Nat,Genet：科学家发现癌细胞生存分裂的新机制

Nat,Genet：科学家发现癌细胞生存分裂的新机制

2017年2月8日讯 /生物谷BIOON /——2009年诺贝尔医学和生理学奖颁给了Elizabeth Blackburn、Carol Greider和Jack Szostak，以表彰他们对端粒和端粒酶在细胞和生物衰老过程中扮演角色的出色研究。而一些癌细胞已经掌握了躲避细胞死亡的诡计：维持染色体保护帽——端粒的长度，一项由Jackson实验室（JAX）Roel Verhaak教授领导的研究发现了一种维持端粒长度的新机制，相关研究成果发表在《Nature Genetics》上。这项研究可能为未来研究如何让癌细胞脱离永生之路回到正常的细胞死亡程序中开启了新方向。

大多数细胞的端粒会随着时间延长不断缩短，当细胞不能再分裂时就会死亡。某些特定细胞，如干细胞和生殖细胞可以不断分裂的原因则是它们有活化的端粒酶，可以延长端粒的长度。此前研究人员已经知道癌细胞可以通过端粒酶反转录酶（TERT）激活端粒酶，但是其中的机制并不清楚。“这些癌细胞劫持了一种机制以维持端粒的长度，使它们能够持续分裂。”Verhaak说道。

研究人员扫描了18430个肿瘤及正常组织样品来确定和比较它们端粒的长度以及端粒酶活性。通过对31种不同肿瘤组织的分析，他们发现肿瘤组织的端粒通常比正常组织短，而软组织肿瘤和脑瘤的端粒比其他肿瘤的端粒更长。

他们发现73%的肿瘤表达TERF（可以激活端粒酶）。除了发现了意料之中的促进TERT表达的突变和基因重组之外，研究人员还意外地发现一个重要的机制：TERT启动子甲基化。甲基化过程中，一种叫做甲基的基团会结合在DNA片段上，从而在不影响基因序列的情况下改变该DNA片段的活性。启动子序列的甲基化通常会抑制基因转录，但是Verhaak却说：“我们发现TERT DNA启动子甲基化导致了TERT的表达，我们认为这是由于DNA甲基化导致mRNA转录抑制蛋白无法结合在DNA上。”

约有22%的肿瘤细胞的TERT表达水平在检测极限之下。“这可能有很多原因。”JAX博士后及研究第一作者Floris Barthel说道，“也许不是所有永生的细胞都采用这种端粒维持机制，或者有其他的机制，或者我们的检测极限以下浓度的TERT就足够维持端粒的长度了。”他表示还需要进一步研究以揭示端粒维持机制或者缺乏该机制的原因。

细胞分裂到一定程度，就会自动开始死亡程序，为何癌细胞能打破规矩？

自然界中动植物细胞分裂次数是有限的，只能分裂一定的次数，之后细胞就会启动凋亡程序。而癌细胞则不同，由于基因突变的关系，导致限制癌细胞分裂次数的基因无法被表达出来，最终癌细胞会一直执行分裂命令，不会停止。其中，控制细胞分裂次数的基因，就是我们所说的端粒DNA。

说起端粒，这里我们必须先说清楚一个生物学上的概念——“海佛烈克极限” 。科学家在上个世纪就做过实验，将人体胎儿的细胞提取出来，在体外培养。发现这些体细胞在生长条件充足的环境下，最多只能分裂60次。随后细胞群体就会停止分裂，进入衰老状态，最终死去。而体细胞只能分裂60次的现象，则被称为“海佛烈克极限”。

端粒就是其中控制细胞分裂的DNA，在细胞进行分裂时，染色体需要进行复制，在复制的过程中，端粒以及端粒酶都会参与其中。细胞每分裂一次，染色体两端的端粒就是缩小一段。而端粒之所以会变短，取决于DNA转录时，参与转录的端粒酶活性有关。

正常的细胞，内部的端粒酶活性是受到管控的，不能随意开启，是细胞最重要的催化酶之一。只有在生殖细胞、干细胞这种需要不断分裂的增殖细胞里，端粒酶的催化活性才会被激活。

