端粒和端粒酶在细胞和生物衰老过程中扮演的角色(端粒和端粒酶)

端粒和端粒酶在细胞和生物衰老过程中扮演的角色

2009年诺贝尔医学和生理学奖颁给了Elizabeth Blackburn、Carol Greider和Jack Szostak，以表彰他们对端粒和端粒酶在细胞和生物衰老过程中扮演角色的出色研究。而一些癌细胞已经掌握了躲避细胞死亡的诡计：维持染色体保护帽——端粒的长度，一项由Jackson实验室（JAX）Roel Verhaak教授领导的研究发现了一种维持端粒长度的新机制，相关研究成果发表在《Nature Genetics》上。这项研究可能为未来研究如何让癌细胞脱离永生之路回到正常的细胞死亡程序中开启了新方向。

大多数细胞的端粒会随着时间延长不断缩短，当细胞不能再分裂时就会死亡。某些特定细胞，如干细胞和生殖细胞可以不断分裂的原因则是它们有活化的端粒酶，可以延长端粒的长度。此前研究人员已经知道癌细胞可以通过端粒酶反转录酶（TERT）激活端粒酶，但是其中的机制并不清楚。“这些癌细胞劫持了一种机制以维持端粒的长度，使它们能够持续分裂。”Verhaak说道。

研究人员扫描了18430个肿瘤及正常组织样品来确定和比较它们端粒的长度以及端粒酶活性。通过对31种不同肿瘤组织的分析，他们发现肿瘤组织的端粒通常比正常组织短，而软组织肿瘤和脑瘤的端粒比其他肿瘤的端粒更长。

他们发现73%的肿瘤表达TERF（可以激活端粒酶）。除了发现了意料之中的促进TERT表达的突变和基因重组之外，研究人员还意外地发现一个重要的机制：TERT启动子甲基化。甲基化过程中，一种叫做甲基的基团会结合在DNA片段上，从而在不影响基因序列的情况下改变该DNA片段的活性。启动子序列的甲基化通常会抑制基因转录，但是Verhaak却说：“我们发现TERT DNA启动子甲基化导致了TERT的表达，我们认为这是由于DNA甲基化导致mRNA转录抑制蛋白无法结合在DNA上。”

约有22%的肿瘤细胞的TERT表达水平在检测极限之下。“这可能有很多原因。”JAX博士后及研究第一作者Floris Barthel说道，“也许不是所有永生的细胞都采用这种端粒维持机制，或者有其他的机制，或者我们的检测极限以下浓度的TERT就足够维持端粒的长度了。”他表示还需要进一步研究以揭示端粒维持机制或者缺乏该机制的原因。

