FDA批准首个新生儿罕见溶酶体贮积症筛查系统(粘多糖沉积病的临床表现)

FDA批准首个新生儿罕见溶酶体贮积症筛查系统

2017年2月8日讯 /生物谷BIOON /——美国FDA日前批准了用于筛查4种新生儿罕见溶酶体贮积症（LSDs）的Seeker System，这个系统旨在检测新生儿是否患1型粘多糖累积症、庞贝氏病、高雪氏症和法布里病。这是首个FDA批准用于筛查新生儿是否患这些疾病的系统。

LSDs是一系列罕见遗传代谢紊乱疾病的总称，这些患者体内负责清除代谢废物的酶含量不足或者功能紊乱，因此无法清除代谢废物。据统计，这四种疾病在美国新生儿和儿童中的发病率为1/185000-1/1500之间，如果得不到及时诊断，将会导致人体器官损伤、神经疾病甚至死亡。

目前美国有几个州正在对所有新生儿进行LSDs筛查，包括亚利桑那州、伊利诺斯州、肯塔基州、密歇根州、密苏里州、新泽西州、新墨西哥州、纽约、俄亥俄、宾夕法尼亚及田纳西州，但是目前为止还没有任何FDA授权的系统可以进行这些疾病的筛查。Seeker System的出现将为实验室提供已经获得FDA批准授权的筛查系统。

Seeker System由Seeker LSD Reagent Kit- IDUA|GAA|GBA|GLA和Seeker Instrument组成，可以在新生儿出生24-48小时后通过脚后跟扎针取血液样品以检测正常溶酶体贮积需要的蛋白质含量及活性，它还可以对干血斑进行自动分析。Kit检测出的与这四种LSDs相关的任何一种蛋白活性缺陷就意味着可能患该种疾病。但是这些结果都还需要其他检测手段的进一步确认，如活检、基因及其他实验室检测。

FDA审查了关于Seeker System的临床试验数据，该试验在密苏里州的154412名新生儿身上进行，通过新生儿的干血斑来检测这四种疾病，结果发现该系统能够准确检测出73%新生儿所患的LSDs，同时使用该系统也有一定的假阴性风险。

该系统由NIH尤尼斯肯尼迪施莱佛国立儿童健康和人类发展研究所资助，由位于北卡罗莱纳州的公司Baebies Inc研发。

粘多糖沉积病的临床表现

1.粘多糖贮积症I型
又称Hurler综合征、承雷病、AR。为溶酶体a-L-艾杜糖醛酸酶缺乏，发病率1/10万新生儿。进行性发育迟缓，体矮，智力低下，舟状头，颈短，面容粗陋，有角膜混浊，关节僵硬，活动受限，驼背。视网膜色素沉着，耳聋，胸廊畸形，肝脾肿大，腹大，心脏瓣膜缺损和动脉硬化等。粘多糖筛查阳性，根据酶活性测定可检出携带者。
2.粘多糖贮积症II型
又称Hunter综合征、XR、无女性患者，发病率为6/10万。为艾杜糖醛酸硫酸酯酶缺乏。与I型相似，但无角膜混浊，背不驼。多毛，进行性耳聋；肌肉痉挛，行为莽撞。10岁后2/3患者有惊厥发作。

身体发育受限，被称为“黏宝宝”，这种罕见病患者梦想是健康长大

“我不想，我不想，不想长大。”

这是由 S.H.E所唱的《不想长大》中的一句歌词， 不知大家 是否还有印象，没有人不眷恋纯真的少年时代，没有人愿意面对长大。

然而，在世界上却有着这么一类罕见的群体，他们无时无刻不希望“长大”。他们被称为“ 黏宝宝 ”，这虽是一种亲切的昵称，但他们更希望自己不再是一个“宝宝”：他们希望在年龄增长的同时也能够拥有与之匹配的正常身高，他们期盼着能够挣脱堆积在体内的“黏多糖”的束缚，拥有更长的时光陪在亲人身旁……

