Nature遗传学：化疗推动癌细胞耐药性(癌症现在可以治好吗？)

Nature遗传学：化疗推动癌细胞耐药性

2016年10月22日讯 膀胱癌是泌尿系统中最常见的一种恶性肿瘤，构成膀胱的各种组织均可发生癌变。膀胱癌在中国的发病率和死亡率均占泌尿系肿瘤的首位。Nature Genetics杂志发表的一项研究显示，化疗在杀死绝大多数膀胱癌细胞的同时，促使剩余癌细胞发生遗传学演化，由此获得耐药性。

尿路上皮癌是膀胱癌的一种，目前还没有很好的治疗方式。在开始化疗的几个月内，绝大多数患者会对治疗产生抗性。Weill Cornell医学院和Trento大学的研究人员发现，尿路上皮癌细胞会随着化疗发生突变，这些突变为癌细胞提供了进化优势，使其在化疗条件下生存下来。这项研究揭示了膀胱癌抵抗化疗的生物学基础，有助于改善这种致命疾病的诊断和治疗。

研究人员对32名晚期尿路上皮癌患者进行研究。他们在疾病发展的不同时间点收集肿瘤样本，并对这些样本进行全外显子组测序。研究显示，同一个患者化疗前和化疗后的癌细胞有很大的突变差异。而且这种差异在疾病发展初期就已经表现出来。研究人员指出，这一发现有重要的临床意义。目前的临床基因组测序通常是针对还未化疗的原发瘤，无法获得化疗后肿瘤中的遗传学改变。

研究人员还发现，两个分子通路（integrin 和L1CAM信号通路）在化疗后突变水平特别高。这些通路很可能是预防或逆转尿路上皮癌耐药性的潜在靶标。进一步研究表明，化疗后的尿路上皮癌细胞存在更多APOBEC蛋白造成的突变。APOBEC主要是造成单链DNA突变。研究人员推测，化疗药物引入双链DNA断裂之后留下来悬空的单链，APOBEC可能结合了这些单链DNA，导致化疗后肿瘤突变增多。

前不久美国国立卫生研究院 NIH的科学家们发现，将经过改造的炭疽毒素和化疗药物结合起来可以有效对抗恶性肿瘤。这项研究发表在美国国家科学院院刊PNAS杂志上。炭疽毒素是炭疽芽孢杆菌的主要毒力蛋白，由保护性抗原、致死因子和水肿因子组成。研究显示，这些蛋白经过改造可以抑制肿瘤生长。

化疗药物可以有效抑制高级别卵巢癌，但在治疗之后癌症常常会复发。加州大学洛杉矶分校的研究人员发现，卵巢肿瘤中的一群细胞（CA125阴性细胞）有很强的DNA修复能力，能够抵抗化疗诱发的细胞凋亡，最终重新长出肿瘤。

波士顿儿童医院和Dana-Farber癌症研究所（DFCI）的科学家们发现，表观遗传学药物可以帮助一些对化疗产生抵抗的非小细胞肺癌（NSCLC）患者。他们对人类癌细胞和小鼠进行研究找到了NSCLC的薄弱点。

癌症现在可以治好吗？

癌症之于人类，从来都与死亡或恐惧相连。

越来越多不懈探索的科学家，在攻克癌症这一议题上取得了实质性进展。2017年10月9日，
张康教授及其团队在国际权威学术刊物《自然-材料》上发表最新科研成果，研究基于大规模的临床数据分析和深度机器学习，开发出一种高效血检方法，能以无创
形式快速有效诊断原发性肝癌。

肝癌是全世界范围内癌症致死率最高的癌种之一，对其的早期诊断与治疗至关重要。而这一次，战胜癌变恶疾的人类梦想，有了更清晰的轮廓。

11月5日的腾讯WE大会，请来了肝癌“密码”破译者——张康，癌症研究科学家、加州大学圣地亚哥分校人类基因组医学研究所所长。美国加州大学圣地亚哥分校眼科学和人类遗传学终身正教授，哈佛大学和麻省理工学院首位来自大陆的医学和遗传学双学位博士获得者。