而那些经过分化，进化出特定功能的成熟细胞，不再需要增殖了，此时端粒酶的活性就会被抑制。此时你再将它们移到体外培养，就会因为端粒酶活性丧失，导致端粒复制过短，最终细胞进入衰老期，只能被迫死去。

与这些正常分裂、分化的细胞不同，癌细胞内部的遗传物质在转录时发生错误，也就是基因突变，导致DNA内的一些基因片段被抑制或者缺少，使得癌细胞获得了无限分裂的能力。在细胞癌变的过程中，最开始内部的抑癌基因和癌基因都是正常运转的，只不过随着抑癌基因的缺失以及癌基因的激活，让癌细胞越来越刹不住车了。

不过癌细胞染色体两端的端粒也是会变短的，但“聪明”的癌细胞学会了如何“重新激活端粒酶活性”，这是现如今发现的所有癌细胞中，90%的癌细胞选择的策略。让端粒酶重新激活，使得癌细胞在分裂时，能完整地复制染色体两端的端粒，从而突破规则，实现无限分裂。

癌细胞依靠基因突变重新激活了端粒酶，这让人类科学家们看到了人类“永生”的机会。不过癌细胞的这种方法很危险，由于突破了规则，使得人体内部的营养物质、能量会在短时间内被癌细胞消耗，最终身体其它组织无法正常运转，导致机体死亡。

所以说，打破规则是要付出代价的，癌细胞最后的下场，就是和宿主同归于尽。这显然不是人类希望看到的，因此，科学家的目标，是如何有效地增加细胞分裂能力。这一天如果到来，人类或许就能实现“永生”。?

DNA的原癌细胞？

癌细胞是一种变异的细胞，是产生癌症的病源，癌细胞与正常细胞不同，有无限生长、转化和转移三大特点，也因此难以消灭。
　　癌细胞由“叛变”的正常细胞衍生而来，经过很多年才长成肿瘤。“叛变”细胞脱离正轨，自行设定增殖速度，累积到10亿个以上我们才会察觉。癌细胞的增殖速度用倍增时间计算，1个变2个，2个变4个，以此类推。比如，胃癌、肠癌、肝癌、胰腺癌、食道癌的倍增时间平均是33天；乳腺癌倍增时间是40多天。由于癌细胞不断倍增，癌症越往晚期发展得越快。
　　癌细胞的内外潜藏着自身无法克服和无法排除的逆转因素，这是它的特点，也是它的缺点，造就了它的不稳定性。
　　科学家指出，癌症细胞在转移过程中会遇到很多困难，首先要经过数十次变异，然后要克服细胞间粘附作用脱离出来，并改变形状穿过致密的结缔组织。成功逃逸后，癌症细胞将通过微血管进入血液，在那里它还可能遭到白细胞的攻击。 接下来癌细胞将通过微血管进入一个新器官（现被称为“微转移”）。在这里，癌细胞面临着并不友好的环境（称作“微环境”），有些细胞当即死亡，有些分裂数次后死亡，还有一些保持休眠状态，存活率仅为数亿分之一。 存活下来的癌细胞能够再生和定植，成为化验中可发现的“肉眼可见转移”。随着转移的发展,它挤走了正常的细胞,破坏了器官的功能,最后足以致命。

【分裂方式】
　　癌细胞是一种变异的细胞，是产生癌症的病源，癌细胞与正常细胞不同，有无限生长、转化和转移三大特点，也因此难以消灭。
　　癌细胞由“叛变”的正常细胞衍生而来，经过很多年才长成肿瘤。“叛变”细胞脱离正轨，自行设定增殖速度，累积到10亿个以上我们才会察觉。癌细胞的增殖速度用倍增时间计算，1个变2个，2个变4个，以此类推。比如，胃癌、肠癌、肝癌、胰腺癌、食道癌的倍增时间平均是33天；奶癌倍增时间是40多天。由于癌细胞不断倍增，癌症越往晚期发展得越快。
　　癌细胞的内外潜藏着自身无法克服和无法排除的逆转因素，这是它的特点，也是它的缺点，造就了它的不稳定性。
　　科学家指出，癌症细胞在转移过程中会遇到很多困难，首先要经过数十次变异，然后要克服细胞间粘附作用脱离出来，并改变形状穿过致密的结缔组织。成功逃逸后，癌症细胞将通过微血管进入血液，在那里它还可能遭到白细胞的攻击。 接下来癌细胞将通过微血管进入一个新器官（现被称为“微转移”）。在这里，癌细胞面临着并不友好的环境（称作“微环境”），有些细胞当即死亡，有些分裂数次后死亡，还有一些保持休眠状态，存活率仅为数亿分之一。 存活下来的癌细胞能够再生和定植，成为化验中可发现的“肉眼可见转移”。随着转移的发展,它挤走了正常的细胞,破坏了器官的功能,最后足以致命。

