Cell,Chem,Biol：科学家有望开发出新型药物分子,靶向作用调节细菌毒力的受体

Cell,Chem,Biol：科学家有望开发出新型药物分子,靶向作用调节细菌毒力的受体

2017年2月9日 讯 /生物谷BIOON/ --日前，一项发表在国际杂志Cell Chemical Biology上的研究报告中，来自普林斯顿大学的研究人员通过研究深入揭示了一种引发金黄色葡萄球菌毒力的分子途径，文章中，利用模拟细胞环境的新型工具，研究人员就重建了一种能够调节金黄色葡萄球菌毒力的关键受体蛋白，金黄色葡萄球菌感染会诱发人类出现从皮肤乃至肺部等一系列感染。

研究人员Tom Muir表示，金黄色葡萄球菌有着“双重人格”，当其位于皮肤表面时处于良性状态，但一旦其进入到机体脓肿或创伤位置就会改变行为，开始制造一系列蛋白质来引发多种严重问题。细菌能够利用名为群体感应系统的信号系统来开启坏行为的表现，在群体感应系统下细菌就会分泌名为自诱导肽类（AIPs）的化合物，这些化合物能够被名为副基因调节激酶（Agr）的受体蛋白所检测到，一旦激酶感知到特定浓度的肽类，细胞就会释放出“爱捣乱”的蛋白质或毒力因子。

群体感应系统同时也是细菌进行计数的一种系统，当其达到一定阈值后就会开始发起攻击，细菌并不会过早地向机体发起攻击因为这会消耗其能量，因此当细菌的水平达到一定程度时就会产生一定的攻击行为。在细菌的群体感应系统中有四种不同类型的肽类，每一种肽类都会被相应的Agr受体激酶所检测到，当细菌开启群体感应系统后就会促进肽类-受体进行配对。

为了调查细菌群体感应系统产生时间和受体激酶之间的关联，研究人员开发了一种“纳米磁盘”来观察Agr激酶如何细胞样的环境中运转，利用这种新型的“纳米磁盘”研究人员也能够清楚阐明受体激酶AgrC的激活机制，同时还能够在激酶中发现一种能够影响激酶活性的关键调节性热点区域。

本文研究深入阐明了细菌细胞中激酶开启的分子机制，对于后期研究人员开发新型药物分子来抑制激酶的活性提供了一定思路；研究者Muir说道，本文研究对于后期我们进行药物筛选非常重要，尽管当前研究仅仅是初期阶段，但新型工具的开发无疑能够帮助我们进行后期更为深入的研究。

价值120万的国产抗癌神药是什么？

最新的这个治疗方法呢，就称之为啊CAR-T啊，那么先给大家解答一下什么叫CAR-T？大家都知道我们体内的这个癌细胞啊，一旦扩增了啊，那我们的免疫系统呢，就是没有办法去控制它，免疫系统有很多组成成分。其中最典型的一个，比如说叫T细胞，这个T细胞，面对茫茫多的癌细胞，他表示无能为力，那么这个CAR-T呢，就是把这个人体的这个T细胞，从你的血液里面抽出来，然后呢进行转基因的技术，一方面呢，就是给他加一个CAR，就是让他可以识别这个癌细胞，第二个呢，可以给他大量的扩增啊，复制非常多的T细胞，然后呢，再回输到我们体内啊，来协助抗击这个癌症啊.

小车(car-t)可被用作药物递送工具

大家首先要明白什么是癌症啊，我们人只要活得足够久就有一定的几率会产生这个基因突变，也就是正常的细胞获得无限增殖的能力啊，也被称之为癌症事实上，我们人呢，一辈子大部分啊，都有三到五次的得到癌症的机会，但是非常幸运，我们人体还有免疫力啊，也就是所谓的抵抗力，那么，在早期基因突变产生的一些少量的癌细胞啊，迅速的就被我们的免疫系统给消灭了，所以我们大部分人呢，可以健健康康的活一辈子啊，那么在少数情况下，你免疫力低下，然后癌细胞呢，快速的扩增啊，那就发展成癌症了