张
康在Nature
等国际顶级期刊上发表过160多篇重要论文。他带领的研究团队基于大规模的临床数据分析和深度机器学习，开发出一种高效血检方法，能以无创形式快速有效诊
断原发性肝癌，研究成果于今年10月9日发表在国际权威学术刊物自然出版集团旗下子刊《自然-材料》上。

“通过我们的实验，有时候通过一些
基因的编辑或者其他的方式，我们可以发现，真的是可以加速或者减慢这个时钟的，所以我总是希望在我们这一生当中，我们人类是可以活150-200年，当然
这个可能会导致其他社会的问题，是不是要考虑把一些人送到火星或者月球当中。 ” 张康在演讲的最后强调说。

以下为张康11月5日的腾讯WE大会演讲全文：

张康

大家下午好，非常荣幸能够来到这里。

我想在此请大家关注人的健康，也就是癌症和老年化的问题。

为什么大家这么害怕癌症呢？因为死亡率特别高。为什么癌症的死亡率这么高呢？因为恶性肿瘤，它可以很快转移，转移之后死亡的风险就会大大增加。除此之外，还会导致器官和组织衰减，导致一些恶病质，也就是说，把人体的营养给吸走。

癌症的原因是多方面的，有基因的原因、环境的原因、污染的原因、饮食的原因。但是，我想跟大家说另外一个重要的原因。癌症的原因、现状非常严重，每一天都有1万个人被准确诊为癌症，大概每天有8000人因为癌症而死亡，癌症治疗的成本大概是15万元，这是平均的水平。

我
们看一下中国排在前面的癌症情况，癌症在美国和中国的生存率不一样，一个原因是早期发现和治疗。比如说，我们讲中国比较容易发生的肝癌，因为肝癌很难早期
确诊，只有10%的病人能够在初期的时候被确诊，而且缺少有效的筛查手段，尤其是在早期的时候。所以说，早期确诊就非常困难，所以说死亡率就特别高。

很明显，如果诊断越早，治疗的效果就会越好，愈后的效果也会更好，这也是为什么我们非常有必要，来寻找到生物标志物，这个标志物可以让我们更加精准提早诊断。

我向大家介绍一下DNA甲基化治疗，这是在人体或者细胞层面的甲基化，它和癌症也是有相关的，DNA的甲基化是我们DNA基因最基本的改变。它是我们基因变异最基本的一些结果。

基
因甲基化非常重要，当一个细胞成为癌细胞初期的时候，他必须把癌症增长所涉及到的细胞进行调整，也就是说我们细胞当中一些具体的基因会发生变化，我们看一
下这张图，上面有一些点，这些点就是已经甲基化的基因，也可以看到有一些癌症可能还没有转移或者是还没有侵入到周边的组织，还有一些已经转移的癌症。你可
以看到这两种情况之下，DNA甲基化是完全不一样的，不管是针对不同阶段的癌症还是不同类型的癌症，我们可以通过这种方法早期确诊癌症。

接下来我向大家介绍一些概念，这是我们所做的研究当中涉及到的，这个研究我们找到了甲基化的标志物，来使用最少的侵入式的方法来确诊癌症。肺癌、肝癌、直肠癌、乳腺癌。

另
外我们可以看一下哪些癌症和正常的组织不一样，看一下癌症的原因是什么。比如说一个病人他是肝发生了变异，我们会发现它到底是什么原因导致的癌症，当然这
样做还不够，我们为了诊断癌症，我们必须要进行手术，来获得组织进行诊断。如果说我们只抽一滴血来看一下病人是否有癌症，那就更好了。

