Nature综述亮点推荐同济大学教授关于磷酸肌醇的研究发现

2016年10月23日讯 来自同济大学生命科学与技术学院的研究人员揭示了磷酸肌醇依赖性的细胞极性在肾脏发育以及纤毛发生过程中起重要的作用，从而阐明了人类Joubert综合征机制。

这一研究成果在肾脏领域顶级期刊《Journal of the American Society of Nephrology》（JASN）在线发表，并迅速被Nature reviews nephrology杂志作为亮点进行推荐（Ciliopathies: Inpp5e links lipids, cysts and cilia）。

领导这一研究的是同济大学生命科学与技术学院曹莹教授，曹教授早年毕业于清华大学，其实验室主要以斑马鱼为模型，从细胞极性和表观遗传变化两方面入手，研究多囊肾的疾病机制，同时，用斑马鱼的多囊肾模型进行中草药的筛选。

磷酸肌醇是磷脂酰肌醇由不同的磷酸激酶和磷酸酶催化而成的衍生物。由于不同的磷酸激酶和磷酸酶有不同的时空表达，使得不同的磷酸肌醇在细胞内的时空分布受到非常精细的调控。同时，由于磷酸肌醇在细胞正常生理活动中的重要功能，这些磷酸激酶和磷酸酶对于维持细胞正常功能有非常重要的作用，其突变尤其是磷酸酶的突变会导致包括癌症、神经系统、肌肉系统、泌尿生殖系统等一系列的疾病，目前已经在人类疾病中鉴定出包括INPP5E 在内的编码磷酸酶的8 个致病基因。INPP5E的蛋白产物是磷酸肌醇-5-磷酸酶E，负责水解PtdIns（4,5）P2和/或PtdIns（3,4,5）P3中肌醇环上5号位的磷酸根。

此前科学家们对病人中的突变体INPP5E的研究发现这些突变体编码的蛋白丧失了水解PtdIns（4,5）P2和/或PtdIns（3,4,5）P3的功能，而且会导致纤毛的不稳定，但具体机制不详。

在这项研究中，研究人员揭示了磷酸肌醇依赖性的细胞极性在肾脏发育以及纤毛发生过程中起重要的作用。

这篇论文以斑马鱼作为模型，研究了Inpp5e的作用机制。研究人员发现Inpp5e 在体内主要定位于肾管上皮细胞顶面，通过水解抑制PtdIns（3,4,5）P3，从而维持PtdIns（4,5）P2在细胞顶面的分布，后者进一步通过Ezrin招募F-actin以及锚定纤毛基体到细胞顶面，促进纤毛生成。

而在inpp5e缺失的胚胎中， PtdIns（3,4,5）P3错误地分布到细胞顶面，使细胞顶面转化为底侧面、PtdIns（4,5）P2在细胞顶面消失、最终导致纤毛生成以及多囊肾的缺陷。根据这个机制，研究人员使用PtdIns（3,4,5）P3的抑制剂LY294002 处理inpp5e缺失的胚胎，发现可以从细胞水平、器官形态以及功能各方面回复由inpp5e缺失导致的纤毛生成以及多囊肾等缺陷，从而为Joubert综合征和多囊肾的治疗提供了新的药物靶标和思路。

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