再下重注,谷歌7500万投资Forty,Seven开发肿瘤免疫疗法

再下重注,谷歌7500万投资Forty,Seven开发肿瘤免疫疗法

2016年2月26日讯 近几年来，肿瘤方面的研究成为了前所未有的热点。而得益于高效的成果转化，许多科研人员纷纷走出校门成立单独的科技公司以期早日使其进入临床。

而最近来自斯坦福大学的Irv Weissman成立了一家名为Forty Seven的公司并获得了高达7500万美元的风投资金。其中，巨头谷歌旗下的风投部门也参与其中。

能令众多资本热捧，Irv Weissman及其团队自然有其过人之处。Irv Weissman等人长期从事关于CD47分子的研究，这一分子在多种肿瘤细胞表面存在，并认为与保护肿瘤细胞不受破坏有着重要联系。研究显示，CD47分子主要是通过组织免疫细胞对肿瘤细胞的吞噬作用来保护后者生存。此前，Irv Weissman等人已经开发出了抗CD47分子的抗体Hu5F9-G4，并进行了两项早期研究的。

此次Forty Seven成立后，公司希望进一步推动Hu5F9-G4单一疗法的临床一起研究。此外，研究人员还在进行该抗体药物与已经获批上市的药物如rituximab、cetuximab、trastuzumab以及时下火爆的检验点药物的联合研究。此外，研究人员还认为该疗法可以通过巨噬细胞交叉呈递肿瘤细胞表面抗原而刺激T细胞识别攻击肿瘤细胞。

Weissman认为，以CD47为靶点的治疗策略很好结合了主动免疫和天然免疫系统，并能够与现存的肿瘤特异性抗体药物起到很好的协同作用，而且有望通过交叉呈递来与检验点药物实现联合治疗的。

按照计划，公司将于今年晚些时候展开关于Hu5F9-G4安全性的研究，目前公司已经招募了20名志愿者参与研究。CD47抗体药物存在的主要风险是可能会对老年红细胞产生作用。因此，下一步主要研究的目的是确定这种抗体药物能够精确靶向肿瘤细胞。

此轮融资是由 Lightspeed Venture Partners领衔，GV等公司共同参与完成的。

协同高瓴，牵手艾伯维的天境生物是怎样一家公司？

02 一款“弯道超车”的产品

此次被艾伯维高度认可的lemzoparlimab，是由天境生物自主研发、用于治疗多种癌症的创新型CD47单克隆抗体，也是天境生物众多具有专利的创新研发管线中极具潜力的研究药物之一。

目前以CD47为靶点的免疫疗法被誉为继PD-(L)1后，下一个攻克癌症的重磅“希望”。

半年前，吉利德Gilead以总金额49亿美元收购了专注研发CD47通路抑制剂的生物技术公司Forty Seven。一度轰动业界，成为2020年截止目前生物制药第二大并购案。

虽然全球范围尚无CD47单抗获批上市，但据不完全统计，已有约超20家公司正在开发针对CD47靶点的产品，不仅有CD47单抗，还有针对CD47和其它靶点的双特异性抗体，其中有十几款已迈入临床研究阶段，除了最有名的Forty Seven，还包括恒瑞、信达等。

在这众多CD47里，为何天境生物的项目脱颖而出？

天境生物创始人、荣誉董事长主席兼董事臧敬五博士自豪的表示，天境生物的CD47抗体在全球是走在前列的。

因为，虽然对CD47进行阻断已被公认为是破坏癌细胞逃避被检测和攻击的最具开发前景的方法之一。但是，由于CD47会与红细胞进行结合，从而在治疗过程中可能会产生严重贫血等血液学副作用，这使得CD47抗体作为癌症治疗手段的研发和临床应用受到阻碍。

因此，全球多个药企的CD47项目都受到了严重影响，有的甚至停止了开发。

而天境生物从四年前开始布局的时候就已经意识到了这个副作用的严重挑战，因而在研发的开始就做了差异化设计。

通过巧妙的抗体设计和筛选，天境生物科研团队发现了一种名为lemzoparlimab的CD47抗体，这种抗体与癌细胞有极强的结合力，同时能将对红细胞的影响降至最低。lemzoparlimab通过一个独特的识别区域因而结合肿瘤细胞表面的CD47分子。令人欣喜的是，红细胞表面CD47的同一区域被大量的糖链所屏蔽，糖链形成的天然屏障能够阻止lemzoparlimab与红细胞产生不必要的结合，从而避免因为抗体结合而被吞噬。

目前lemzoparlimab（TJC4）在美国已经完成了一期临床（爬坡试验），从临床数据很明显可以看出跟其他CD47抗体的差异化优势，证明已经成功避免了产生严重贫血等血液学副作用。且在全球临床研究阶段，暂未发现其他具有类似属性的CD47抗体。

据悉，具体的临床数据将会在今年下半年举行的全球癌症免疫治疗学会年会(SITC2020)上正式公布。其中，针对急性髓系白血病（AML）患者的爬坡试验中的部分数据还将会在美国血液学会年会（ASH2020）上对外公布。

基于其药物分子的优势，lemzoparlimab（TJC4）的全球及中国的临床开发进程将会更快。

除了单药治疗，目前lemzoparlimab和Keytruda?（派姆单抗）以及Rituxan?（利妥昔单抗）的联合治疗试验也正在中美两国进行，主要用于治疗实体瘤或淋巴瘤患者。

跟艾伯维合作后，天境生物也会与其全球领先的venetoclax (Venclexta?)开展联合开发方案。

03 三个与众不同的创新

? “赢在起跑线上”的创新

据臧敬五博士介绍，天境生物从开始组建公司伊始，其定位就是聚焦全球创新生物药，和全球生物制药公司同台竞争。

因此除了产品标准对标全球高度外，天境生物已经成功构建了全球和中国的两条产品管线，即风险较低、“快速产品上市”的 中国研发管线 ，和具有全球竞争力、风险较高、“快速概念验证”的 全球研发管线 。

▲天境生物“双轮”开发策略

双轮研发策略驱动，通过全球的成熟系统快速完成临床验证（I期临床或部分II期临床）；然后在中国加速进行适合中国患者的临床开发，让新药更早地在中国上市造福患者。

? “更快”惠及临床的创新

创新之道，患者为先。所有的新药创新只有惠及患者才是真正有价值。臧敬五博士表示。而天境生物也正在这样做。

“

加速惠及临床第一步： 从研发型公司转型成集研发、临床、生产、销售的全价值链公司。

”

转化医学：

“转化医学”自2003年由美国国立卫生研究院（NIH）正式提出后，成为了全球顶级制药企业的“开发密码”。其降低新药开发风险、加快临床速度的重要作用也越来越被证明。

作为全球化创新生物公司，天境生物除了中国上海已成立的转化医学研究部。

生产基地：

2019年5月，天境生物确定在杭州建立研发及GMP生产基地，重点生产其创新药管线在中美两国的临床开发成果。

商业化团队：

2020年7月，天境生物宣布任命朱益飞先生为首席商务官，向天境生物创始人、荣誉董事长主席兼董事臧敬五博士直接汇报，自2020年8月10日起正式生效。

新上任的首席商务官朱益飞历任齐鲁制药集团销售总经理、百济神州首席商务官，在生物医药领域拥有丰富商业化经验，目前也正在快速组建天境生物的商业化团队。

臧敬五博士表示，自两个里程碑事件，天境生物正式进入2.0阶段。也就是成为覆盖研发、临床、生产、销售全价值链的综合性全球生物创新药公司。真正将“创新”转化为“价值”。

“

加速惠及临床第二步 ：进一步海外合作。

”