“黏多糖贮积症I型（MPS I）”——这种罕见的遗传病，绊住了患者“成长”的脚步，让这些在我们看来平凡不过的梦想化作了一种奢求与泡影。

黏多糖贮积症I型患者，医生给出“长不大”的残酷论断

黏多糖贮积症，也被称为黏多糖贮积症，从名字中可以发现，就是一种叫“黏多糖”的物质太多了，堆积在体内而引发的一种病症。从更专业的角度解说，就是因为体内缺少特定的酶，导致无法被完全降解的黏多糖贮积在身体的各个系统，从而造成多器官病变。

黏多糖贮积症根据缺失的酶的不同被分为7大型，而黏多糖贮积症I型便是其中一种型，它属于常染色体隐性遗传，是罕见病中的一种，了解它的人可能相对较少，但对于拥有14亿人口的中国而言，这一患病群体的数量依旧是不容小觑的。

此外，这种病的主要发病群体为儿童，典型患者出生时正常，于 6 个月~1 岁面容逐渐变丑，面中部变扁、鼻梁增宽、角膜混浊、耳聋、头大、前后径长，前额突出，关节僵 硬、爪形手、鸡胸和腰椎后突等。常于 2~5 岁出现心脏瓣膜增厚、心肌病或充 血性心力衰竭。5 岁出现肝脾大。精神运动发育落后。一般存活至 10 岁左右。 多死于心衰和肺炎。

MPS I型轻型患者 5 岁以后出现症状，轻度面容粗陋、角膜混浊和手 足关节僵硬。智力正常，寿命相对较长。

由于患者大多身材矮小，人们便以“黏宝宝”作为对这些患儿的亲切的昵称，但“长不大，寿命短”却也是很多医生对黏多糖贮积症I型患者的残酷论断，因此，他们也被称为“长不大的黏宝宝”。

如何治疗？目前主要采用对症治疗

虽然现在医疗水平有了很大的提高，但是目前对于黏多糖贮积症I型还是处于无法治愈的阶段，对于不幸患病的人，只能寄希望通过早诊断、早治疗延长生命周期。

目前的治疗方式主要包括对症治疗（主要针对呼吸及心血管系统合并症、耳聋、脑积水、外科矫正和康复等)、酶替代疗法、造血干细胞移植，除此还包括目前处于试验阶段的基因治疗、鞘内酶替代治疗等。

其中，对症治疗就是指用药物改善疾病症状，但不能消除病因，也就是俗称的“治标”。例如：（1）外科手术治疗，主要用于治疗黏多糖贮积症Ⅰ型引起的某些躯体和器官上的缺陷，如心脏瓣膜置换（合成材料制成的人工机械瓣膜或用生物组织制成的人工生物瓣膜替换的手术，简称换瓣)、角膜移植(采用供体角膜对患儿角膜进行更换)、畸形矫正(利用矫正器对患肢矫正)等；

（2）咽鼓管置管术，可以改善该病引起的听力障碍，必要时也可使用助听器；

（3）物理治疗和康复治疗，主要是针对骨骼异常，可以一定程度地改善关节僵硬，定期骨科随诊脊柱和关节的情况，必要时支架治疗减轻脊柱侧弯，关节严重畸形时可以采用关节置换术，而腕管综合征可以采用外科减压手术治疗等。

2020年，特效药艾而赞 获批为“黏宝宝”们带来新的希望

但是，要从根本上逆转黏多糖贮积症Ⅰ型所导致的各种临床症状，还是需要从关键酶缺乏的根源入手，也就是酶替代疗法。通过酶替代治疗可以改善患者的临床表现及生存情况，并且降低并发症风险。

