癌中的缺失率为40%~60%左右。
（三）原癌基因的激活
恶性肿瘤的发生归根到底是因为原癌基因的激活和抑癌基因的功能丧失，往往涉及多个基因的改变。原癌基因的激活方式多种多样，但概括起来无非是基因本身或其调控区发生了变异，导致基因的过表达，或产物蛋白活性增强，使细胞过度增殖，形成肿瘤（图16-6）。如在肝癌中cyclinA过渡表达，在乳腺癌中常有cyclinA、B、D1、E等过渡表达。
1．点突变
ras基因家族，均以点突变为主，如膀胱癌细胞中克隆出来的c-Ha-ras基因与正常细胞的相比仅有一个核苷酸的差异。
2．DNA重排
原癌基因在正常情况下表达水平较低，但当发生染色体的易位或倒位时，处于活跃转录基因强启动子的下游，而产生过度表达。如Burkitt淋巴瘤细胞的染色体易位，使c-myc与IG重链基因的调控区为邻，由于免疫球蛋白重链基因表达十分活跃，其启动子为强启动子，且在CH-VH之间还有增强子区，致使c-myc过表达。再如在良性甲状旁腺肿瘤患者的染色体中，cyclinD1基因倒位处于甲状旁腺素基因启动子下游而过渡表达，使细胞出现异常增殖。
染色体易位的主要原因是人类染色体存在着脆性位点，而染色体重排的断裂热点多位于脆性位点。恶性肿瘤的染色体重排是获得性的体细胞变化，而不是发生在生殖细胞内的变化。
3．插入激活
某些不含v-onc的弱转化逆转录病毒，其前病毒DNA插入宿主DNA中，引起插入突变，如逆转录病毒MoSV感染鼠类成纤维细胞后，病毒两端各有一个相同的冗长末端重复序列（LTR），它们不编码蛋白质，而含有启动子、增强子等调控成分，病毒基因组的LTR整合到细胞癌基因c-mos邻近处，使c-mos处于LTR的强启动子和增强子作用之下而被激活，导致成纤维细胞转化为肉瘤细胞，再如鸟类白血病病毒ALV不含v-onc，但插入c-myc的上游，导致基因过度表达。
4．基因扩增
在某些造血系统恶性肿瘤中，癌基因扩增是一个极常见的特征，如前髓细胞性白血病细胞系和这类病人的白血病细胞中，c-myc扩增8~32倍。癌基因扩增的染色体结构有：①双微体（doubleminutechromosomes，DMs），无着丝粒，成对分布于细胞中的微小染色体（图16-7）；②均染区（homogenouslystainedregion，HSR），是染色局部扩增形成的（图16-8）；③姊妹染色单体非均等交换（unequalsisterchromatidexchange，USCE），G2期由于姊妹染色单体之间发生了非均等交换，结果一个子细胞中该染色体较长，具有同源重复（基因扩增），另一个细 胞中对应的染色体较短（基因删除）。其中DMS和HSR是最常见的类型，在具有DMS或HSR的直肠癌患者中c-mycmRNA含量是正常人的30倍。
5、原癌基因的低甲基化
致癌物质的作用下，使原癌基因的甲基化程度降低而导致癌症，这是因为致癌物质降低甲基化酶的活性。 人类肿瘤约80%是由于与外界致癌物质接触而引起的，根据致癌物的性质可将其分为化学、生物和物理致癌物三大类。根据它们在致癌过程中的作用，可分为启动剂、促进剂、完全致癌物。
启动剂是指某些化学、物理或生物因子，它们可以直接改变细胞遗传物质DNA的成分或结构，一般一次接触即可完成，其作用似无明确的阈剂量，启动剂引起的细胞改变一般是不可逆的。
促进剂本身不能诱发肿瘤，只有在启动剂作用后再以促进剂反复作用，方可促使肿瘤发生（图16-9）。例如用启动剂二甲基苯并蒽（dimethytenzanthracene，DMBA）涂抹动物皮肤并不致癌，但是几周后再涂抹巴豆油，则引起皮肤癌，巴豆油中的有效成分是佛波醇酯，能模仿二酰基甘油（DAG）信号，激活蛋白激酶C。促癌物的种类很多，如某些激素、药物等。有的促癌物只对诱发某种肿瘤起促进作用，而对另一种肿瘤的发生不起作用，例如糖精可促进膀胱癌的发生，但对诱发肝癌不起促进作用；苯巴比妥促进肝癌的发生，但不促进膀胱癌的发生。