天境生物首席财务官朱杰伦介绍，比如此次跟艾伯维达成的合作，分别从资金、生产、数据等方面对天境生物新产品加速上市形成了重要合力。

资金： 用于推进创新药管线研发及全球临床试验，拓展全球商业化能力，从而形成一个非常好的良性循环。

生产： 作为全球药王修美乐的厂商，艾伯维已建立起非常强大的生物药生产工艺体系。可以将天境生物的生产工艺及产品质量更好提升，产生最大的商业化价值。

数据： 天境生物会分享艾伯维在全球的合作临床数据。海外的这些数据能够帮助更快速地推进中国临床开发，甚至有望先于全球上市。

臧敬五博士表示，与艾伯维的合作为今后中国创新药企的发展奠定了基础。不仅是业界对天境生物的认可，更是全球对中国创新药进一步认可的开始。

中国整个创新药行业在快速地发展，更多中国创新药企业后续经历一段时间后也会衔接到全球销售。“这种商业模式美国也在用，因为销售还是大公司的强项，所以不管是中国还是美国公司，选择跟大公司合作，能够把这些创新药的产品商业价值最大化。”

据悉天境生物第一款产品——治疗多发性骨髓瘤的TJ202（菲泽妥单抗）预计2022年将在中国首先上市。而随着TJ202的上市，将会带动其他产品形成协同价值。到2024年还会有三、四款新产品相继上市。

? “创业合伙人”式的资本合作创新

自成立以来，天境生物备受优质资本青睐，三年内已经募集了来自中国及全球领先的医疗 健康 和生物技术资本超5亿美元投资。如果加上本次4.18亿美元的PIPE融资，累计募集资金接近10亿美元。

▲天境生物融资进程

2020年1月成功登录NASDAQ，截止目前天境生物股价涨幅超过了170%。

臧敬五博士表示，做创新药不是一个公司唱“独角戏”，一定要有一个完整的生态系统，包括人才、资本。

而天境生物跟资本的合作也不仅是资金。

2016年10月19日，天境生物完成了1000万美元A轮融资，投资方为康桥资本。此后康桥资本又连续三轮投资，成为天境生物最大投资人之一。

康桥资本更像是天境生物的联合创业者，全链条全周期地推动其管线发展和团队建设。

就像此前跟康桥资本的合作，出于战略方面的考虑，可以看到此次高瓴资本牵头的财团除了有新加坡政府投资公司GIC，还包括其他知名亚洲和美国生物 科技 投资基金。都是在大 健康 领域有成熟布局的投资人。同时高瓴将有权提名一位代表进入天境生物的董事会。高瓴资本将在天境生物向综合型药企转型的过程中为其出谋划策。

高瓴资本是近年来在大 健康 领域布局非常优秀的典范。除了完整的上中下游完整产业矩阵外，在资源整合方面也独树一帜。

▲高瓴资本大 健康 领域矩阵

利用高瓴的资源矩阵，天境生物可以找到更多伙伴及合作项目。

此外通过高瓴的医疗机构资源（包括血液肿瘤、实体肿瘤的研究性医院），可以更多的结合产学研，与临床专家合作，将新药更好更快惠及中国患者。

创新药是医药工业皇冠上的明珠，也是未来全球制药产业的增长动力。

政策、资本、技术、人才红利的共同推动下，中国创新药进入了百花齐放的黄金时代，我们看到许许多多公司，从产业链的各个维度正在贡献自己的力量。

从研发到国际合作再到商业化和资本合作，天境生物为中国创新药发展树立了一个典范。

我们也看到了中国正逐步建立起更强大的创新药生态系统，更好的推动中国创新药在全球的崛起。

细胞免疫疗法有效果吗

细胞免疫治疗是一种新兴的、具有显著疗效的肿瘤治疗模式，是一种自身免疫抗癌的新型治疗方法。它是运用生物技术和生物制剂对从病人体内 采集的免疫细胞进行体外培养和扩增后回输到病人体内的方法，来激发，增强机体自身免疫功能，从而达到治疗肿瘤的目的。生物免疫治疗是继手术、放疗和化疗之后的第四大肿瘤治疗技术。
1概述
机体内具有杀伤作用的淋巴细胞有自然杀伤细胞、杀伤细胞杀伤性T细胞等，它们本身就能够对抗肿瘤细胞的产生。根据实验观察，一个肿瘤细胞需要上百个淋巴细胞对付它。而一立方厘米大小的瘤块中约有10亿个瘤细胞。因此，如果有大量的淋巴细胞，就能够有效的消灭肿瘤细胞，对抗肿瘤细胞的生成，这就是细胞免疫疗法的基本理念。[1]
2简介
当前，以特异性抗肿瘤免疫疗法为首的细胞生物治疗己经初露锋芒，成为肿瘤生物治疗中重要的发展方向。细胞免疫疗法，其全称为过继性免疫细胞疗法，(adoptive cellular immunotherapy, ACI或AIT)，是指向肿瘤患者转输具有抗肿瘤活性的免疫细胞(特异性和非特异性的)，直接杀伤肿瘤或激发机体的免疫应答杀伤肿瘤细胞。临床上是指将体外激活的自体或异体免疫效应细胞输注给患者，以杀伤患者体内的肿瘤细胞的一种治疗方式。
细胞免疫疗法一直是肿瘤生物治疗中最活跃的领域。细胞免疫疗法对细胞免疫功能低下的患者，如大剂量化疗、放疗后、骨髓移植后、病毒感染损伤免疫细胞数量及功能的患者，尤其是血液/免疫系统肿瘤的患者更为适合。
3发展
细胞免疫治疗可选择性地抑制/杀伤肿瘤细胞,而且不依赖于荷瘤者的免疫功能,并可与放、化疗合用,自上世纪80年代以来已进行了大量研究。该疗法历经NK、γδT、CD3AK、DC-CIK、LAK、TIL、CIK、、EAAL等发展阶段，其疗效、特异性、整体有效率、副作用反应等方面的情况逐步改善[2]。
4分类
NK细胞
NK细胞即自然杀伤细胞，它是人体防御体系的第一道屏障。它通常处于休眠状态，一旦被激活，它们会渗透到大多数组织中攻击肿瘤细胞和病毒感染细胞。NK细胞是人体先天免疫的核心组成部分，是肿瘤细胞免疫的基础。
由于NK细胞的杀伤活性无MHC限制，不依赖抗体，因此称为自然杀伤活性。NK细胞作用于癌细胞后杀伤效果出现早，在体外1小时、体内4小时即可见到杀伤效应。同时NK细胞弥补了细胞毒性T淋巴细胞在杀伤肿瘤细胞时必须识别MHC-I类分子，而无法杀伤此类分子阴性的肿瘤细胞的缺陷。
NK细胞的特点
①、NK 细胞是人体内抗癌活性最强的细胞，可直接识别、杀死癌细胞，抑制肿瘤的生长及扩散;
②、NK 细胞会通过其分泌的因子抑制肿瘤附近新血管的增生，限制肿瘤生长;
③、NK 细胞可直接改善并调节患者的免疫力及神经系统，间接提高患者之生活品质;
④、NK 细胞会分泌多种细胞因子，减少患者疼痛，间接提升生活品质;
⑤、NK 细胞治疗无副作用。
γδT细胞
γδT细胞是介于特异性免疫与非特异性免疫之间的一种特殊类型的免疫细胞，主要分布于皮肤和黏膜组