【组成】
　　1、在细胞膜上
　　癌细胞的生存和发展离不开蛋白质的合成，然而，癌细胞在合成蛋白质时，则必须从健康细胞中夺取门冬酰胺，可是，与门冬酰胺共生的门冬酰胺酶却能控制癌细胞的生长，这是它无法克服的第一个矛盾。
　　在大量的科学验证明，人体内每个细胞的细胞膜上存在着一种C-Amp（环式磷酸腺苷）的物质，这种物质是控制或调整细胞新陈代谢的主要成份（并不因为癌化而消失），有趣的是C-Amp还有一个最显著的能力，就是使癌细胞变成健康细胞（这是难能可贵的）。
　　癌细胞的表面有一种肿瘤抗原（CEA），它能生成相应的抗体阻止癌细胞的生长和发展，这种自我免疫力是癌细胞与生俱来的又一矛盾。
　　2、在细胞质中
　　美国科学家谢伊1994年12月发现癌细胞中有一种能使癌细胞不断复制并保持其遗传特性的酶（Telomerase）。此酶的活性若被抑制和破坏，癌细胞的复制工程，也只好终止和结束。
　　3、在细胞核内
　　当代分子生物学的卓绝成就，已经证实了细胞核结构中的DNA（脱氧核糖核酸）分子在链腱排列上发生了改变时，就能立即向RNA发出“遗传信息”的变异电报，于是细胞就发生了癌变，然而，在细胞核中还存在着一种与之特性相反的逆转录酶，这种逆转录酶的作用是使RNA再把自己所收到的DNA发来的变电异报返送回去，迫使DNA恢复正常的复制功能，这样，癌细胞就变成了健康细胞。
　　人体其实是由一个个细胞组成的社区。每个细胞照章行事，知道何时该生长分裂，也知道怎样和别的细胞结合，形成组织和器官。而构建不同组织的“图纸”，就是基因。
　　现在医学家认为：人人体内都有原癌基因，绝对不是人人体内都有癌细胞。原癌基因主管细胞分裂、增殖，人的生长需要它。为了“管束”它，人体里还有抑癌基因。平时，原癌基因和抑癌基因维持着平衡，但在致癌因素作用下，原癌基因的力量会变大，而抑癌基因却变得较弱。因此，致癌因素是启动癌细胞生长的“钥匙”，主要包括精神因素、遗传因素、生活方式、某些化学物质等。多把“钥匙”一起用，才能启动“癌症程序”；“钥匙”越多，启动机会越大。我们还无法破解所有“钥匙”，因此还无法攻克癌症。