这些有肿瘤细胞释放的DNA，释放到血流当中，可以使用这种信息，这样的话可以让我们进行无创的诊断，而且可以让我们全面的了解癌症组织的情况，这是实时的、动态的信息。

我会举一个例子，使用ctDNA的方式来诊断肝癌。这是一个非常大规模的研究，是第一个使用2000个癌症病人作为控制组里研究的，通过这个研究我们发现使用ctDNA，我们可以非常准确的诊断出癌症，而相比于常规的肝硬化或者是其他的肝病进行诊断的方法是不一样的。

除此之外我们还可以看到，如果一个病人在进行手术，手术之后肿瘤没有了，我们可以看一下病人的标志物减少了，肿瘤如果又恢复了，我们可以看到甲基化的标志物又恢复了，这是实时的反应和监测药物的疗效。

同
时我们还可以判断这个病人是初期的还是晚期的癌症，我们也可以和平常的抽血的方法不一样的效果。如果我们去中国或者是美国的医院，现在唯一使用的是甲胎蛋
白作为一个标志物，但是甲胎蛋白在早期癌症的时候是非常不敏感的。如果有100个肝癌的病人，其中最多只有60个人能够通过这种方法被确诊，而我们的研究
显示准确率在特异性和灵敏性上有99.5%。

除此之外我们还可以使用这种标志物来预测这个病人离开医院以后，他的愈后怎么样，这个病人再继续生存5年和10年的几率是多少。这张图你可以看一下蓝色的线，就是病人他的生存愈后更高，我们可以针对他做的更好，而红线的病人我们需要更加积极的对他的癌症细胞进行治疗。

这
个研究反映出，我们可以实时地监测和跟踪肿瘤的负荷，这个图也反映出肿瘤的负荷如果高的时候就意味着我们要尽一切的努力来解决，如果它比较低的话，反映的
是不同的病人，左边也就是病人治疗效果不错，右边也就是说病人好像治疗效果不是很好，肿瘤又恢复了。这些都是不同的例子，反映出我们怎么样使用这个信息，
来针对癌症的复发情况。

这是一个比较，比较不同的筛查诊断的方式。标志物的方法可以让我们看一些在肿瘤还没有转移之前的情况，我们可以用来监测，而且是非侵入性的方法，可以让我们看一下到底哪种癌是来自于哪个组织细胞这个非常重要的信息。

还
有很多其他的方法来对癌症进行诊断，我想强调一下早期的诊断，因为我刚才讲过早期的诊断对我们来讲是减少癌症发病率或者是癌症治疗成本非常重要的因素。这
张PPT显示DNA的甲基化可以大概的发现100万癌症细胞，换句话说就是一个像豌豆这么大的肿瘤的组织，如果是用传统的一些成像的方式是不太好的，如果
你去医院做CT等等，这种方法是不能够或者说它的敏感度不够。

我们如果用传统的方法需要含有500万到1000万细胞的，就是比较大的病灶的样本，而我们这个办法是有更好的优势，可以不要有更多的细胞量就可以做到。

这
张幻灯片非常重要，纵轴是生存率，横轴是癌症的阶段，你可以看一下在左边生存率更高，也就是说一期或者是二期的癌症病人生存率更高，如果再往右移，情况就
比较好，五年生存期的可能性就比较低。你想象一下，我们如果调整癌症它的诊断，原来是三期、四期才能够诊断，如果我们一期、二期就能够诊断，我们就能在很
大程度上改善病人的生存率。

这是非常紧迫的事情，因为在中国当一个病人进入到医院的时候，至少60%的病人都已经是晚期癌症的病人，也就是
三期或者是四期。不光这些病人他们的生存率会非常低，而且治疗的选择，以及治疗的成本也是非常高的，治疗的选择比较少。如果能够早期的诊断，早期治疗，好
处就是非常明显的。

现在我们可以一起来减少一半的肿瘤死亡率，我们只要进行早期的诊断治疗就可以做到，现在在美国和中国很多公司已经做了很
多这样的工作，只要我们携手，把我们的技术综合在一起，应该是能够实现这样一个目标，如果我们进行抽血的检查，比如说去医院常规的年度体验等等检查，就可
以进行早期的诊断。