细胞免疫治疗
织，一般不超过T细胞总数的5%，γδT细胞处于机体免疫防护系统的第一线，在抗肿瘤免疫中具有重要的作用，具有细胞毒性和分泌多种细胞因子及趋化因子的功能。
γδT细胞特点
①、γδT细胞能够与多种免疫细胞发生作用，参加抗肿瘤免疫应答。
②、γδT细胞能够在肿瘤发生的早期阶段迅速引起有效的抗肿瘤免疫应答
③、γδT细胞在抗肿瘤免疫过程中具有重要的保护作用。
④、γδT能够利用细胞毒效应杀伤肿瘤细胞，防止肿瘤的发生发展
⑤、γδT细胞能够分泌相关因子使活化的淋巴细胞、抗原递呈细胞、中性粒细胞募集到特定位置，产生效应，其诱导产生的趋化因子能够放大肿瘤信号。
⑥、能分泌穿孔素，诱导肿瘤细胞凋亡
由于γδT细胞具有独特的抗原识别特性和组织分布，使其成为最合适的早期抗肿瘤效应细胞之一，与其他天然免疫细胞构成机体防御恶变的第一道屏障，在抗肿瘤免疫监视和免疫效应中发挥着重要的作用。
CD3AK细胞免疫治疗
CD3AK（Anti-CD3 Antibody induced activated killer cells）是抗CD3单克隆抗体和IL-2共同激活的杀伤细胞，具有强体外增殖能力、高效细胞毒活性。是继LAK、TIL细胞后又一具有杀伤肿瘤作用的免疫活性细胞，与LAK细胞及TIL细胞相比较,CD3AK细胞具有扩增能力强、体外存活时间较长、细胞毒活性高、分泌淋巴因子的能力强和体内外抗肿瘤效果显著等优点，有报道称其增殖能力及抗肿瘤细胞毒活性均显著优于LAK细胞。
根据现有的实验结果证实。CD3AK细胞可能通过两种方式杀伤肿瘤细胞。
(1)直接杀伤作用：CD3AK细胞通过靶细胞受体，或不同于TCR复合体的识别机构，识别靶细胞。并与其结合，CD3AK与靶细胞的结合。启动细胞溶解反应，释放一些细胞毒颗粒或因子，从而溶解靶细胞；
(2)间接杀伤作用：CD3AK细胞除自身直接溶解靶细胞外，还能分泌IL-2，肿瘤坏死因子(TNF)，γ-干扰素(γ-TFN)等多种细胞因子对肿瘤细胞产生间接杀伤作用，此类因子对肿瘤细胞均有直接的细胞毒活性或抑制作用。
CD3AK和LAK细胞一样具有广谱的非MHC限制的杀伤肿瘤细胞的作用，但两者的杀瘤谱有所不同．CD3AK细胞有比LAK细胞和TIL细胞更强的扩增及抗肿瘤能力，体外抗肿瘤能力比常规LAK高6～20倍，对NK细胞敏感和LAK细胞敏感的肿瘤细胞，如K562。YAC一1，Raji，P805等均有不同程度的杀伤效应。
CD3AK细胞能够有选择地直接或间接杀伤肿瘤细胞，但对自体或舁体转化的淋巴细胞。对正常组织细胞没有杀伤活性。因此就CD3AK细胞而言。对人体没有毒副作用。
CIK细胞免疫治疗
继淋巴因子激活杀伤细胞(LAK)、浸润肿瘤淋巴细胞(TIL)、及CD3单抗激活的杀伤细胞(CD3AK)后，细胞因子诱导的杀伤细胞(cytokine induced killer ,CIK)的杀瘤作用日益受到重视。CIK细胞最早是1991年由美国斯坦福大学Schmidt Wolf等首次报道。他们发现在多种细胞因子(γ-干扰素、CD3单抗、白介素-1和白介素-2)作用下，外周血淋巴细胞可以被定向诱导并大量增值成为肿瘤杀伤细胞。
细胞因子诱导的杀伤(CIK) 细胞是人外周血中单个核细胞在体外经多种细胞因子刺激后获得的一群异质细胞。它具有增殖能力强、杀瘤活性高和杀瘤谱广、临床应用不良反应小的特点。是肿瘤过继兔疫治疗中更为有效的杀瘤效应细胞。
作为一种新型的免疫活性细胞，CIK细胞是将人外周血单个核细胞在体外用多种细胞因子共同培养一段时间后获得的一群异质细胞，具有T淋巴细胞强大的抗瘤活性和非主要组织相容性复合体(major hismcompatibility complex, MHC)限制性杀瘤的优点，CD3+、CD56+、T淋巴细胞是CIK群体中主要效应细胞，与其他过继性免疫治疗细胞相比，具有增殖速度更快、杀瘤活性更高、杀瘤谱更广等优点。
DC+CIK细胞免疫治疗
DC+CIK(或DC/CIK)是指与DC细胞共培养的CIK细胞。细胞因子诱导的杀伤细胞（cytokine-induced killers,CIK）是一类抗肿瘤抗病毒效应细胞，能在体外被诱导并大量增殖。树突状细胞（dendritic cell,DC）是有效的专职抗原提呈细胞，成熟的DC可以通过Ⅱ型组织相容性抗原（MHC-Ⅱ）等途径提呈肿瘤抗原，有效抵制肿瘤细胞的免疫逃逸机制。CIK细胞和DC细胞是细胞免疫治疗的2个重要组成部分，两者联合可确保高效的免疫反应。
将CIK细胞和同源DC细胞共培养后即可获得DC-CIK细胞。它既可促进DC细胞的成熟，更能促进ClK的增殖，并加强其抗肿瘤活性。DC细胞是机体免疫应答的始动者，能够诱导持久有力的特异性抗肿瘤免疫反应；CIK细胞可通过非特异性免疫杀伤作用清除肿瘤患者体内微小残余病灶，所以负载肿瘤抗原的DC与CIK的有机结合（即DC-CIK细胞）能产生特异性和非特异性的双重抗肿瘤效应。在CIK细胞免疫治疗的基础上，进一步提高了治疗的特异性和有效性。
DC+CIK细胞免疫治疗技术优势
1、各种免疫原性强的肿瘤患者(包括和黑色素瘤、肾癌、前列腺癌、肺癌、膀胱癌、胃癌、鼻咽癌等)及慢性血液系统恶性疾病患者;
2、原发灶祛除后(手术、放疗)，可应用细胞免疫治疗预防复发和转移;
3、肿瘤广泛转移，无法进行手术者，可以与化疗配合使用;在化疗间歇期应用细胞免疫治疗可以尽快恢复机体受损的免疫功能，与某些化疗药物联合应用还可同时增加化疗与免疫治疗的效果。某些免疫细胞如NK细胞和T细胞等对产生耐药基因的肿瘤细胞仍有杀伤作用。
4、对放化疗不敏感者或无法耐受的肿瘤患者;部分不适宜做手术、介入治疗和其他治疗的晚期肿瘤病人进行细胞免疫治疗可以提高病人的免疫功能，改善生命质量，延长带瘤生存期;部分病人通过大剂量综合性细胞免疫治疗可明显减少肿瘤的体积，争取手术或其他治疗机会，少数晚期肿瘤病人通过细胞免疫治疗后也能达到部分或完全缓解。
LAK细胞免疫治疗
LAK细胞即淋巴因子激活的杀伤细胞。将外周血淋巴细胞在体外经淋巴因子白介素-2(IL-2)激活3～5天而扩增为具有广谱抗瘤作用的杀伤细胞。实验证实，把LAK输给带瘤小鼠，不但使原瘤消退，还可以使已确立的转移瘤消失。LAK有广谱抗瘤作用，LAK与IL-2合用比单用IL-2效果好，因为经IL-2激活的LAK在输入人体后仍需IL-2才能维持其杀伤活性。
严格来说，LAK细胞并非是一个独立的淋巴群或亚群，而是NK细胞或T细胞体外培养时，在高剂量IL-2等细胞因子诱导下成为能够杀伤NK不敏感肿瘤细胞的杀伤细胞，称为淋巴因子激活的杀伤细胞（lymphokine activated killer cells, LAK）。1982年Grimm等首先报道外周血单个核细胞（PBMC）中加入IL-2体外培养4-6天，能诱导出一种非特异性的杀伤细胞，这类细胞可以杀伤多种对CTL、NK不敏感的肿瘤细胞。目前尚未发现LAK细胞特有的表面标志，许多实验表明，LAK细胞的前体细胞是NK细胞和T细胞。
由于IL-2用量大，在治疗过程中可出现毒副反应，最常见和最严重的毒副作用是出现毛细血管渗漏综合征（capillary leak syndrome,CLS），主要表现为全身性水肿和多器官功能失调，可引起胸腹腔积液、肺间质水肿和充血性心力衰竭。引起CLS的机理可能与内皮细胞损伤和产生血管活性物质有关。
TIL细胞免疫治疗
TIL细胞是一种淋巴细胞，称为肿瘤浸润淋巴细胞（TIL），它是一种新型的抗肿瘤效应细胞，具有高效、特异、副作用小等优点。经测试TIL细胞的抗肿瘤效果是LAK的50—100倍，如把TIL细胞回输到体内血液及肿瘤中可以存留达二月之久，因此它有着巨大的潜在治疗价值。TIL已应用于临床，主要治疗皮肤、肾、肺、头颈部、肝、卵巢部位的原发或继发肿瘤。
1986年Rosenberg研究组首先报道了肿瘤浸润淋巴细胞（tumor infiltrating lymphocyte, TIL）。TIL细胞表型具有异质性，一般来说，TIL中绝大多数细胞CD3阳性。不同肿瘤来源的TIL细胞中，CD4+T细胞、CD8+T细胞的比例有差异，大多数情况下以CD8+T细胞为主。新鲜分离的TIL中CD25+细胞百分率较低，随着体外加IL-2培养时间的延长，CD25+细胞百分率逐渐升高。NK细胞的标记（CD16，CD56）在TIL体外加IL-2培养过程中有先增高后降低的趋势。
用机械处理和酶消化方法，从肿瘤局部分离出肿瘤浸润的淋巴细胞，加入高剂量IL-2体外培养，残存的肿瘤细胞7-13天全部死亡。经IL-2活化的TIL与来自PBMC的LAK细胞比较，其特点是：
（1）50-100倍，因此在治疗中可以减少效应细胞和IL-2的用量，而且对LAK治疗无效的晚期肿瘤仍有一定治疗效果；
（2）主要由CD8阳性细胞诱导而来，在动物实验中发现TIL杀伤肿瘤作用具有特异性；
（3）宿主的抑制状态有利于TIL的杀伤作用，因此治疗时加用环磷酰胺（Cy）100mg/kg可明显提高疗效，可能与免疫抑制药能消除抑制性细胞或因子，增强过继免疫治疗作用有关，因而可减少IL-2的用量，降低毒副反应；
（4）可从手术切下肿瘤组织、肿瘤引流淋巴结、癌性胸腹水中获得淋巴细胞，经加IL-2培养后，其生长、扩增能力强于LAK细胞。已有报道应用TIL治疗14例转移性肺癌等晚期肿患者，其中4例肿瘤缩小50%以上，副作用明显低于IL-2/LAK疗法。