有些致癌物的作用很强，兼具启动和促进作用，单独作用即可致癌。称为完全致癌物。如多环芳香烃、芳香胺、亚硝胺、致癌病毒等。
（一）化学致癌物
按化学结构可分为：①亚硝胺类，这是一类致癌性较强，能引起动物多种癌症的化学致癌物质。在变质的蔬菜及食品中含量较高，能引起消化系统、肾脏等多种器官的肿瘤；②多环芳香烃类，这类致癌物以苯并芘为代表，将它涂抹在动物皮肤上，可引起皮肤癌，皮下注射则可诱发肉瘤。这类物质广泛存在于沥青、汽车废气、煤烟、香烟及熏制食品中；③芳香胺类，如乙萘胺、联苯胺、4-氨基联苯等，可诱发泌尿系统的癌症；④烷化剂类，如芥子气、环磷酰胺等，可引起白血病、肺癌、乳腺癌等；⑤氨基偶氮类，如用二甲基氨基偶氮苯（即奶油黄，可将人工奶油染成黄色的染料）掺入饲料中长期喂养大白鼠，可引起肝癌；⑥碱基类似物，如5-溴尿嘧啶、5-氟尿嘧啶、2-氨基腺嘌呤等，由于其结构与正常的碱基相似，进入细胞能替代正常的碱基参入到DNA链中而干扰DNA复制合成；⑦氯乙烯，目前应用最广的一种塑料聚氯乙烯，是由氯乙烯单体聚合而成。大鼠长期吸入氯乙烯气体后，可诱发肺、皮肤及骨等处的肿瘤。通过塑料工厂工人流行病学调查已证实氯乙烯能引起肝血管肉瘤，潜伏期一般在15年以上；⑧某些金属，如铬、镍、砷等也可致癌。
化学致癌物引起人体肿瘤的作用机制很复杂。少数致癌物质进入人体后可以直接诱发肿瘤，这种物质称为直接致癌物。大多数化学致癌物进入人体后，需要经过体内代谢活化或生物转化，成为具有致癌活性的最终致癌物，才能引起肿瘤发生，这种物质称为间接致癌物。在体内参与此类化合物代谢的主要为P450酶系。
最终致癌物通常为亲电分子，可与DNA、RNA、蛋白质等生物大分子中的亲核基团发生作用，引起碱基颠换、缺失，DNA交联、断裂，染色体畸变等。化学致癌物还可抑制甲基化酶，引起细胞中胞嘧啶的甲基化水平降低，还有可能激活某些癌基因，使细胞癌变。
直接或间接导致DNA发生突变的致癌物称为基因毒性致癌物（genotoxiccarcinogen），上述提到的化学致癌物均属于此类。但是乳腺癌、前列腺癌和子宫膜癌的致癌物是有激素活性的甾体类化合物，它们并不损伤基因，但能促进细胞分裂，称为非基因毒性致癌物（non-genotoxiccarcinogen），如雌二醇可引起卵巢癌和乳腺癌。由此可见并不是所有的致癌物都是诱变剂，当然也并非所有的诱变剂都是致癌的，譬如某也碱基类似物能引起微生物变异，但不引起实验动物的癌症。
（二）生物性致癌因素
生物性致癌因素包括病毒（图16-10）、细菌、霉菌等。其中以病毒与人体肿瘤的关系最为重要，研究也最深入。
1、肿瘤病毒：
与人类肿瘤发生关系密切的有四类病毒：①逆转录病毒（如T细胞淋巴瘤病毒，HTLV－I）、②乙型肝炎病毒（HBV）、③乳头状瘤病毒（HPV）和④Epstein－Bars病毒（EBV），后三类都是DNA病毒。
逆转录病毒：引起人类T淋巴细胞白血病的人T淋巴细胞白血病病毒（HTLV）、成人T细胞白血病病毒（ATLV）和艾滋病病毒（HIV）等病毒都属于逆转录病毒。逆转录病毒感染机体后，病毒的遗传信息整合到宿主细胞的染色体中，成为细胞的组成部分，一般情况下受到正常细胞的调节控制，病毒处于静止状态，但受到化学致癌物、射线辐射等因素的作用后，可能被激活病毒表达而在体内诱发肿瘤。
乙型肝炎病毒：人肝癌细胞DNA中发现有HBV病毒的碱基序列。体外培养的人肝癌细胞中，见到HBV病毒DNA整合到细胞DNA中。HBV整合到细胞DNA中，能使细胞DNA发生缺失、插入、转位、突变或易位等改变。
乳头状瘤病毒：人乳头瘤状病毒（humanpapillomavirus，HPV）有50余种亚型，与生殖道肿瘤的发生有密切关系，并与口腔、咽、喉、气管等处的乳头状瘤和皮肤疣等良性病变有关。在宫颈癌细胞中病毒DNA序列已经整合到宿主细胞的基因组中，宫颈癌的发生与原癌基因c-ras和c-myc的变异有关。
EB病毒：EB病毒（Epstein-Barrvirus，EBV）是一种疱疹病毒，与儿童的Burkitt淋巴瘤和成人的鼻咽癌发生有关。