端粒和端粒酶

如何保护染色体：端粒DNA是由简单的DNA高度重复序列组成的，染色体末端沿着5'到3' 方向的链富含 GT。在酵母和人中，端粒序列分别为C1－3A/TG1－3和TTAGGG/CCCTAA，并有许多蛋白与端粒DNA结合。端粒DNA主要功能有：第一，保护染色体不被核酸酶降解；第二，防止染色体相互融合；第三，为端粒酶提供底物，解决DNA复制的末端隐缩，保证染色体的完全复制。端粒、着丝粒和复制原点是染色体保持完整和稳定的三大要素。同时，端粒又是基因调控的特殊位点, 常可抑制位于端粒附近基因的转录活性（称为端粒的位置效应，TPE）。在大多真核生物中，端粒的延长是由端粒酶催化的，另外，重组机制也介导端粒的延长。 端粒与人体衰老挂上了钩：第一、细胞愈老，其端粒长度愈短；细胞愈年轻，端粒愈长，端粒与细胞老化有关系。衰老细胞中的一些端粒丢失了大部分端粒重复序列。当细胞端粒的功能受损时，就出现衰老，而当端粒缩短至关键长度后，衰老加速，临近死亡。第二、正常细胞端粒较短。细胞分裂会使端粒变短，分裂一次，缩短一点，就像磨损铁杆一样，如果磨损得只剩下一个残根时，细胞就接近衰老。细胞分裂一次其端粒的DNA丢失约30～200bp(碱基对)。第三、研究发现，细胞中存在一种酶，它合成端粒。端粒的复制不能由经典的DNA聚合酶催化进行，而是由一种特殊的逆转录酶——端粒酶完成。正常人体细胞中检测不到端粒酶。一些良性病变细胞，体外培养的成纤维细胞中也测不到端粒酶活性。但在生殖细胞、睾丸、卵巢、胎盘及胎儿细胞中此酶为阳性。令人注目的发现是，恶性肿瘤细胞具有高活性的端粒酶，端粒酶阳性的肿瘤有卯艇癌、淋巴瘤、急性白血病、乳腺癌、结肠癌、肺癌等等。人类肿瘤中广泛地存在着较高的端粒酶耥端挝酶作为肿瘤治疗的靶点，是当前较受关注的热点之一。分类：1.端粒酶是一种反转录酶，能以自身的RNA为模板合成端粒DNA。
2.端粒酶（或端粒体酶）是一种能延长端粒末端的核糖蛋白酶，主要成分是RNA和蛋白质，其含有引物特异识别位点，能以自身RNA为模板，合成端粒DNA并加到染色体末端，使端粒延长，从而延长细胞的寿命甚至使其永生化。
3.端粒酶是一种核糖核酸蛋白酶，能够利用自身RNA为模板合成端粒DNA，使端粒延伸并维持其稳定。端粒酶功能行使最低限度需要两个部分，RNA组成和催化亚单位。RNA组分（human telomerase RNA，hTR）为端粒酶合成端粒重复序列提供了模板，催化亚单位（human telomerase reverse transcriptase，hTERT）含有保守的逆转录酶模体。 解读诺贝尔医学奖：什么是端粒和端粒酶　　　近日，诺贝尔基金会宣布，将2009年诺贝尔生理学或医学奖授予因发现端粒和端粒酶如何保护染色体的三位学者。　　什么是端粒和端粒酶呢？　　端粒是真核生物染色体线性DNA分子末端的结构。形态学上，染色体DNA末端膨大成粒状，像两顶帽子那样盖在染色体两端，因而得名。在某些情况下，染色体可以断裂，这时，染色体断端之间会发生融合，或者断端被酶降解。但正常染色体不会整体地互相融合，也不会在末端出现遗传信息的丢失(被降解之类)。可见端粒在维持染色体和DNA复制的完整性有重要作用。　　真核生物双螺旋DNA双链复制时，会有一小段DNA引物连接在复制的起始部位，在合成酶的作用下，在引物后依次连接上A、T、C、G(脱氧核苷)，形成新的DNA链。复制完成后，最早出现的起始端引物会被降解，留下的空隙没法填补，这样细胞染色体DNA将面临复制一次就缩短一些的问题。这种缩短的情况在某些低等生物的特殊生活条件下可以观察到，但却是特例。事实上，染色体虽经多次复制，却不会越来越短。早期的研究者们曾假定有一种过渡性的环状结构来帮助染色体末端复制的完成，但后来却一直未能证实这种环状结构的存在。　　20世纪80年代中期，科学家们发现了端粒酶。当DNA复制终止时，端粒酶的作用下，通过端粒的依赖模版的复制，可以补偿由去除引物引起的末端缩短，因此在端粒的保持过程中，端粒酶至关重要。　　随着细胞分裂次数的增加，端粒的长度是在逐渐缩短的，当端粒变得不能再短时，细胞不再分裂，而会死亡。并且发现，体细胞端粒长度大大短于生殖细胞，胚胎细胞的端粒也长于成年细胞。科学家发现，至少可以认为在细胞水平的老化，和端粒酶的活性下降有关。　　因此，有人希望能把端粒酶注入衰老细胞中，延长端粒长度，使细胞年轻化，或者是给老人注射类似端粒酶的制剂，延长老者的端粒长度，达到返老还童的目的。但生物整体的老化，是一个非常复杂的问题，端粒的长度只是决定衰老的一个因素，因此端粒酶抗衰老，目前只具理论价值，连动物实验都很少，更别说应用于人了。　　不过，端粒的缩短，的确和很多疾病有关。许多研究发现，基因突变、肿瘤形成时，人体的端粒可表现出缺失、融合或序列缩短等现象。而且，在一些癌症细胞中，端粒酶活性增高，它与端粒之间有某种联系，所以这些癌细胞可以分裂很多次。某些特定的癌细胞，如果可以阻止端粒酶，端粒就会变短，癌细胞就会死亡。所以深入研究端粒和端粒酶的变化，是目前肿瘤研究中的一个新领域。 </SPAN></SPAN>

延长染色体端粒真的能逆转衰老吗

现在有一种说法是这么认为的。

端粒（Telomere）是染色体上短的多重复的非转录序列（TTAGGG）及一些结合蛋白组成特殊结构。除了提供非转录DNA的缓冲物外，它还能保护染色体末端免于融合和退化，在染色体定位、复制、保护和控制细胞生长及寿命方面具有重要作用，并与细胞凋亡、细胞转化和永生化密切相关。

研究表明，端粒的平均长度随着细胞的分裂次数的增加及年龄的增长而变短。端粒DNA序列逐渐变短甚至消失，就会导致染色体稳定性下降，这可能是引衰老的一个重要因素。因此，端粒似乎是一种有丝分裂钟，限制者真核生物DNA复制的能力。越多的证据表明端粒的长度控制着衰老的进程。端粒缩短是触发衰老的分子钟。人的体细胞每次有丝分裂，如果没有端粒酶的活化，就会丢失50-200bp长度的端粒，当丢失数千个核苷酸时，细胞就会停止分裂而衰老。活化的端粒酶将会导致端粒DNA序列延长，大大延长细胞的寿命。如果把端粒酶基因导入正常细胞，细胞寿命将大大延长。这种结果首次为端粒的生命钟学说提供了直接证据。

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