给大家打个比方，就比如说你有一群羊，养了两只牧羊犬，羊呢就是我们正常的细胞啊，牧羊犬就是我们的T细胞，这个时候，突然晚上来了一大群狼，这个就是癌细胞，这个时候牧羊犬有两个缺点，第一个就是这个牧羊犬太少了。两个牧羊犬，无论如何是对付不了几十只几百只狼的，第二个这个狼呢，还特别狡猾的，他们都是披着羊皮的狼啊，这两个牧羊犬也认不出来，谁是羊，谁是狼。那么怎么办呢？现在突然有一个很好的方法啊，可以把你这两只牧羊犬啊，给你接走，赋予这两个牧羊犬可以辨别哪些是杨哪些是狼的能力，同时呢把每一个牧羊犬啊都给他克隆啊，就变成了几十几十只几百只的牧羊犬啊，最后经过这个CAR-T治疗啊，两只牧羊犬回来的时候变成了几百只牧羊犬，而且这几百只牧羊犬的战斗力非常厉害，同时可以精确地辨别哪些是羊，哪些是迅速的就把这个狼换给解除了啊，这个就是所谓的CAR-T治疗。

这个药为什么这么贵？首先是因为这个病少见，这次报道的这个CAR-T细胞他主要是针对一种B细胞淋巴瘤的这个病非常少见，而且他研发的费用非常高，所以这就是它这个药这么贵的原因，提高费用来保证他的一个知识产权的前期投入，其次是他的步骤非常繁琐，他是针对每一个病人个性定制，抽取你的T细胞然后再去做一些转基因的改造，整个的步骤据说能达到56百个步骤。

为什么说RNA最可能是生命进化早期遗传信息的载体和具有催化功能的生物大分子？

长期以来，人们总以为只有核酸才是遗传物质，所以应该先有DNA；但其实和核酸一样，蛋白质的分子结构十分规则，而且也有螺旋结构。科学家长期研究后发现，蛋白质完全具备遗传物质的条件，能够贮藏、复制和传递生命信息。尤其是近年来生物学家发现，疯牛病、疯羊病的病原体是朊病毒，而朊病毒的本质就是蛋白质，可以自我复制。这无疑表明蛋白质也可以作为遗传物质。

RNA World假说的提出

针对上述悖论问题，争论一直不休，直到上世纪80年代两个著名的实验导致了一种新的假说被提出。

1982年，Colorado大学化学系T.R. Cech实验室在研究单细胞原生动物喜温四膜虫（Tetrahymena thermophila）时发现, 刚转录出来的“前体核糖核酸（rRNA）”，在一定条件下能够自发地催化其切割和剪接反应, 它切除一段核苷酸链, 再将切头两端连接形成成熟的rRNA分子, 从而导致自身长度的缩短。在此反应后会释放出一段由413个核苷酸组成的“插入序列（Intervening Sequence, IVS）”。这一过程显示RNA具有酶的催化功能，起催化作用的正是IVS，是前提rRNA中的自剪切内含子（Self-splicing intron）。然而, 成熟的RNA一旦形成，IVS的催化活性也随之丧失，因而自剪接内含子仍然不是一个真正意义上的催化剂和地道的酶。但它的的确确表现出了类似酶的功能，所以Cech等称之为“核酶（ribozyme）”。

此外，1978年，Yale大学的S.Altman在纯化大肠杆菌核糖核酸酶P（此酶是细菌和高等真核生物细胞内都有的一种tRNA处理酶，是RNA和蛋白质的复合体）时发现，其中一种RNA是细胞催化反应所必需的。1983年，他与N.R. Pace合作实验证明，在细胞环境里，核酸酶P为了在特定位点切开tRNA前体，既需要RNA也需要蛋白质。但是在试管里，RNA的亚单元单独就能在恰当的位点切开tRNA，而蛋白质却不行。第二年初，Altman利用一种重组DNA模板转录的核糖核酸酶的RNA亚单元去催化tRNA前提，发现能引起后者精确的突变。这项实验排除了复合体蛋白质污染的可能，从而清楚地证明RNA亚单元具有货真价实的催化功能。