2、霉菌与肿瘤发生
目前已知有数十种霉菌毒素对动物有致癌性。但除黄曲霉毒素（aflatoxin）外，对其它的研究都较少。黄曲霉菌广泛存在于污染的食品中，尤以霉变的花生、玉米及谷类含量最多。黄曲霉毒素有许多种，是一类杂环化合物，其中黄曲霉毒素B1是已知最强的化学致癌物之一，可引起人和啮齿类、鱼类、鸟类等多种动物的肝癌。
（三）物理因素
1、电离辐射
电离辐射可以引起人体各部位发生肿瘤，但据估计在所有肿瘤的总病例数中只占2%～3%左右。居里夫人的去世，日本原子弹爆炸后引起白血病的发病率增高，都是著名的例子。
辐射可引起染色体、DNA的突变，或激活潜伏的致癌病毒。放射线引起的肿瘤有：白血病、乳腺癌、甲状腺肿瘤、肺癌、骨肿瘤、皮肤癌、多发性骨髓瘤、淋巴瘤等。
2、紫外线
紫外线照射可引起细胞DNA断裂、交联和染色体畸变，紫外线还可抑制皮肤的免疫功能，使突变细胞容易逃脱机体的免疫监视，这些都有利于皮肤癌和基底细胞癌的发生。近年来由于环境恶化，大气层的臭氧减少，出现地球臭氧空洞，地表紫外线的辐照强度将急剧增高，其诱发人体皮肤癌的潜在危险性将大为增加。据估计，大气臭氧减少1%，皮肤癌就要增加2-6%。 对肿瘤的起源有两种见解，其一是认为来源于去分化的体细胞，其二是认为来源于干细胞。虽然在某些低等动物中已分化的细胞可以去分化[1]，但是在哺乳动物中通常已分化的细胞不再具备自我更新（self-renewal）能力，即使发生突变也只是功能异常而不致于转化，而干细胞是一直存在的，并不断更新，突变更容易在干细胞中累积，所以现在普遍倾向于认为肿瘤来源于恶性干细胞。有些组织，如肝、肾虽然不具有干细胞，但是其细胞在特殊情况下也具有分裂能力，因而也是致癌物的靶细胞。
干细胞是体内具有定向分化能力和分裂能力的细胞，如骨髓细胞可以分化出各种血细胞。肿瘤细胞和干细胞有很多相似之处，如：均有自我更新和无限增殖的能力；较高的端粒酶活性；相同的调节自我更新的信号转导途径，如Wnt、Hedgehog、Notch、NF-κB等信号途径（图16-11）。
Hedgehog信号通道参与早期神经系统发育和毛囊形成的调控。Hedgehog途径中的抑制物突变后，信号系统活性增高，可诱导中枢神经系统肿瘤的产生，如Patched基因突变，可引起Gorlin’s综合征和小鼠的小脑肿瘤。Notch信号通路调控造血干细胞的自我更新，通过抑制造血干细胞的特定分化阶段，控制造血干细胞向粒系或淋巴系分化，Notch信号通路的过度表达可诱导恶性淋巴瘤的产生。在黑色素瘤和一些肠道肿瘤中存在异常Wnt信号，尤其是Wnt途径的组成成分，如β-catenine、APC、Axin等发生基因突变。
多数肿瘤来源于单克隆细胞，如在女性中，胚胎发育时期，细胞中的一个X染色体随机失活，某些X染色体连锁的酶（如葡糖-6-磷酸脱氢酶）在组织中具有异质性，即：不同细胞中表达不同的同工酶，而在肿瘤细胞中却是相同的，从这一点上来看一个肿瘤中的细胞具有相同的起源（图16-12）。
前面提到肿瘤的形成涉及多个基因的突变，因而是一个渐进的复杂过程。多次突变形成肿瘤细胞的异质性，其中少量的细胞具有很强的增值能力，被称为肿瘤干细胞（tumorstemcell）。早在70年代Park等研究发现从小鼠腹水中分离得到的骨髓瘤细胞移植体内，只有1%到4%的骨髓瘤细胞能在脾脏形成克隆，这些骨髓瘤细胞与通常造血细胞一样，只有少量的细胞能形成克隆，这些能形成克隆的骨髓瘤细胞很可能就是骨髓瘤干细胞。
当前肿瘤治疗的目的是尽可能杀死所有肿瘤细胞，认为每个肿瘤细胞都有无限增殖能力，如果肿瘤体积缩小认为治疗方案有效。但实际上大部分肿瘤经过一段时间缓解期后又复发。根据干细胞理论，这种传统的治疗方法并没有将肿瘤干细胞完全杀死，仍具有无限增殖能力。越来越多的学者提出肿瘤治疗应该针对肿瘤干细胞，即使肿瘤体积没有缩小，但由于其他细胞增殖能力有限，肿瘤将逐渐退化萎缩，也许人类能够真正治愈肿瘤。