癌细胞的主要特征
　　癌细胞是由正常细胞转化而来，它除了仍具有来源细胞的某些特性（如上皮癌仍可合成角质蛋白）外，还表现出癌细胞独具的特性。
　　（1）无限增殖
　　在适宜条件下，癌细胞能无限增殖，成为“不死”的永生细胞。正常细胞都具有一定的最高分裂次数，如人的细胞一生只能分裂50～60次。然而癌细胞却失去了最高分裂次数。如在1951年由一位黑人妇女（名叫Henrietta Lacks)的宫颈癌细胞分离建立的HeLa细胞系，至今仍在世界许多实验室中广泛传代使用。
　　（2）接触抑制现象丧失
　　正常细胞生长相互接触后，其运动和分裂活动都要停顿下来。在体外培养条件下则表现为细胞贴壁生长汇合成单层后即停止生长。癌细胞则不同，其分裂和增殖并不因细胞相互接触而终止，在体外培养时细胞可堆累成立体细胞群，故癌细胞接触对癌细胞的增殖无抑制作用。
　　（3）癌细胞间粘着性减弱
　　癌细胞与其同源正常组织相比，细胞间的粘着性降低，故癌细胞在体内容易分散和转移。在正常细胞外被中的纤粘连蛋白是一种细胞外粘着糖蛋白，它增强了细胞与细胞外基质间的粘着。癌细胞的纤连粘蛋白显著减少或缺失，钙粘蛋白合成发生障碍，从而破坏了细胞与基质之间和细胞与细胞之间的粘着，因此癌细胞具有易于侵润组织和转移的属性。
　　（4）易于被凝集素凝集
　　与正常细胞相比，癌细胞更容易被凝集素所凝集，故引起癌细胞凝集所需的凝集素浓度要比正常细胞的低得多。癌细胞凝集性增强是由于质膜结构发生深刻变化所致。糖蛋白在质膜中的运动性增强，因而凝集素更容易将其受体（糖蛋白）簇集，形成更多的横桥。质膜糖蛋白运动性增强还可能是由于与其相连的微丝受到破坏所致。
　　（5）粘壁性下降
　　在体外培养中，细胞贴壁生长，这与细胞分泌葡糖胺聚糖粘性物质有关。葡糖胺聚糖是构成细胞外基质的主要成分，可形成水合凝胶。癌细胞合成葡糖胺聚糖减少，导致细胞粘壁性能下降。
　　（6）细胞骨架结构紊乱
　　癌细胞中微管变短，排列紊乱，微丝亦发生结构异常。src基因（即诱发肉瘤的基因）的产物PP60src是一种蛋白质激酶，该酶可使张力纤维两端的粘着斑蛋白磷酸化，而使张力纤维与质膜脱离。肌动蛋白丝的量减少，引起质膜流动性增强，细胞属性发生改变。由于细胞骨架结构紊乱，导致细胞外形亦发生改变。例如培养中的正常成纤维细胞呈扁平梭形，但被鸟类肉瘤病毒（含src癌基因）转化后，则变成球形，表面出现小泡，此即由于细胞骨架成分紊乱所致。
　　（7）产生新的膜抗原
　　癌细胞丢失了质膜上的主要组织相容性抗原，而出现了一些新的相关性膜抗原。这些新的膜抗原是由正常细胞表面的糖蛋白修饰而成。同时由于表面蛋白质运动增强，使表面蛋白更易被相应抗体所凝集。
　　（8）对生长因子需要量降低
　　正常细胞在体外一般要在含有10%以上的血清的培养液中才能生长，血清中含有一些细胞生长所需要的生长因子，如表皮生长因子（PGF）、血小板衍生生长因子（PGDF）、胰岛素等。而转化细胞却能在血清浓度很低的培养液中生长，对生长因子的需求量大大降低。
　　此外，癌细胞还有许多不同于正常细胞的属性，如葡萄糖运输增加，产生新的细胞分泌物等

单个癌细胞的形态特点
　　主要表现在细胞核上，可归纳为五大特征：
　　(1)核大：癌细胞核可比正常大1-5倍。
　　(2)核大小不等：由于各个癌细胞核增大程度不一致，同一视野的癌细胞核，大小相差悬殊。
　　(3)核畸形核膜增厚：癌细胞核可出现明显的畸形，表现为细胞核形态不规则，呈结节状、分叶状等，核膜出现凹陷、皱褶，使核膜呈锯齿状。
　　(4)核深染：由于癌细胞核染色质增多，颗粒变粗，核深染，有的可呈墨水滴样，同时因核内染色质分布不均，核的染色深浅不一。
　　(5)核质比例失常：癌细胞核增大明显，超过细胞体积的增大，故核质比例失常。并且癌细胞分化愈差，核质比例失常愈明显。
　　此外，细胞核染色质边移，出现巨大核仁，异常核分裂，以及细胞体积增大，且大小不等，并出现梭形、蝌蚪形、星形等异常形态，亦可作为癌细胞的辅助诊断依据。

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