因为患者的身体中缺乏某些酶，所以可以通过外来注射的方式进行补充，这和糖尿病人注射胰岛素相似，其中特效药注射用拉罗尼酶浓溶液(商品名:艾而赞 , Aldurazyme )是全球首个也是目前唯一批准治疗黏多糖贮积症Ⅰ型的酶替代疗法，同时也是中国唯一治疗黏多糖贮积症Ⅰ型的特异性治疗药物，可以用于所有年龄段和不同疾病严重程度的黏多糖贮积症Ⅰ型患者。提供多个器官系统的临床效益，改善致残率和死亡率，并显著提高患者的生活质量(残疾指数和疼痛指数、睡眠质量、视力和听力等)。长期治疗，可以稳定或逆转黏多糖贮积症Ⅰ型的临床症状(肺功能、6分钟步行能力、关节活动度、左室肥厚、肝脾肿大等)，早期和持续治疗均显示出积极的临床结果。

艾而赞 于2003年首次获批以来已在67个国家和地区上市，其10余年的临床应用经验证明了其良好的安全性和耐受性。但是当时却未能获批进入中国，国内的患者只能“望药兴叹”。在2020年，艾而赞 终于在国内获批，这是大家期盼已久的好消息，国内的“黏宝宝”们也终于迎来了改写命运的希望！

黏多糖贮积症I型虽然是遗传病，但也有可能生出 健康 的宝宝

黏多糖贮积症I型属于常染色体隐性遗传病，如果父母同时携带致病基因，那么生出的孩子有四分之三的概率是不会患病的；若只有父母一方携带致病基因，那么生出的孩子则不患病。

对于有家族史的成员，如果不发病也有可能会携带致病基因，因此，如何确定育龄夫妇是否携带致病基因，就需要在怀孕前进行基因诊断，并且在孕后定期进行产检，对高风险胎儿进行产前诊断。另外，还需注意的是，应该避免近亲属之间的婚配，降低孩子患遗传病的风险。

“黏宝宝”的成长脚步注定是相对艰难的，但是无论是 社会 、政策、医生还是家人，都将为他们“成长”的每一步付出关怀与努力； “黏宝宝”虽然身体是娇小的，但希望他们的内心是强大的，希望他们能勇敢地面对生活中的困难，迎接美好的未来！

参考资料

黏多糖贮积症Ⅰ型特效药艾而赞 在华获批 中新网上海

于洪枫,曾瑞萍,林群娣.中国人黏多糖贮积症Ⅰ型IDUA基因突变的检测[J].中山医科大学学报,2001(06):439-442+483.

罕见病诊疗指南（2019版）

张笑 科普|黏多糖贮积症Ⅰ型的基础信息

世界罕见病日历年主题(2)

世界罕见病日历年主题汇总

　　黏多糖贮积症(Mucopolysaccharidoses， MPS)是一组先天性新陈代谢异常的罕见病，患者体内缺乏溶酶体酶而不能分解体内的黏多糖，令黏多糖不断累积，影响细胞的正常功能，破坏脑、心瓣、肺、骨骼等身体多个器官，因此患者多是因呼吸道和心血管疾病而在青少年期就病故。除黏多糖贮积症二型为X连锁隐性遗传，其余各型皆为常染色体隐性遗传。目前国外已经有针对黏多糖贮积症某些亚型的酶替代治疗药物，但这些药物还未在国内上市，即使上市，每年高达一百万至两百万的费用且需要终身用药，若无医疗保险支持大部分家庭也无力承担。我国香港和台湾地区已经将黏多糖药物纳入医疗保险，台湾甚至进行了全额报销，大陆黏宝宝家庭也急切期待罕见病医保制度的`阳光早日到来。