有很大治愈机会的结肠癌患者，为何会出现多发肝转移？

结肠癌目前主要使用TNM分期：T是指肿瘤大小，N是指淋巴结转移，M是指远处转移情况。结肠癌总共分为四期，分期越晚，病情越严重，治疗难度越大。

结肠癌不止一类，它有多个分型。

从大体分型上来说，有：

溃疡型：是最常见的类型，约占50％以上，分化程度较低，转移较早。

肿块型：预后较好，好发于右半结肠。

浸润型：转移较早，预后差，好发于左半结肠。

而从组织学分型来说，分为腺癌、腺鳞癌、印戒细胞癌、黏液腺癌、未分化癌等。

最重要的是， 在一个结肠癌肿瘤中，可以出现两种或两种以上的组织类型，且分化程度并非完全一致。

所以，之前已经诊断出来的结肠癌，很可能不是患者的全部情况。换句话说，还有更严重的问题，在诊断时没有被发现。也正是这部分没有被发现的问题，出现了进行性的病变，产生转移。

事实上，结肠癌早期症状多不明显，常被漏诊。而结肠癌它又是这样一个可以存在两种或两种以上的组织类型、且分化程度不一致的癌瘤，出现漏诊，就会导致治疗上的盲点，另一个“漏网之鱼”趁机病变，出现转移了。

一般情况下结肠癌的预后较好，根治术后5年生存率约为50%-70%；II期无高危因素的患者，经过合理的治疗，5年生存率在80%以上；肝、肺转移患者经过综合治疗，5年生存率也可达到30%左右。

出现肝转移，目前来讲，一般是胃肠外科联合超声科，进行超声微波介入热疗术，然后再根据新进展的病情进行腹腔镜直肠癌根治术，预后还是很可观的。

总的来说，结肠癌的治愈率是很高的，可以达到60%左右。

肿瘤分期是决定结肠癌治愈率最重要的因素，结肠癌可以分为一二三四期，一期是早期结肠癌，治愈率超过90%，二期为中期大肠癌，治愈率可以达到70至80%；三期的大肠癌，已经有淋巴结转移，治疗效果要差一些，治愈率50%至60%；四期的大肠癌，已经转移到了身体的远处，例如肝脏，肺脏，大脑等器官，四期大肠癌治愈率很差，5年生存率只有10%至20%。