还有一点非常重要，一期的癌症是比较局部性的，所以可以通过手术去除，就可以治愈，除非你能够在第一阶段采取行动，不然癌症是不可能痊愈的。

为了实现这样一个目标，我们不仅仅做了肝癌这方面的研究，我们还对很多白血病人做了研究，我们想通过机器学习等等，对50万的我们冰箱里存的样本进行研究，从而建立非常大的数据库，再去研发一种标志物，用这个标志物来识别出各种各样类型的癌症。

接
下来，我想换一个话题，介绍另外一个话题，这个话题也是和上面相关的，也就是衰老的问题。我们解决了癌症的问题之后，接下来就是衰老的问题，因为这是我们
面临的另外一个问题。你们有没有想过为什么我们会衰老呢？我们出生的时候，我们其实就注定要死亡，到底是为什么，我们只能越来越老，而不能越来越年轻呢？
我们怎么样保持青春？

我们有必要进行衰老的研究，因为衰老是癌症、心血管疾病、糖尿病等第一位的风险因素，很多病人他们老了之后，65岁以上，92%的人都有一种慢性疾病，除此之外，我们的人口越来越老龄化。有很多标志物可以帮助我们来了解一下，我们变老的生物钟是什么。

另外也有非常多的应用，比如说预测一些疾病，还有诊断疾病。另外还有一些标志物，还有免疫方面标志物使用。

我想告诉大家一种新的标志物，就是DNA甲基化的标志物。

大
家再想想，回到之前我讲的甲基化，甲基化就像是一个开关，是我们身体当中很多功能的开关，你想想为什么你的心和肝，手和臂衰老不一样，都是由基因控制的，
不同的基因在你身体不同的组织里面，而在不同地方的基因是由甲基化来控制的，所以说，可以通过控制甲基化来控制你的组织。

通过我们的研究
（基因组甲基化研究），我们可以看一下，一些比较重要的甲基化的标志物，结果我们发现，这个甲基化的标志物在所有的细胞组织当中都有，不断存在的，不管是
血液细胞，还是我们大脑当中，不管在什么地方，它都存在，就好像我们的细胞知道我们变老了，好像是钟，不断地嘀嘀嗒嗒的进程过程中，让我们变得越来越老。

有一些人，他们比实际年龄小一点，也有一些人他们比他们实际年龄大一点，这实际上是由生活方式，还有生病的情况控制的。比如说，糖尿病现在是老龄化重要的推动因素，另外还有精神的状况，比如说压力。

另
外，在男女之间也有差别，比如说女性往往比男性年轻5岁，另外身体里面的癌症细胞总是比周边的组织年龄更大、更老，这个钟现在已经在10个研究当中使用，
样本是2万。也就是说，这个钟在所有人的所有细胞组织当中运行的，当然这个钟和今年诺贝尔奖得主提到的钟不一样的，他那个钟是告诉我们现在是白天还是晚
上，而我们这个甲基化的钟是推动我们从年轻人慢慢变成老年人。

我之前跟大家说过，有很多因素会影响我们的生物钟，基因很明显是一个因素，然后就是饮食、精神压力、锻炼，另外人们想知道我们是不是可以通过食用药物来解决我们老化的问题。

在我们的实验室我们发现，我们可以控制我们甲基化的钟，可以通过动物模型和细胞培养来进行控制，我们可以加快，或者减慢这个时钟。

比
如说一个90岁的细胞，加入一些干细胞，变成一个有功能的干细胞，就好像是胚胎干细胞一样，然后我们去测量这个时钟，我们可以把这个时钟转向零。反过来，
如果你实验一些比较年轻的细胞，这些细胞从那些不到20岁就死亡的人身上提取的，然后你再测量一下甲基化的时钟，这个时候总是60-200岁，因为这个钟
是推动我们人老化的一个原因。