　　不食人间烟火的孩子??苯丙酮尿症

　　这是一群不食人间烟火的孩子，肉、蛋、奶这些我们喜欢的食品，他们从一出生起就不曾尝过滋味。

　　苯丙酮尿症(Phenylketonuria，PKU)是一种先天性代谢性疾病，由于苯丙氨酸代谢途径中的酶缺陷，使得苯丙氨酸不能转变成为酪氨酸，导致苯丙氨酸及其酮酸蓄积并从尿中大量排出。临床主要表现为智能低下，惊厥发作和色素减少。本病属常染色体隐性遗传。其发病率随种族而异，美国约为1/14000，日本1/60000，我国1/16500。若不及时治疗，会对脑或神经系统造成不同程度的损害，给患者带来终身痛苦甚至生命威胁。多数患者在婴儿期便会出现临床症状，并随年龄增大而加重。由于患者无法转化普通含蛋白质食物中的苯丙氨酸，所以平常的肉、鱼、蛋、奶、豆等含蛋白质的食物摄取要严格控制。目前对PKU的治疗，大多以食疗为主，通过摄取特制的无苯丙氨酸食品进行治疗来保证正常生活。

　　血友病

　　他们就像玻璃做的，每一次的磕碰创伤对他们来说都是巨大的危险。

　　血友病(Hemophilia)是一种遗传性出血性疾病，患者一般为男性，发病率约十万分之五，我国约有7-10万名。患者因体内严重缺乏凝血因子而出血不止，出血部位有关节，肌肉和内脏。患者常因关节反复出血而致残，或因内脏、脑出血而死亡。该病目前尚无法治愈，患者需终身使用凝血因子来维持生命，但预防性治疗可以使血友病儿童像正常孩子一样健康成长。目前，由于我国血制品短缺和价格昂贵，许多患儿得不到及时有效的治疗而成为残疾人。

　　淋巴管肌瘤病

　　自由呼吸是她们最大的梦想。

　　淋巴管肌瘤病(Lymphangioleiomyomatosis, LAM)是一种罕见的疾病,几乎所有的病例均发生于女性,以育龄期女性为主,平均年龄30-40岁。气胸和乳糜胸常为LAM的首发症状,并可反复发生。随着疾病的发展，会出现呼吸困难并进行性加重，最后可出现较为严重的呼吸衰竭。目前在我国报告病例数不超过200例。LAM患者大部分处于承担家庭和社会责任的年龄，却被疾患所困，失去了正常的工作和生活。

　　特发性肺动脉高压

　　走一百米的路程、爬一层楼的高度，对他们来说都是一种奢望。

　　特发性肺动脉高压(Idiopathic Pulmonary Arterial Hypertension，IPAH)它是指经详细体格检查及完善实验室检查均未发现引起肺动脉高压的其他系统疾病及相关线索，并且经右心导管检查发现肺毛细血管嵌压>20mmHg。根据美国研究资料，年发病率约为1～2 / 1,000,000，女性发病率高于男性，比例约为2～3∶1。特发性肺动脉高压是一极度恶性疾病，其自然病程较短，患者往往病情发展快，如无正确治疗，很快会死于难以纠正的右心衰竭，平均生存时间为2～3年，其治疗困难，预后差，严重程度甚至远远超过了癌症，被医生称为?心脏病中的癌症?。肺动脉高压虽然目前尚无法治愈，但患者通过正规的治疗和靶向药物的治疗能够有效地改善生存质量，晚期患者可通过双肺移植手术延长生存寿命。

　　蝴蝶结??结节性硬化症

　　面部蝴蝶状结节、癫痫、可能造成的智力低下，让他们难以自信面对人群。

　　结节性硬化症(Tuberous Sclerosis Complex，TSC)是一种多系统受累的常染色体显性遗传病，儿童和成人均可受累，发病率约为1 / 10,000，国内患者超过10万人。主要表现为癫痫、皮肤病变(如面部淡红色的呈蝶状分布的皮脂腺瘤)、多器官良性肿瘤，部分病人智力发育受影响，有1/3的女性患者肺部出现淋巴管肌瘤病。TSC的基因突变发生在TSC1或TSC2，导致了细胞增长失控。TSC无法在怀孕期间检测出来，大多数患者在发病前都毫无前兆，也不可能预测病患将如何发展，和将会有哪些症状。结节性硬化症无论给患者本人还是其家庭都带来了巨大的心理压力，非常需要更多的社会理解和关注、定期的医疗检查、专业的心理辅导，去帮助他们踏上这趟人生的不确定之旅。