很大治愈机会的结肠癌，为什么出现了肝转移？

很大治愈机会，一般指的是一期或者二期的结肠癌，治愈率很高，有很大的机会被治愈。但是，治愈率高，并不是100%会治愈，也是有一定机会出现复发和转移的。为了降低复发率和转移率，提高生存率，高危的患者，手术后需要做化疗，降低复发率。

手术后还需要定期复查，早期发现复发或者转移，可以及早做出处理。手术后不要过度劳累，保持好心情，适当运动，提高免疫力，可以预防癌症复发。

结肠的静脉回流进入肝脏，所以，癌细胞也容易通过血液循环进入肝脏，在肝脏里面生根发芽，所以，结肠癌肝转移是非常常见的，是最容易转移的器官。

结肠癌肝转移应该怎么办？

结肠癌肝转移的治疗效果还是不错的。如果是单发的转移或者少量的转移，可以做手术切除，那么治疗效果很好，手术后有机会治愈。

如果多发转移，没有手术机会，那只能做化疗、靶向治疗和免疫治疗，可以延长寿命，减缓肿瘤的发展。

首先来说，只要不是早期的结肠癌，都是有一定的概率发生肝转移。 只是局部分期越严重的发生的风险相对越高。

肝脏是结肠癌最容易发生转移的脏器。这和解剖结构有直接关系 。胃肠道的静脉血回流首先通过门静脉系统进入肝脏，经过肝脏的代谢后再通过下腔静脉回流进入心脏。因此，如果癌细胞经过血液循环转移的话，首先进入的脏器就是肝脏，再加上肝脏的环境适合结肠癌细胞的定居，因此容易发生肝脏转移。

尤其是肿瘤浸润肠壁全层，淋巴结转移较多，甚至合并脉管癌栓的患者，发生肝转移的风险较高。另外，右半结肠发生肝转移比左半结肠和直肠的概率高。 因此，升结肠癌患者，尤其是3期患者，定期复查一定要了解肝脏情况。

对于中期结肠癌患者，如果根据治疗指南需要做术后辅助化疗的，建议要做辅助化疗，可以降低复发风险。由于肿瘤的异质性，个体之间差异较大，同样的分期和治疗方案，有的治愈，但是有的会复发转移。因此，除了规范的手术和标准的化疗外，定期复查很重要，就是为了早发现异常，早治疗，可以再次获得治愈机会。定期复查一切正常，这是最好的结果，不是浪费功夫和金钱。

我见过好几个结肠癌患者在进行性手术治疗结肠癌后，2年左右出现肝脏转移，而在这两年里复查并没有发现有转移的迹象，而且本来结肠癌也并非晚期，当时也没发现有转移的情况，但是最后就是有肝转移了，那么到底是为什么呢。

结肠癌患者出现肝转移的非常多，有统计说甚至可以达到50%左右，结肠癌发生肝转移多从血液转移的，因为肝脏是收集肠道血流的器官，但是有一点比较耐人寻味，那就是这个过程时间比较缓慢，当然也包括直肠癌等其他肠道癌症，胃癌也是如此。手术的时候没有发现肝转移可能是肝脏或者是血管中已经有了肝脏的细胞，但是做检查并不能检查出来，而随之时间的推移癌症一点一点的增大就表现出来了。

结肠癌肝转移的高危因素 如果术前CT等检查发现有淋巴结的转移，患者是术后做病理检查发现有淋巴结的转移的话，那么发生肝转移的风险就比较高，因为其癌症的增值与扩散的能力比较强，容易出现转移；还有就是患者在术前检查肿瘤标志物癌胚抗原（CEA）较高时，其发生肝转移的可能性高；还有就是与患者的发病年龄也有关系，年龄越大，发生肝转移的风险越高。

如何治疗肝转移 手术治疗是首选，尤其是手术切除肝转移瘤；但是确实存在肝转移瘤比较多而不能进行切除的情况，那可以选择进行介入或者是射频消融治疗，是在不行还可以进行放疗还有化疗治疗，还有靶向治疗，治疗手段很多，效果都还可以，这个病的治疗效果还不错。