通过我们的实验，有时候通过一些基因的编辑或者其他的方式，我们可以发现，真的是可以加速或者减慢这个时钟的，所以我总是希望在我们这一生当中，我们人类是可以活150-200年，当然这个可能会导致其他的社会问题，是不是要考虑把一些人送到火星或者月球当中。

最
后，我总结一下，我今天就是想告诉大家，甲基化是人体非常主要的机制，和我们的癌症、老龄化相关的机制，我们可以通过甲基化标志用于癌症早期筛查和诊断，
希望这样可以大大减少癌症导致的死亡率，这个甲基化的生物钟在老龄化的过程当中也是非常重要的，我们希望可以通过这个来预测衰老，并且来治疗衰老而导致的
问题。

我们的目标就是希望大家能够一起通过使用新的技术，使用甲基化的标志物，来把癌症导致的死亡率到2027年的时候减少一半，通过进行
早治疗的做法，另外希望我们的生命延长到150-200年，通过这样的做法来逆转生物时钟，我希望借此机会来感谢腾讯，也感谢之前以及现在的实验室的成
员，还有我的合作伙伴，谢谢大家！

那是不可能的事情。

靶向治疗为什么会产生耐药性?|靶向药产生耐药性了怎么办

靶向治疗为什么会产生耐药性？

晚期癌症患者在接受靶向治疗受益一段时间后，多数后来都得面对一个耐药性的问题，靶向治疗作为很多晚期癌症患者最后一丝希望，却因为耐药性的问题而再次抱憾。本文主要从靶向治疗产生耐药性的原因以及产生耐药性后该怎么办两个方面来阐释。

什么是靶向治疗？

靶向药物之所以被称为“靶向”，是因为它是通过与癌症发生、肿瘤生长所必需的特定分子“靶点”来阻止癌细胞的生长。传统的化疗药物就像大规模杀伤性武器，在打击病变细胞的同时，也会杀伤正常细胞。而靶向治疗技术就是利用药物成为精确制导炸弹，只对病变细胞或病原体进行定向打击，可减少药物用量、提高药效并避免对于正常细胞的毒副作用。

靶向治疗耐药性如何产生？

通常出现耐药性的分子靶向药物，它的原理是通过抑制肿瘤细胞的生长，最后由它自灭。各种特定分子靶向药物，都只是针对一种癌症细胞的单蛋白、单分子才起作用，所以说只能阻拦肿瘤细胞的一条通道而已。在出现耐药性之前，这一种肿瘤细胞的通路一直受到抑制，患者的病情也可以得到控制。这也就是为什么很多病人在服用单靶点治疗药物出现耐药性之前往往疗效都非常显著。

但令人遗憾的是，在这种药物阻拦肿瘤细胞生长的通道时，肿瘤细胞也在不断地自寻“生路”，选择其他通路配合自身的生长。久而久之，最终肿瘤细胞会“另辟蹊径”，分子靶向药物会失去作用，那时分子靶向药物再难以阻拦肿瘤细胞的发展，因而产生了耐药性。

多靶点靶向治疗“美罗凯”与单靶点治疗药物的区别？

美国克里夫兰癌症研究中心在研究靶向治疗耐药性过程中发现，肺癌的信号传导实际为多靶点、多环节的调控过程，多靶点抑制效果要比单靶点抑制肿瘤细胞的效果更胜一筹。单靶点药物只能阻拦肿瘤细胞的一条通道而已，肿瘤细胞终究可逃出，甚至激活其他肿瘤基因的突变并快速扩增，最终导致癌症复发、转移，最终治疗失败。