　　企鹅家族??遗传性共济失调

　　他们走路摇晃步态像企鹅，被人们亲切地称作企鹅家族

　　遗传性共济失调(hereditary ataxia)是一类遗传性的神经退行性疾病，俗称?小脑萎缩?。它因基因突变所致，尚没有根治的方法，属于罕见病的范畴。遗传性共济失调的症状为：走路摇晃，言语不清，饮水呛咳，视物成双，直至吞咽困难。发病年龄多在25-45岁之间，一旦发病，犹如刹车失灵的汽车，在10-20年里奔向生命的终点。我国的共济失调患者约有十万之众，60%生活在农村，40%生活在城市。共济失调患者的疾患特征是远离社会，终日面对孤独，无助无奈无望地走向生命的终点。

　　尼曼匹克病

　　他们有着苹果般可爱的笑脸，但他们的身体也像苹果一样，随着岁月的沉积，一步步被疾病侵蚀。

　　尼曼匹克病(Niemann-Pick Disease，NPD)又称鞘磷脂沉积病(sphingomyelin lipidosis)，属先天性脂代谢性疾病，为常染色体隐性遗传，其发病率约1/25000，目前至有四种类型，症状主要为肝脾肿大，亦有神经系统损害。目前尼曼匹克病无特效疗法，以对症治疗为主，低脂低胆固醇饮食，加强营养。其中对症治疗中，C型患儿有神经系统症状需长期服用抗癫痫药物，营养神经药物，进行排痰超声雾化，轮椅等药品以及医用品。国内医疗机构对该疾病知识了解甚少，国际尚无对症药物，并且患儿家庭对疾病护理知识匮乏。

　　进行性肌营养不良

　　岁月对他们来说弥足珍贵，肌肉一天天的萎缩最终会夺走他们的行动能力

　　进行性肌营养不良 (Duchenne/Becker Muscular Dystrophy DMD/BMD)是一种严重的神经肌肉遗传性疾病，DMD发病率约为男婴1/3500，BMD的发病率约为DMD的1/5~1/10，患者总数约有10万人。由于基因缺陷，肌营养不良病人无法合成正常的抗肌萎缩蛋白，肌细胞膜失去完整骨架,造成肌细胞膜损伤，肌肉细胞进行性破坏。临床表现主要为骨骼肌进行性萎缩，肌力逐渐减退，丧失活动能力。由于肌肉细胞呈进行性破坏，若不治疗干预，DMD病人通常在12岁前失去行走能力，最终因心肺功能衰竭在20至30岁死亡。由于体内能够保留部分的不完整的抗肌萎缩蛋白，BMD 病人通常较晚出现症状(5-15岁)，临床表现较轻，发展相对缓慢，寿命通常在50岁以上。目前，肌营养不良症尚无特效药物和根治方法，但可以通过药物控制和康复锻炼，延长患者生存期，提高生活质量。

　　戈谢病

　　他们是幸运的，因为他们是少数有药物治疗的罕见病;他们又是不幸的，终身服药、高昂药费、医保不保给他们的生活蒙上阴影

　　戈谢病(Gaucher disease)是一种由基因或基因突变引起的常染色体隐性遗传病，发病率约为十万分之一，是因溶酶体内的酸性?-葡糖苷酶又称葡糖脑苷脂酶的缺陷，使葡糖脑苷脂贮积在各器官的单核巨噬细胞系统中形成戈谢细胞。常表现为多系统的脂质沉积，累及骨髓、肝脾、骨骼及神经系统。戈谢病能导致疼痛、疲劳、黄疸、骨损伤、贫血甚至死亡。目前采用酶替代疗法能缓解戈谢病的症状，提高患者的生活质量。

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