我是小影大夫。结肠癌有很大机会可以治愈，是指结肠癌的早期。现在发现的结肠癌早期，治愈的病例不在少数，大概约90％。分期越晚，治愈的可能性越低。所以要尽早发现早期结肠癌，尽早处理。但是无论怎么样，手术后，都是有转移的可能，所以术后要辅助放疗和化疗，尽量减少肝脏转移的可能性。

为什么结肠癌会出现肝脏转移？ 不是说结肠癌可以治愈吗，为什么还会转移？很多患者有疑问，为什么别人可以不复发而自己的就复发了。早期结肠癌可以治愈，大概率90％来说可以治愈，中期有50-60％可以治愈，但是依然有那么10-40％的人会复发。哪个医生都不能保证是谁不复发，只能说发现得越早，越有可能治愈。医生不是神仙，医生不能对每一个人都100％打包票说可以治愈。手术切除后，需要做化疗，就是为了尽可能的减少那些可能隐藏在血液中癌细胞，减少复发和转移的风险。

目前发现的很多晚期结肠癌都出现了肝脏转移。结肠癌最容易出现肝脏转移，这是因为最基本的解剖结构。

胃肠道和肝脏的解剖结构是我们吃下去的食物，经过胃肠道的消化，通过肠系膜静脉吸收入血，这些被吸收的组织可能有毒，然后汇入门静脉，进去肝脏去"解毒"。肝脏是人体最大的解毒工厂，通过胃肠道吸收的有害物质就回流到肝脏过滤掉。

那么得了结肠癌，狡猾的癌细胞也有可能静悄悄的跑到了肠系膜静脉，跟着吸收的物质一起进入了肝脏，最后在肝脏定植生长，这就是结肠癌的肝脏转移过程。

早期结肠癌悄无声息，即便是转移到肝脏也可能没有症状。要定期肠镜检查，有息肉的该切的切。如果是结肠癌术后的，要谨准医嘱定期随诊复查。

叹，真是无语。都是无知惹的祸，都以为在医院治愈了。那知还会复发。所以我在此奉劝各位病友，找个好中医调理。千万别有饶幸心理。复发了就更难治疗。搞不好就玩完了。我就是这样的，不过不幸中的大幸，有个好中医在给我治疗中。

我就是在复发前以为治愈了。药也停了二年多了，检查也是一年一次肿瘤指标。都是正常。就连复发病情都严重了，指标都是正常的。

现在的我也是转移肝和肺。一直和癌症在抗争。所以只能寄希望在中药上了，现在是稳固在正常下，也没有向恶化发展，这样就已经谢天谢地啦。也只能听天由命了。在此向各位病友说一下，千万别走我的老路。好了，不多说了，说多了都是泪。

确实，肝转移是结肠癌患者最常出现的一种转移。

结肠癌能不能治愈，会不会转移，和治疗时的分期关系最大，也就是说和发现的早晚关系最大，一旦发现时偏晚，已经出现了局部的淋巴结转移，这时，即使检查没有出现远处的器官转移，后续复发的几率也会大大增加，其中，肝转移就是最结肠癌最常出现的器官转移。

以前，对于出现肝转移的结肠癌，就认为是晚期患者了，治疗首选保守治疗，以姑息控制为主。但是在目前的医学技术条件下，对于出现肝转移的患者，仍然有希望通过二次手术及综合治疗达到完全缓解。也就是说，只要临床评估，肝内的病灶预期可以通过手术完全切除，而残余的肝脏能够维持正常生理功能的情况，仍然首选手术切除，手术后（或手术前）再通过化疗联合靶向治疗，仍然有望使病情得到长期控制，达到临床痊愈。

总之，任何癌症要想达到治愈，分期最关键，发现越早，术后复发的几率越低，而发现时偏晚，就有了较高的复发转移风险，结肠癌也不例外。

正如， 网友提的问题一样，有很大治愈机会的结肠癌患者，为何会出现多发肝转移？导致结肠癌预后不好呢？问题到底出在哪里 ？

对结肠癌有一定认识的人都知道，在解剖上，结肠的静脉血是通过肠系膜上下静脉汇合成门静脉回流到肝脏，再进入全身各处的。这种解剖上特点，也让原发于结肠的癌细胞，非常容易能够比较早期通过肠系膜上下静脉转移进入肝脏。因此， 先天解剖学特点，让肝脏成为了结肠癌最容易发生的血行转移的器官。