后来，人们从不同生物中获得了数十种Ribozyme，有切割型的也有剪接型的，既能催化自身反应也能催化其它分子反应。此时，Ribozyme已被确认具有完全意义上的催化剂（酶）功能。Cech和Altman也因为此项极具轰动效应的发现分享了1989年的诺贝尔化学奖。

鉴于RNA既可以作为信息载体，又具有催化功能，换句话说就是既有DNA样作用又可以发挥蛋白质功能，人们自然会想到在生命起源之处最早出现的生物分子系统和遗传物质是RNA，而不是DNA或蛋白质。1986年，另一位因发明基因测序的诺贝尔奖获得者、Harvard大学的W.Gilbert在Nature（319:618）上正式撰文阐述这个话题，并首次提出了“RNA World”学说。

这一学说的中心是：在生命起源的早期阶段存在一个完全由RNA分子组成的分子系统，在这一体系中，系统的信息由RNA进行储存，一部分具有催化功能的RNA分子催化RNA自身信息的传递及RNA分子的自我复制；由于这一系统能够使信息得到储存及复制，所以这一系统能够生存并进化；最后，信息的储存由结构更加稳定的DNA分子代替，而催化功能由催化能力更强的蛋白质取代，从而形成了现代意义上的生命体系。随着一些新实验的验证和新现象的发现，“RNA World”假说在生物学领域内还是具有很高的影响力的，一般的著作甚至一些分子生物学教科书都把它作为确认的事实加以介绍。

其实这种思想实际上可以上溯到上世纪60年代。当时，美国Illinois大学的C. Woese、位于加州的Salk研究所的L. Orgel、以及发现DNA双螺旋结构的英国生物学家F. Crick都认为RNA是最早的生物本征分子，并且先后预言RNA可能具有催化功能。他们的这一认识是基于RNA在现有生物体内的普遍存在：我们知道在DNA的转录和翻译过程中，离不开信使RNA（mRNA）、核糖体RNA（rRNA）和转运RNA（tRNA）等3种RNA的参与，最后才有蛋白质的合成。此外，以RNA而不是DNA为遗传物质形式的病毒的发现，也表明这种设想的合理性和可能性。但当时由于未找到RNA催化的证据，这一想法沉睡多年，直到Cech和Altman的发现才公布于众。随后，RNA多功能研究才更多的走上了生物学家的实验台，反义RNA和RNA干扰技术（06年诺贝尔生理医学奖）的发现不能不说部分受益于此。

RNA催化的后期实验

随着RNA研究热潮的兴起，除了上面提到的Cech和Altman的工作之外，还有其它几项研究也是值得称道的。

1992年，美国生物学家Noller等用高浓度的蛋白酶K、强离子去污剂SDS以及苯酚等试剂处理大肠杆菌50S的大亚单位，去掉与23SrRNA结合的各种核糖体蛋白，结果发现得到的23SrRNA仍具有肽酰转移酶的活性，能催化肽链的合成；同时，Cech实验室也发现，氨基酸与tRNA间键的形成和断裂是由rRNA单独催化完成的；1995年，Colorado大学的M. Illangasekare等人研究发现，RNA（不是rRNA，也不需要氨酰tRNA合成酶）可以催化氨酰基的转移，且经过筛选，其反应速度至少增加105倍；同样是在1995年，Harvard大学的Szostak小组通过“试管内进化系统”发现了能够参与C-N键合成的Ribozyme（Nature,374:777）; 1998年，MIT的David Bartel小组的体外实验发现了一种能催化合成RNA的单体—嘧啶核苷酸 (Natuer,395:223)。他们的进一步研究还发现了一种核酶能够基于1条RNA模版合成第三条RNA。所以RNA能够基于1条RNA模版合成第三条RNA，也就是说，RNA能够复制RNA，使遗传信息得到传递，尽管所合成的第三条RNA的长度仅为14个核苷酸（Science,2001,292:1319）。

上述研究结果，都极大地丰富了RNA的化学内容，为RNA World学说提供了强有力的证据，表明早期生命活动可能主要是通过RNA的催化实现的。“RNA World”是生命出现早期的一个非常重要的时期，这一时期或许根本没有蛋白质和DNA的出现。