EAAL细胞免疫治疗
EAAL，是扩增活化的自体淋巴细胞的英文Expanding Activated Autologous Lymphocytes的缩写，是在传统的抗CD3抗体和IL-2体外扩增活化淋巴细胞方法的基础上，开发的一种新的肿瘤细胞免疫治疗方法。这种方法所扩增的细胞主要为杀伤性淋巴细胞，其中主要成分为CD8+的杀伤性T淋巴细胞和NK细胞，CD8+ T淋巴细胞为机体最主要的抗肿瘤淋巴细胞群体，其中含有识别肿瘤抗原的特异性杀伤性T细胞，对肿瘤细胞进行特异性的杀伤；而NK细胞对HLA表达下调的肿瘤细胞有直接的杀伤作用。
EAAL细胞技术是治疗肿瘤和慢性传染性病毒感染的细胞免疫治疗方法之一。EAAL治疗效果与回输次数、患者病情及个体差异等因素有关。日本在治疗肝癌的随机临床试验中，使用EAAL进行的免疫治疗可提高患者的无复发存活率，与无该治疗的病人相比，EAAL治疗组肝癌术后复发率降低18%，复发的危险率减少了41%。日本和韩国截止到2004年为止有2134例不同系统的肿瘤患者参加了这项治疗，其中完全缓解的患者为5%，部分缓解的患者是17%，长期病情稳定的患者16%。患者的临床总受益率大约为38%。EAAL治疗可能控制肿瘤生长，延长患者生命，改善病人生存质量。治疗副作用很小。
目前尚未见由于EAAL治疗引起的明显不良反应或导致死亡的病例。回输细胞是患者自身淋巴细胞，因此，没有免疫排斥反应。
5优势
在各种肿瘤免疫治疗方法中，细胞免疫疗法因具有以下的优点而受到人们的重视，为近十多年肿瘤免疫治疗中十分活跃的研究领域：
(1)免疫细胞在体外处理，可绕过体内肿瘤免疫障碍的种种机制，从而选择性地发挥抗肿瘤免疫反应。如新鲜分离的肿瘤浸润性淋巴细胞（tumor infiltrating lymphocyte，TIL）往往缺乏抗肿瘤效应，而在体外一定条件下培养一段时间后可恢复特异性抗肿瘤作用；在体外培养条件下，肿瘤抗原特异性耐受的免疫细胞可被逆转。
(2)免疫细胞的活化及效应过程往往由一些细胞因子介导，而基因工程可大量克隆不同的细胞因子，也可大量克隆肿瘤抗原或多肽，这使体外活化扩增大量的抗肿瘤免疫细胞更为可行方便。
(3)免疫细胞的体外活化扩增可避免一些制剂体内大量应用带来的严重毒副作用，如：IL-2、TNF-α、IL-4、IL-7、IL-12等具有抗肿瘤作用，抗CD3单克隆抗体(MabCD3)的体内应用可激活T淋巴细胞，但这些制剂由于其复杂的多种作用，在体内大量应用可导致严重的甚至致死性副作用，这也是这些因子难以被批准临床使用的重要原因，而在体外操作可避免这些副作用。
(4)已能在体外大量扩增自体或异基因的抗肿瘤免疫细胞，其数量大于肿瘤疫苗在体内激活的效应细胞数，一些体外培养的免疫细胞已进入临床治疗。实验显示肿瘤疫苗在体内应用可增加体内的肿瘤特异性CTL数量，但到一定时候，体内的CTL到达平台期而不再增加，这主要由体内存在的特异性及非特异性免疫调节网络限制了CTL克隆的扩增。而在体外培养可突破此调节网络，大量扩增免疫效应细胞。
6适应时期
DC-CIK细胞治疗三大黄金期
一.在肿瘤确诊、未转移时，单独进行DC-CIK肿瘤生物治疗或配合手术治疗，可以较好的、系统杀灭肿瘤细胞。
二.术后出现转移，DC-CIK肿瘤生物治疗联合放、化疗，全面清除残余细胞，建立免疫屏障，防止转移!
三.中晚期病情较重不能耐受放、化疗，DC-CIK肿瘤生物治疗能减轻各种痛苦，确保患者长期带瘤生存。放化疗是全身性地杀死癌细胞，但治疗的同时全身的有益细胞也在被杀死，化疗毒副作用大，产生的恶心、呕吐、食欲不振、脱发等症状反而会加重患者病情，造成人体免疫功能损伤。
7适应症
因DC-CIK细胞发挥识别和杀伤肿瘤细胞的功能不受MHC等因素限制，因此有广谱抗肿瘤作用，临床可应用于多种肿瘤不同阶段的治疗。
呼吸系统：肺癌（小细胞肺癌、鳞癌、腺癌）等；
消化系统：肝癌、胃癌、肠癌等；
泌尿系统：肾癌、肾上腺癌及其转移癌等；
血液系统：急慢性白血病、淋巴癌（除T细胞淋巴癌）及其转移癌等；
其他肿瘤：恶性黑色素瘤、鼻咽瘤、乳腺癌、前列腺癌、舌癌等；
还包括肿瘤转移，以及恶性胸水、恶性腹水等治疗。
8适合人群
早期肿瘤患者
早期肿瘤患者的局部肿瘤病灶需首先采用手术切除，之后应立即采用过继细胞免疫治疗，杀死残留微小病灶及血管夜淋巴中的癌细胞，同事提高患者自体免疫力，恢复患者机体自然的识别，杀死癌细胞的免疫力。
从根本上，全面防止肿瘤复发转移，从而提高治愈率，过继细胞免疫治疗防复发转移效果优于放疗、化疗，且对患者无毒副作用。
中晚期患者
中晚期患者适合不能手术的中晚期或不愿意手术的患者。可首先采用氩氦刀微创靶向治疗。微创靶向治疗效果相当于姑息性手术，且创伤小，副作用低。可快速杀死较大的肿瘤病灶，降低肿瘤负荷。然后采用预防性化疗及DC-CIK生物治疗，死残留病灶及血管夜淋巴中的癌细胞，同时提高免疫力，恢复患者机体自然较大的识别，杀死癌细胞的免疫功能，从根本上阻止和控制肿瘤复发转移。
9饮食护理
增加食欲
更换食谱，改变烹调方法：一种新的食物可促进食欲，比如常吃猪肉类食物的病人可更换吃鱼、虾、蟹、鸡等，有条件的可吃一些龟、甲鱼。改变烹调方法使食物具有不同的色香味，也可以增加食欲。但无论哪一种食物，烹调时一定要达到食物比较熟烂的程度，方能顺利地消化吸收。
药膳开胃健脾：山楂肉丁：山楂100克，瘦猪(或牛)肉1000克，菜油250克，及香菇、姜、葱、胡椒、
食疗
料酒、味精、白糖各适量。先将瘦肉切成片，油爆过，再用山楂调料等囟透烧干，即可食用。既可开胃又可抗癌；
黄芪山药羹：用黄芪30克，加水煮半小时，去渣，加入山药片60克，再煮30分钟，加白糖(便秘者加蜂蜜)即成。每日早晚各服1次。具有益气活血，增加食欲，提高胃肠吸收功能的作用；
病友之间交流饮食经验：病友之间交流饮食经验不但可以取长补短，还有利于增加食欲，这对癌症患者是十分必要的；
多吃维生素含量高的新鲜蔬菜和水果：这类食物不但可以增加抵抗力，而且还可增加食欲。有些病人认为应忌食生、冷食物，但对水果蔬菜类应视情况对待。术后初期可吃菜汁和少量易消化的水果，每次量不宜多，应少量多餐。胃肠功能基本恢复后可以吃一些清淡爽口的生拌凉菜和水果，特别是化疗、放疗期，具有明显的开胃作用。
增加营养
肿瘤属于慢性消耗性疾病，在肿瘤病人中营养不均衡、营养不良是常见的。因此，增进食欲、加强营养对肿瘤病人的康复十分重要。日常生活中要注意营养合理，食物尽量做到移样化，多吃高蛋白、多维生素、低动物脂肪、易消化的食物及新鲜水果、蔬菜，不吃陈旧变质或刺激性的东西，少吃薰、烤、腌泡、油炸、过咸的食品，主食粗细粮搭配，以保证营养平衡。
富有营养的食品种类繁多，除大米、小麦、小米、大豆等外，鸡、羊、牛肉是补气的食品，体虚的肿瘤病人可食用。鸭子、乌龟、鳖、鲫鱼、娼鱼是具有补益健脾的食品，海参、海蜇、鲍鱼、海带、荸荠、菱角能软坚散结，可以消“痞块”，木耳、猴头蘑、香菇、金针菇等多种食用磨菇都是有一定的抗癌作用。尤其是香菇的营养价值超过所有的蘑菇，含有7种人体所必需的氨基酸，含有钙、铜、铁、锰等徽量元素，还含有多种糖和酶，能提高和增强人体免疫力。
酸、甜、苦、辣、咸五昧，每味都有它的特殊作用。酸能收敛，生津开胃；甜能补益脾胃；苦能泄下、燥湿，少量可开胃；辣也能开胃；咸能通下、软坚。食品基本上都是以上五味，或几味混合在一起，肿瘤康复期病人应选择有一定抗癌成分和有软坚散结作用的食品。
蔬菜、瓜果、豆类等含有丰富的多种维生素和微量元素，有一定防癌和抗癌作用。如黄豆、卷心菜、大白菜均合有丰富的微量元素钼，西红柿、胡萝卜、空心菜、大枣含有丰富的维生素A、C和B民等，其中空心菜营养最好，它含有多种维生素，超过西红柿数倍。蒜苔、韭黄、菜花、包心菜除含有丰富的维生素外，还含有可增高芳基烃羟基化酶活性的靛基质，可抗御化学致癌物质的致癌作用。[3]
10副作用
生物免疫疗法也有一些缺点与不足，可能会出现以下一些副反应：
①体外人为增生免疫细胞，如果实验室环节操控不好，会增加感染和细胞变异的风险。体外培养的细胞有污染病毒、支原体等病原微生物的可能性，会增加食道癌患者感染的风险。
②食道癌生物免疫疗法还会造成食道癌患者出现低热、寒战、皮肤潮红、肌痛、关节痛、皮疹等不良反应。
③体外培养的免疫细胞，在回输人体之后，容易遭到自身免疫细胞的排斥。
④回输后的免疫细胞同样也有一个生命周期，过一段时间后，自身也会凋亡，需要每隔几天就做一次，治疗成本较高。另外，培养出来的免疫细胞还未达到能精准杀伤癌细胞的阶段。
11总结
肿瘤的细胞免疫治疗的基础，是机体的免疫系统具有的监视和杀伤肿瘤细胞的能力。相比较于化疗和放射治疗，细胞免疫治疗具有特异性高，副作用小的特点。理论上来说，每一位肿瘤病人都可从免疫治疗中获益，并且早期病人由于机体免疫系统尚未受到肿瘤的严重影响，对免疫治疗的应答较好，疗效相对也会加强。而免疫治疗的对象往往是晚期无法进行其它治疗的病人。即使在这些病人群体中，免疫治疗所显现的疗效，已足以使其成为继手术、放化疗之后的第四种肿瘤治疗手段。
需要注意的是，细胞免疫疗法并不是所谓“最佳”治疗方式，而是一种新的肿瘤治疗手段，是医学科研人员为了满足临床需求，填补临床空白开发出的新疗法，具有其他疗法所不具备的一些优势，但并不能完全替代其他治疗手段。在恶性肿瘤的治疗之中，应当提倡综合、立体的治疗方针，希望肿瘤患者及家属不要被一些夸大的宣传所误导，走入治疗的误区。