当然，从本文第一张图表显示的结肠癌发展进程中，也给了我们答案，就是患者结肠癌发现得越晚，患者的预后就越差，其关键问题在于 越是晚期有结肠癌的患者，发生局部浸润转移、淋巴转移与血行远期转移的风险就越高 ，相对而言，企图通过手术根治切除结肠癌的希望就越来越小了。

如果大家能够在结肠癌早期就发现它的话，几乎94%的结肠癌是可以治愈的。如果我们还能够在结肠腺瘤未进展到肠癌阶段，能够及时切除治疗的话，患者的治愈率甚至可以达到惊人的100%。当然，这些患者自然而然也都基本上是没有任何肝转移风险的患者。由此可知， 能够治愈的结肠癌，出现多发肝转移的关键是 结肠癌未做好癌症的早筛查与早诊治 。

目前，结肠癌的早期筛查技术，已经非常成熟了，在临床诊断意义比较好的方法，如上图所示，就是内镜检查、影像检查、大便潜血与粪便肠癌DNA检测。其中， 内镜+病理检查是目前结肠癌筛查的金标准，而大便潜血试验免疫法（FIT）或粪便大肠癌DNA筛查是非常理想的两种无创大肠癌的筛查方法。

总之，能够治愈结肠癌，容易出现肝转移的情况，与它自身的解剖学特点有关，但关键问题在于未及时进行结肠癌的早期筛查、早诊治。才导致了结肠癌进展至多发肝转移。

为什么结肠癌会转移到肝脏上呢？结肠癌源于结肠粘膜上皮层，浸润逐渐扩大、向深部发展，依次为粘膜层、粘膜下层、固有肌层、浆膜层，在粘膜下层时即有丰富的血管、淋巴管，为结肠癌转移提供了客观条件。

癌细胞浸润至血管、或淋巴管后向远处漂流，结肠周围的淋巴结、肠系膜根部淋巴结都是淋巴转移最常见的部位。

左半结肠血液回流至左结肠静脉、至脾静脉、至门静脉、至肝脏，右半结肠静脉最终汇聚至门静脉、至肝脏，所以说结肠所有的静脉血最后都流至肝脏！

回流至肝脏的静脉血在此“解毒”后在入肝静脉，因此有毛细血管网的交换，癌细胞、或小的肿瘤在此可能被“滤”住了，肝转移瘤形成。还有说法是肝脏的微环境适宜于肝转移瘤生存。一般情况下转移瘤为多发，肝转移瘤肝内转移也是多发的原因之一。

结肠癌肝转移发生率很高，大约是50%-70%，有些是手术后发现的，或许是以前就有。原发灶小而转移灶多、大的情况并不鲜见。

肿瘤直径很小时，一般1-2mm即可能有转移，若肿瘤很小没有肝脏转移，以TNM分期很可能就是Ⅰ期病人，单纯手术即可获得90%以上的5年生存率，完全治愈也就很有可能，但是若发生肝脏转移，情况就变得糟糕了。

因此，有很大治愈机会的结肠癌发生肝脏转移其原因就是癌症转移不按常理出牌、不会循规蹈矩！我是@刘永毅医生 ，感谢您的阅读！

结肠癌肝转移非常常见，结肠癌患者要先做腹部CT、胸部CT，要看有没有肝转移和肺转移。实际上通过血行转移，肠癌除了在局部以外，会沿着血液，癌细胞会脱落，进入血液以后沿着血液循环，进入到肝脏，出现了肝的转移灶，这是肠癌非常常见的转移部位。一旦出现肝转移，实际上代表着是晚期，肝转移也不是完全不可治。如果肝转移是寡转移，数量比较少，部位也比较好，可以通过同时性的结肠和肝脏切除来达到根治的目的，如果转移比较多，需要靠全身化疗来控制。

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