RNA World的另一个解释

前面曾提到病毒，这里就从病毒说起。病毒是非细胞形态的生命体，具有一个核酸分子(DNA或RNA) 与蛋白质外壳构成的核—衣壳结构。关于它的进化地位目前虽有争论。但引人注意的是以RNA为遗传物质的病毒，尤其是类病毒（仅由一个有感染性的RNA分子构成）的存在，是否也证明了RNA分子功能上的特殊性? 病毒是如何起源的？它与其它物种的起源有什么关系？如果单纯讨论病毒自身的进化,我们是否可以这样认为:先有类病毒,再演化为RNA 病毒,最终衍生为DNA 病毒？长期以来，这个问题一直困扰着进化生物学家。

长期以来有这样一种假说，该假说认为，病毒起源于细胞，病毒的基因来源于细胞基因，当细胞基因的小片段从细胞基因组上逃逸后，被蛋白包裹起来，就形成了病毒。当然，基于病毒的寄宿性，科学家有理由这样认为，因为病毒太简单了，离开了细胞他们就无法完成各种生命活动。

然而长期从事DNA复制机制研究的法国生物学家Patrick Forterre不这么认为，它在研究DNA复制中发现，病毒的DNA复制酶和复制机制不同于细菌以及真核生物。如果病毒起源于细胞，那么它和细胞DNA的复制应该是类似的。

与之相反，Forterre认为病毒处在物种进化的中心位置，并且其他物种的DNA都来自于病毒。他觉得RNA应该是最早的遗传信息的载体，在这期间形成了以RNA为基因组的类单细胞生物（被认为是除原核生物，真核生物，古核生物之外的第四种尚未发现的新物种）。由于RNA的不稳定，这些细胞的RNA极易形成小片段，这些小片段被蛋白质包裹起来，就形成了最初的病毒。这些病毒去侵染细胞，遭到细胞的抵抗，细胞产生出降解RNA的蛋白，来分解外来的RNA。这就是现在细胞降解外源RNA（RNAi）机制的起源。病毒也在进化，他们不断的修饰自己的基因组，使之由单链变成双链由RNA变成DNA，所以就更加稳定，抵御住了宿主的降解。然后这些病毒就在宿主内生活下去，由于DNA比RNA有更好的稳定性，所以就取代了宿主RNA，成为胞内唯一的遗传物质。所以，细胞DNA来源于病毒DNA，细胞核源于病毒。

这一假说遭到很多人的质疑，他们认为在DNA出现之前，不可能存在如此复杂的生命系统，所以Patrick Forterre假说的前体就不成立。不过Patrick Forterre说：这些人的说法和达尔文的进化论相悖，因为从RNA到DNA才体现出进化。

确实，从进化的角度似乎应该是先有RNA，后才出现DNA。除了上面的“蛋鸡悖论”和“RNA World”假说可以作为佐证之外，从纯化学角度考虑也是如此：1）RNA分子比较简单，只有一条链，DNA分子却很复杂，有两条链，按照进化规律，简单的分子总是最先出现；2）RNA分子中核糖的C2位上有羟基，较之DNA分子上的脱氧核糖，前者的化学性质很活泼，从而使得RNA链不稳定，按照从不稳定向更稳定的进化方向，也是RNA先出现才对。

事实上，Forterre的假说还是有一定合理性，今天的RNA干扰技术无疑就是对该假说的绝佳证明。但让人存在一些疑问：1）以RNA为基因组的类细胞系统存不存在？2）该假说为RNA向DNA的变迁提供了外来动力（抵抗宿主的降解），其内在机制又是什么？也就是说为什么单链的RNA变成了双链的DNA？3）RNA是如何实现向DNA的转变的呢？

对于第一个疑问的答案我们不得而知。对于第二点，一方面我们可以认为是前面提到的DNA分子的相对稳定性让大自然选择了它而摈弃了RNA，另一方面我们可以用加州Scripps研究所的Beier等人的实验结果来解释，他们在合成实验的基础上发现，RNA之所以在现在的生物体内以部分双链的形式存在，自然界之所以选择了RNA的双螺旋结构，是因为其兼具高的键合强度和好的柔韧性，这样可以更好的履行生命的职责（Science,1999,83:699）。而一旦RNA分子中的核糖被更稳定的脱氧核糖所取代，其自然会朝着双链DNA的方向进化，这是由化学内在机制决定的。