免疫疗法有副作用吗？

细胞免疫治疗是一种新兴的、具有显著疗效的肿瘤治疗模式，是一种自身免疫抗癌的新型治疗方法。它是运用生物技术和生物制剂对从病人体内 采集的免疫细胞进行体外培养和扩增后回输到病人体内的方法，来激发，增强机体自身免疫功能，从而达到治疗肿瘤的目的。生物免疫治疗是继手术、放疗和化疗之后的第四大肿瘤治疗技术。
1概述
机体内具有杀伤作用的淋巴细胞有自然杀伤细胞、杀伤细胞杀伤性T细胞等，它们本身就能够对抗肿瘤细胞的产生。根据实验观察，一个肿瘤细胞需要上百个淋巴细胞对付它。而一立方厘米大小的瘤块中约有10亿个瘤细胞。因此，如果有大量的淋巴细胞，就能够有效的消灭肿瘤细胞，对抗肿瘤细胞的生成，这就是细胞免疫疗法的基本理念。[1]
2简介
当前，以特异性抗肿瘤免疫疗法为首的细胞生物治疗己经初露锋芒，成为肿瘤生物治疗中重要的发展方向。细胞免疫疗法，其全称为过继性免疫细胞疗法，(adoptive cellular immunotherapy, ACI或AIT)，是指向肿瘤患者转输具有抗肿瘤活性的免疫细胞(特异性和非特异性的)，直接杀伤肿瘤或激发机体的免疫应答杀伤肿瘤细胞。临床上是指将体外激活的自体或异体免疫效应细胞输注给患者，以杀伤患者体内的肿瘤细胞的一种治疗方式。
细胞免疫疗法一直是肿瘤生物治疗中最活跃的领域。细胞免疫疗法对细胞免疫功能低下的患者，如大剂量化疗、放疗后、骨髓移植后、病毒感染损伤免疫细胞数量及功能的患者，尤其是血液/免疫系统肿瘤的患者更为适合。
3发展
细胞免疫治疗可选择性地抑制/杀伤肿瘤细胞,而且不依赖于荷瘤者的免疫功能,并可与放、化疗合用,自上世纪80年代以来已进行了大量研究。该疗法历经NK、γδT、CD3AK、DC-CIK、LAK、TIL、CIK、、EAAL等发展阶段，其疗效、特异性、整体有效率、副作用反应等方面的情况逐步改善[2]。
4分类
NK细胞
NK细胞即自然杀伤细胞，它是人体防御体系的第一道屏障。它通常处于休眠状态，一旦被激活，它们会渗透到大多数组织中攻击肿瘤细胞和病毒感染细胞。NK细胞是人体先天免疫的核心组成部分，是肿瘤细胞免疫的基础。
由于NK细胞的杀伤活性无MHC限制，不依赖抗体，因此称为自然杀伤活性。NK细胞作用于癌细胞后杀伤效果出现早，在体外1小时、体内4小时即可见到杀伤效应。同时NK细胞弥补了细胞毒性T淋巴细胞在杀伤肿瘤细胞时必须识别MHC-I类分子，而无法杀伤此类分子阴性的肿瘤细胞的缺陷。
NK细胞的特点
①、NK 细胞是人体内抗癌活性最强的细胞，可直接识别、杀死癌细胞，抑制肿瘤的生长及扩散;
②、NK 细胞会通过其分泌的因子抑制肿瘤附近新血管的增生，限制肿瘤生长;
③、NK 细胞可直接改善并调节患者的免疫力及神经系统，间接提高患者之生活品质;
④、NK 细胞会分泌多种细胞因子，减少患者疼痛，间接提升生活品质;
⑤、NK 细胞治疗无副作用。
γδT细胞
γδT细胞是介于特异性免疫与非特异性免疫之间的一种特殊类型的免疫细胞，主要分布于皮肤和黏膜组