单靶点治疗药物的耐药实例，在一定程度上也证实了这种针对单个基因靶向治疗策略的局限性。

美国克利夫兰癌症研究中心以靶向抗肿瘤高通量药物筛选平台为基础，基于肺癌、肝癌、乳腺癌、前列腺癌及白血病等靶向治疗为目标，筛选出天然多靶点抗肿瘤天然单体MCBM(即“美罗凯”的主要成分) ，它在抑制EGFR 通路的同时，采用多肿瘤信号作用于细胞核内的不同靶点，同时把EGFRNFkB STAT3等几种导致肿瘤的信号关闭，扼断肿瘤激活基因，从根部阻断肿瘤细胞传导信号，让原有的癌细胞的自然凋亡，并预防癌细胞的复发和转移。美国克里夫兰癌症研究中心的研究小组称：“美罗凯多靶点治疗的方式，非常适用那些于对单靶点抑

制剂药物产生了耐药性的癌症患者”。

双环铂的特征

根据试验显示，双环铂具有以下特征：
l双环铂化学结构稳定、水溶性好，体内和体外实验表明其抗肿瘤活性显著。
l体外试验和动物试验表明双环铂与其他抗癌药相比疗效更显著，毒性更低
l双环铂的Ⅰ～Ⅲ期临床已经完成，结果显示：双环铂的胃肠道副反应和骨髓抑制均低于其他铂类抗癌药。
l以上结果显示，双环铂是新一代的铂类抗癌化疗药物，与当前被普遍用于癌症化疗的与其他铂类抗癌药相比较具有明显的优势。
双环铂耐药性分子机理的研究
—在临床实验过程中，我们观察到双环铂+紫杉醇的试验组的耐药性明显低于其他铂类抗癌药+紫杉醇的对照组。我们已经与美国的相关研究机构建立了合作研究的关系，将对双环铂耐药性低于其它铂类化疗药物的分子机理进行深入的探讨。
—耐药性是指病原体(细菌、寄生虫和癌细胞等)反复接触药物后,其反应性渐减,以致最后能抵抗药物而不被消灭的现象。临床上表现为某种药物治疗疾病或改善病人症状的效力降低或消失。
—尽管某铂类药品已经被证实对很多种癌症都有很好的疗效，但是在实践中以其铂类药品为代表的重金属类化疗药物都面临着耐药性的问题。
—耐药性是肿瘤病人化疗过程中最难处理的问题之一。绝大多数肿瘤病人终止化疗的最直接原因就是癌细胞对所使用的化疗药物产生耐药性。
—以某铂类抗癌药为例，当肿瘤细胞对其产生耐药性后，为达到治疗效果，必须加大药物剂量。从而产生严重的多器官毒性反应，包括：骨髓抑制，肾损伤，消化道副反应等，最终导致化疗被迫终止。
—耐药性分为两种：由于剂量不足、长期应用，使癌细胞对环境药物适应而获得的耐药性称获得性耐药。癌细胞对某类化疗药物具有的天然耐药性成为固有耐药。
—癌细胞对铂类化疗药物的耐药性机理非常复杂，目前还没有完全研究清楚。
总结双环铂具有以下优势：
1.高效：起效快，双环铂以三肽作载体，6分钟即可进入癌细胞与DNA靶点作用。
2.毒性低：由于双环铂毒性低，可大剂量给药，超过其他铂类抗癌药几十倍。高浓度的双环铂可以更有效的杀灭癌细胞。
3.耐药性优势：其他铂类抗癌药在临床应用中都会出现不同程度的耐药性。与之相比，双环铂在长时间、大剂量使用后仍然可以保持较高的有效率。
4.广谱性和专一性的统一：与其他铂类抗癌药相比较，双环铂在临床实践过程中具有相似的广谱抗癌特性；对某些癌症，例如前列腺癌等，双环铂的疗效有明显优势。
5.能通过血脑屏障：现大部分抗癌药不能通过血脑屏障彻底杀灭癌细胞，我们的动物试验表明，双环铂可以通过血脑屏障，且颅内药物峰值浓度高。临床上已有治愈原发脑癌和肺癌脑转移的病例。

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