细胞免疫治疗
织，一般不超过T细胞总数的5%，γδT细胞处于机体免疫防护系统的第一线，在抗肿瘤免疫中具有重要的作用，具有细胞毒性和分泌多种细胞因子及趋化因子的功能。
γδT细胞特点
①、γδT细胞能够与多种免疫细胞发生作用，参加抗肿瘤免疫应答。
②、γδT细胞能够在肿瘤发生的早期阶段迅速引起有效的抗肿瘤免疫应答
③、γδT细胞在抗肿瘤免疫过程中具有重要的保护作用。
④、γδT能够利用细胞毒效应杀伤肿瘤细胞，防止肿瘤的发生发展
⑤、γδT细胞能够分泌相关因子使活化的淋巴细胞、抗原递呈细胞、中性粒细胞募集到特定位置，产生效应，其诱导产生的趋化因子能够放大肿瘤信号。
⑥、能分泌穿孔素，诱导肿瘤细胞凋亡
由于γδT细胞具有独特的抗原识别特性和组织分布，使其成为最合适的早期抗肿瘤效应细胞之一，与其他天然免疫细胞构成机体防御恶变的第一道屏障，在抗肿瘤免疫监视和免疫效应中发挥着重要的作用。
CD3AK细胞免疫治疗
CD3AK（Anti-CD3 Antibody induced activated killer cells）是抗CD3单克隆抗体和IL-2共同激活的杀伤细胞，具有强体外增殖能力、高效细胞毒活性。是继LAK、TIL细胞后又一具有杀伤肿瘤作用的免疫活性细胞，与LAK细胞及TIL细胞相比较,CD3AK细胞具有扩增能力强、体外存活时间较长、细胞毒活性高、分泌淋巴因子的能力强和体内外抗肿瘤效果显著等优点，有报道称其增殖能力及抗肿瘤细胞毒活性均显著优于LAK细胞。
根据现有的实验结果证实。CD3AK细胞可能通过两种方式杀伤肿瘤细胞。
(1)直接杀伤作用：CD3AK细胞通过靶细胞受体，或不同于TCR复合体的识别机构，识别靶细胞。并与其结合，CD3AK与靶细胞的结合。启动细胞溶解反应，释放一些细胞毒颗粒或因子，从而溶解靶细胞；
(2)间接杀伤作用：CD3AK细胞除自身直接溶解靶细胞外，还能分泌IL-2，肿瘤坏死因子(TNF)，γ-干扰素(γ-TFN)等多种细胞因子对肿瘤细胞产生间接杀伤作用，此类因子对肿瘤细胞均有直接的细胞毒活性或抑制作用。
CD3AK和LAK细胞一样具有广谱的非MHC限制的杀伤肿瘤细胞的作用，但两者的杀瘤谱有所不同．CD3AK细胞有比LAK细胞和TIL细胞更强的扩增及抗肿瘤能力，体外抗肿瘤能力比常规LAK高6～20倍，对NK细胞敏感和LAK细胞敏感的肿瘤细胞，如K562。YAC一1，Raji，P805等均有不同程度的杀伤效应。
CD3AK细胞能够有选择地直接或间接杀伤肿瘤细胞，但对自体或舁体转化的淋巴细胞。对正常组织细胞没有杀伤活性。因此就CD3AK细胞而言。对人体没有毒副作用。
CIK细胞免疫治疗
继淋巴因子激活杀伤细胞(LAK)、浸润肿瘤淋巴细胞(TIL)、及CD3单抗激活的杀伤细胞(CD3AK)后，细胞因子诱导的杀伤细胞(cytokine induced killer ,CIK)的杀瘤作用日益受到重视。CIK细胞最早是1991年由美国斯坦福大学Schmidt Wolf等首次报道。他们发现在多种细胞因子(γ-干扰素、CD3单抗、白介素-1和白介素-2)作用下，外周血淋巴细胞可以被定向诱导并大量增值成为肿瘤杀伤细胞。
细胞因子诱导的杀伤(CIK) 细胞是人外周血中单个核细胞在体外经多种细胞因子刺激后获得的一群异质细胞。它具有增殖能力强、杀瘤活性高和杀瘤谱广、临床应用不良反应小的特点。是肿瘤过继兔疫治疗中更为有效的杀瘤效应细胞。
作为一种新型的免疫活性细胞，CIK细胞是将人外周血单个核细胞在体外用多种细胞因子共同培养一段时间后获得的一群异质细胞，具有T淋巴细胞强大的抗瘤活性和非主要组织相容性复合体(major hismcompatibility complex, MHC)限制性杀瘤的优点，CD3+、CD56+、T淋巴细胞是CIK群体中主要效应细胞，与其他过继性免疫治疗细胞相比，具有增殖速度更快、杀瘤活性更高、杀瘤谱更广等优点。
DC+CIK细胞免疫治疗
DC+CIK(或DC/CIK)是指与DC细胞共培养的CIK细胞。细胞因子诱导的杀伤细胞（cytokine-induced killers,CIK）是一类抗肿瘤抗病毒效应细胞，能在体外被诱导并大量增殖。树突状细胞（dendritic cell,DC）是有效的专职抗原提呈细胞，成熟的DC可以通过Ⅱ型组织相容性抗原（MHC-Ⅱ）等途径提呈肿瘤抗原，有效抵制肿瘤细胞的免疫逃逸机制。CIK细胞和DC细胞是细胞免疫治疗的2个重要组成部分，两者联合可确保高效的免疫反应。
将CIK细胞和同源DC细胞共培养后即可获得DC-CIK细胞。它既可促进DC细胞的成熟，更能促进ClK的增殖，并加强其抗肿瘤活性。DC细胞是机体免疫应答的始动者，能够诱导持久有力的特异性抗肿瘤免疫反应；CIK细胞可通过非特异性免疫杀伤作用清除肿瘤患者体内微小残余病灶，所以负载肿瘤抗原的DC与CIK的有机结合（即DC-CIK细胞）能产生特异性和非特异性的双重抗肿瘤效应。在CIK细胞免疫治疗的基础上，进一步提高了治疗的特异性和有效性。
DC+CIK细胞免疫治疗技术优势
1、各种免疫原性强的肿瘤患者(包括和黑色素瘤、肾癌、前列腺癌、肺癌、膀胱癌、胃癌、鼻咽癌等)及慢性血液系统恶性疾病患者;
2、原发灶祛除后(手术、放疗)，可应用细胞免疫治疗预防复发和转移;
3、肿瘤广泛转移，无法进行手术者，可以与化疗配合使用;在化疗间歇期应用细胞免疫治疗可以尽快恢复机体受损的免疫功能，与某些化疗药物联合应用还可同时增加化疗与免疫治疗的效果。某些免疫细胞如NK细胞和T细胞等对产生耐药基因的肿瘤细胞仍有杀伤作用。
4、对放化疗不敏感者或无法耐受的肿瘤患者;部分不适宜做手术、介入治疗和其他治疗的晚期肿瘤病人进行细胞免疫治疗可以提高病人的免疫功能，改善生命质量，延长带瘤生存期;部分病人通过大剂量综合性细胞免疫治疗可明显减少肿瘤的体积，争取手术或其他治疗机会，少数晚期肿瘤病人通过细胞免疫治疗后也能达到部分或完全缓解。
LAK细胞免疫治疗
LAK细胞即淋巴因子激活的杀伤细胞。将外周血淋巴细胞在体外经淋巴因子白介素-2(IL-2)激活3～5天而扩增为具有广谱抗瘤作用的杀伤细胞。实验证实，把LAK输给带瘤小鼠，不但使原瘤消退，还可以使已确立的转移瘤消失。LAK有广谱抗瘤作用，LAK与IL-2合用比单用IL-2效果好，因为经IL-2激活的LAK在输入人体后仍需IL-2才能维持其杀伤活性。
严格来说，LAK细胞并非是一个独立的淋巴群或亚群，而是NK细胞或T细胞体外培养时，在高剂量IL-2等细胞因子诱导下成为能够杀伤NK不敏感肿瘤细胞的杀伤细胞，称为淋巴因子激活的杀伤细胞（lymphokine activated killer cells, LAK）。1982年Grimm等首先报道外周血单个核细胞（PBMC）中加入IL-2体外培养4-6天，能诱导出一种非特异性的杀伤细胞，这类细胞可以杀伤多种对CTL、NK不敏感的肿瘤细胞。目前尚未发现LAK细胞特有的表面标志，许多实验表明，LAK细胞的前体细胞是NK细胞和T细胞。
由于IL-2用量大，在治疗过程中可出现毒副反应，最常见和最严重的毒副作用是出现毛细血管渗漏综合征（capillary leak syndrome,CLS），主要表现为全身性水肿和多器官功能失调，可引起胸腹腔积液、肺间质水肿和充血性心力衰竭。引起CLS的机理可能与内皮细胞损伤和产生血管活性物质有关。
TIL细胞免疫治疗
TIL细胞是一种淋巴细胞，称为肿瘤浸润淋巴细胞（TIL），它是一种新型的抗肿瘤效应细胞，具有高效、特异、副作用小等优点。经测试TIL细胞的抗肿瘤效果是LAK的50—100倍，如把TIL细胞回输到体内血液及肿瘤中可以存留达二月之久，因此它有着巨大的潜在治疗价值。TIL已应用于临床，主要治疗皮肤、肾、肺、头颈部、肝、卵巢部位的原发或继发肿瘤。
1986年Rosenberg研究组首先报道了肿瘤浸润淋巴细胞（tumor infiltrating lymphocyte, TIL）。TIL细胞表型具有异质性，一般来说，TIL中绝大多数细胞CD3阳性。不同肿瘤来源的TIL细胞中，CD4+T细胞、CD8+T细胞的比例有差异，大多数情况下以CD8+T细胞为主。新鲜分离的TIL中CD25+细胞百分率较低，随着体外加IL-2培养时间的延长，CD25+细胞百分率逐渐升高。NK细胞的标记（CD16，CD56）在TIL体外加IL-2培养过程中有先增高后降低的趋势。
用机械处理和酶消化方法，从肿瘤局部分离出肿瘤浸润的淋巴细胞，加入高剂量IL-2体外培养，残存的肿瘤细胞7-13天全部死亡。经IL-2活化的TIL与来自PBMC的LAK细胞比较，其特点是：
（1）50-100倍，因此在治疗中可以减少效应细胞和IL-2的用量，而且对LAK治疗无效的晚期肿瘤仍有一定治疗效果；
（2）主要由CD8阳性细胞诱导而来，在动物实验中发现TIL杀伤肿瘤作用具有特异性；
（3）宿主的抑制状态有利于TIL的杀伤作用，因此治疗时加用环磷酰胺（Cy）100mg/kg可明显提高疗效，可能与免疫抑制药能消除抑制性细胞或因子，增强过继免疫治疗作用有关，因而可减少IL-2的用量，降低毒副反应；
（4）可从手术切下肿瘤组织、肿瘤引流淋巴结、癌性胸腹水中获得淋巴细胞，经加IL-2培养后，其生长、扩增能力强于LAK细胞。已有报道应用TIL治疗14例转移性肺癌等晚期肿患者，其中4例肿瘤缩小50%以上，副作用明显低于IL-2/LAK疗法。
EAAL细胞免疫治疗
EAAL，是扩增活化的自体淋巴细胞的英文Expanding Activated Autologous Lymphocytes的缩写，是在传统的抗CD3抗体和IL-2体外扩增活化淋巴细胞方法的基础上，开发的一种新的肿瘤细胞免疫治疗方法。这种方法所扩增的细胞主要为杀伤性淋巴细胞，其中主要成分为CD8+的杀伤性T淋巴细胞和NK细胞，CD8+ T淋巴细胞为机体最主要的抗肿瘤淋巴细胞群体，其中含有识别肿瘤抗原的特异性杀伤性T细胞，对肿瘤细胞进行特异性的杀伤；而NK细胞对HLA表达下调的肿瘤细胞有直接的杀伤作用。
EAAL细胞技术是治疗肿瘤和慢性传染性病毒感染的细胞免疫治疗方法之一。EAAL治疗效果与回输次数、患者病情及个体差异等因素有关。日本在治疗肝癌的随机临床试验中，使用EAAL进行的免疫治疗可提高患者的无复发存活率，与无该治疗的病人相比，EAAL治疗组肝癌术后复发率降低18%，复发的危险率减少了41%。日本和韩国截止到2004年为止有2134例不同系统的肿瘤患者参加了这项治疗，其中完全缓解的患者为5%，部分缓解的患者是17%，长期病情稳定的患者16%。患者的临床总受益率大约为38%。EAAL治疗可能控制肿瘤生长，延长患者生命，改善病人生存质量。治疗副作用很小。
目前尚未见由于EAAL治疗引起的明显不良反应或导致死亡的病例。回输细胞是患者自身淋巴细胞，因此，没有免疫排斥反应。
5优势
在各种肿瘤免疫治疗方法中，细胞免疫疗法因具有以下的优点而受到人们的重视，为近十多年肿瘤免疫治疗中十分活跃的研究领域：
(1)免疫细胞在体外处理，可绕过体内肿瘤免疫障碍的种种机制，从而选择性地发挥抗肿瘤免疫反应。如新鲜分离的肿瘤浸润性淋巴细胞（tumor infiltrating lymphocyte，TIL）往往缺乏抗肿瘤效应，而在体外一定条件下培养一段时间后可恢复特异性抗肿瘤作用；在体外培养条件下，肿瘤抗原特异性耐受的免疫细胞可被逆转。
(2)免疫细胞的活化及效应过程往往由一些细胞因子介导，而基因工程可大量克隆不同的细胞因子，也可大量克隆肿瘤抗原或多肽，这使体外活化扩增大量的抗肿瘤免疫细胞更为可行方便。
(3)免疫细胞的体外活化扩增可避免一些制剂体内大量应用带来的严重毒副作用，如：IL-2、TNF-α、IL-4、IL-7、IL-12等具有抗肿瘤作用，抗CD3单克隆抗体(MabCD3)的体内应用可激活T淋巴细胞，但这些制剂由于其复杂的多种作用，在体内大量应用可导致严重的甚至致死性副作用，这也是这些因子难以被批准临床使用的重要原因，而在体外操作可避免这些副作用。
(4)已能在体外大量扩增自体或异基因的抗肿瘤免疫细胞，其数量大于肿瘤疫苗在体内激活的效应细胞数，一些体外培养的免疫细胞已进入临床治疗。实验显示肿瘤疫苗在体内应用可增加体内的肿瘤特异性CTL数量，但到一定时候，体内的CTL到达平台期而不再增加，这主要由体内存在的特异性及非特异性免疫调节网络限制了CTL克隆的扩增。而在体外培养可突破此调节网络，大量扩增免疫效应细胞。
6适应时期
DC-CIK细胞治疗三大黄金期
一.在肿瘤确诊、未转移时，单独进行DC-CIK肿瘤生物治疗或配合手术治疗，可以较好的、系统杀灭肿瘤细胞。
二.术后出现转移，DC-CIK肿瘤生物治疗联合放、化疗，全面清除残余细胞，建立免疫屏障，防止转移!
三.中晚期病情较重不能耐受放、化疗，DC-CIK肿瘤生物治疗能减轻各种痛苦，确保患者长期带瘤生存。放化疗是全身性地杀死癌细胞，但治疗的同时全身的有益细胞也在被杀死，化疗毒副作用大，产生的恶心、呕吐、食欲不振、脱发等症状反而会加重患者病情，造成人体免疫功能损伤。
7适应症
因DC-CIK细胞发挥识别和杀伤肿瘤细胞的功能不受MHC等因素限制，因此有广谱抗肿瘤作用，临床可应用于多种肿瘤不同阶段的治疗。
呼吸系统：肺癌（小细胞肺癌、鳞癌、腺癌）等；
消化系统：肝癌、胃癌、肠癌等；
泌尿系统：肾癌、肾上腺癌及其转移癌等；
血液系统：急慢性白血病、淋巴癌（除T细胞淋巴癌）及其转移癌等；
其他肿瘤：恶性黑色素瘤、鼻咽瘤、乳腺癌、前列腺癌、舌癌等；
还包括肿瘤转移，以及恶性胸水、恶性腹水等治疗。
8适合人群
早期肿瘤患者
早期肿瘤患者的局部肿瘤病灶需首先采用手术切除，之后应立即采用过继细胞免疫治疗，杀死残留微小病灶及血管夜淋巴中的癌细胞，同事提高患者自体免疫力，恢复患者机体自然的识别，杀死癌细胞的免疫力。
从根本上，全面防止肿瘤复发转移，从而提高治愈率，过继细胞免疫治疗防复发转移效果优于放疗、化疗，且对患者无毒副作用。
中晚期患者
中晚期患者适合不能手术的中晚期或不愿意手术的患者。可首先采用氩氦刀微创靶向治疗。微创靶向治疗效果相当于姑息性手术，且创伤小，副作用低。可快速杀死较大的肿瘤病灶，降低肿瘤负荷。然后采用预防性化疗及DC-CIK生物治疗，死残留病灶及血管夜淋巴中的癌细胞，同时提高免疫力，恢复患者机体自然较大的识别，杀死癌细胞的免疫功能，从根本上阻止和控制肿瘤复发转移。
9饮食护理
增加食欲
更换食谱，改变烹调方法：一种新的食物可促进食欲，比如常吃猪肉类食物的病人可更换吃鱼、虾、蟹、鸡等，有条件的可吃一些龟、甲鱼。改变烹调方法使食物具有不同的色香味，也可以增加食欲。但无论哪一种食物，烹调时一定要达到食物比较熟烂的程度，方能顺利地消化吸收。
药膳开胃健脾：山楂肉丁：山楂100克，瘦猪(或牛)肉1000克，菜油250克，及香菇、姜、葱、胡椒、
食疗
料酒、味精、白糖各适量。先将瘦肉切成片，油爆过，再用山楂调料等囟透烧干，即可食用。既可开胃又可抗癌；
黄芪山药羹：用黄芪30克，加水煮半小时，去渣，加入山药片60克，再煮30分钟，加白糖(便秘者加蜂蜜)即成。每日早晚各服1次。具有益气活血，增加食欲，提高胃肠吸收功能的作用；
病友之间交流饮食经验：病友之间交流饮食经验不但可以取长补短，还有利于增加食欲，这对癌症患者是十分必要的；
多吃维生素含量高的新鲜蔬菜和水果：这类食物不但可以增加抵抗力，而且还可增加食欲。有些病人认为应忌食生、冷食物，但对水果蔬菜类应视情况对待。术后初期可吃菜汁和少量易消化的水果，每次量不宜多，应少量多餐。胃肠功能基本恢复后可以吃一些清淡爽口的生拌凉菜和水果，特别是化疗、放疗期，具有明显的开胃作用。
增加营养
肿瘤属于慢性消耗性疾病，在肿瘤病人中营养不均衡、营养不良是常见的。因此，增进食欲、加强营养对肿瘤病人的康复十分重要。日常生活中要注意营养合理，食物尽量做到移样化，多吃高蛋白、多维生素、低动物脂肪、易消化的食物及新鲜水果、蔬菜，不吃陈旧变质或刺激性的东西，少吃薰、烤、腌泡、油炸、过咸的食品，主食粗细粮搭配，以保证营养平衡。
富有营养的食品种类繁多，除大米、小麦、小米、大豆等外，鸡、羊、牛肉是补气的食品，体虚的肿瘤病人可食用。鸭子、乌龟、鳖、鲫鱼、娼鱼是具有补益健脾的食品，海参、海蜇、鲍鱼、海带、荸荠、菱角能软坚散结，可以消“痞块”，木耳、猴头蘑、香菇、金针菇等多种食用磨菇都是有一定的抗癌作用。尤其是香菇的营养价值超过所有的蘑菇，含有7种人体所必需的氨基酸，含有钙、铜、铁、锰等徽量元素，还含有多种糖和酶，能提高和增强人体免疫力。
酸、甜、苦、辣、咸五昧，每味都有它的特殊作用。酸能收敛，生津开胃；甜能补益脾胃；苦能泄下、燥湿，少量可开胃；辣也能开胃；咸能通下、软坚。食品基本上都是以上五味，或几味混合在一起，肿瘤康复期病人应选择有一定抗癌成分和有软坚散结作用的食品。
蔬菜、瓜果、豆类等含有丰富的多种维生素和微量元素，有一定防癌和抗癌作用。如黄豆、卷心菜、大白菜均合有丰富的微量元素钼，西红柿、胡萝卜、空心菜、大枣含有丰富的维生素A、C和B民等，其中空心菜营养最好，它含有多种维生素，超过西红柿数倍。蒜苔、韭黄、菜花、包心菜除含有丰富的维生素外，还含有可增高芳基烃羟基化酶活性的靛基质，可抗御化学致癌物质的致癌作用。[3]
10副作用
生物免疫疗法也有一些缺点与不足，可能会出现以下一些副反应：
①体外人为增生免疫细胞，如果实验室环节操控不好，会增加感染和细胞变异的风险。体外培养的细胞有污染病毒、支原体等病原微生物的可能性，会增加食道癌患者感染的风险。
②食道癌生物免疫疗法还会造成食道癌患者出现低热、寒战、皮肤潮红、肌痛、关节痛、皮疹等不良反应。
③体外培养的免疫细胞，在回输人体之后，容易遭到自身免疫细胞的排斥。
④回输后的免疫细胞同样也有一个生命周期，过一段时间后，自身也会凋亡，需要每隔几天就做一次，治疗成本较高。另外，培养出来的免疫细胞还未达到能精准杀伤癌细胞的阶段。
11总结
肿瘤的细胞免疫治疗的基础，是机体的免疫系统具有的监视和杀伤肿瘤细胞的能力。相比较于化疗和放射治疗，细胞免疫治疗具有特异性高，副作用小的特点。理论上来说，每一位肿瘤病人都可从免疫治疗中获益，并且早期病人由于机体免疫系统尚未受到肿瘤的严重影响，对免疫治疗的应答较好，疗效相对也会加强。而免疫治疗的对象往往是晚期无法进行其它治疗的病人。即使在这些病人群体中，免疫治疗所显现的疗效，已足以使其成为继手术、放化疗之后的第四种肿瘤治疗手段。
需要注意的是，细胞免疫疗法并不是所谓“最佳”治疗方式，而是一种新的肿瘤治疗手段，是医学科研人员为了满足临床需求，填补临床空白开发出的新疗法，具有其他疗法所不具备的一些优势，但并不能完全替代其他治疗手段。在恶性肿瘤的治疗之中，应当提倡综合、立体的治疗方针，希望肿瘤患者及家属不要被一些夸大的宣传所误导，走入治疗的误区。

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