至于以RNA为遗传物质的早期生命如何将携带遗传信息的能力传给目前的DNA及将催化等功能移转给蛋白质等问题也一直缺乏有说服力的证据。特别是在功能方面，由于这取决于三维空间的排列方式，功能并无法如遗传信息般，可经由配对（base-pairing）方式有效实现DNA→RNA尤其是RNA→DNA（部分病毒内）那样的线性方式传递，造成生物分子间的功能传递机制始终不明。2006年，美国Scripps研究院的Gerald F. Joyce等人首先在R3C RNA（由57个核酸所组成的核酶）的基础上先合成相对应的DNA序列，当然这一合成的DNA序列并不具任何催化活性。然后通过体外活体进化技术（a process of accelerated in vitro evolution），研究人员成功地在试管中发现了一段具有和原始的核酶活性相当的DNA序列，这证明了以核酸为基础的遗传信息系统之间除了遗传信息可通过线性的方式传递，在一定次数的突变基础上，功能也可以同样的方式在两系统之间进行（Chemistry & Biology,2006,13:329）。第三个疑问也被解决了。

关于Gerald F. Joyce，这里再多说几句。他1978年毕业于美国芝加哥大学，1984年在UCSD获得博士学位，1985-1988年在Salk研究院做博后，1989起任Scripps研究院分子生物学系教授，研究领域包括RNA生物化学及通过体外进化技术开发新型RNA和DNA聚合酶。他对早期生命化学比较感兴趣，认为核酸是基因分子，其可以在试管中被扩大和突变。利用核酸作为催化剂和基因分子的双重性质，他的实验室设计发明了体外RNA分子直接进化技术，在试管中进化核酸聚合酶的速度最高可达到每天一百代，大大快于自然界速度。他们利用这种体外进化系统探索RNA的催化潜力，重点研究那些对自身有催化复制能力的RNA聚合酶。利用这种人工进化系统及选择和突变理论，Jocye揭示了新型RNA聚合酶可能在早期生命形成过程中扮演重要角色，向我们展示了从无生命的化学物质如何进化为生命体的过程。正是由于在该领域的杰出贡献，他于2005年获国际生命起源协会最高奖Urey奖。

Science上几篇用于RNA World及生命起源解释的研究论文

核糖体是将所有的生命中的遗传信息翻译成蛋白质的分子工厂，首次得到的原子分辨率的一个大的核糖体子单位(ribosomal subunit)的结构图展示了一些出人意料的细节，增强了对地球上生命起源的“RNA世界”模型的支持。

Yale大学长期从事核糖体研究的科学家Peter B. Moore和Thomas A. Steitz以及他们的同事们报告了来自嗜盐细菌Haloarcula marismortui上的一个大的核糖体亚单位的分辨率为2.4埃的完整的原子结构。这一亚单位包括两个核糖体RNA(rRNA)分子和31个蛋白质。这些研究人员发现rRNA域(domain)象核糖体中的3维拼图玩具的组成部分那样互琐，从而构成一个单一的实体。伴随的球状蛋白质在核糖体外部围绕着rRNA，有些蛋白质的奇形怪状的延伸进入到核糖体的实体中。但核糖体上的活性部位(active sites)—那些催化蛋白肽链形成的地方—只包括rRNA。核糖体蛋白质本身似乎不参与将遗传信息变成蛋白质的反应，它们的作用也许类似于粘土或砂浆，将关键的rRNA“砖”粘在一起。

这篇长达16页的工作以article的形式发表在Science上（2000,289:905-920）。另外，在作为姊妹篇同时发表的第二篇文章中（Science,289:920-930），他们指出，上述结构意味着核糖体实际上是一种核酶，既一个可以催化自身化学反应的RNA分子。这个大的核糖体子单位包括了一个从它和一个小的核糖体子单位的接触点到它后面的隧道(tunnel)，这个隧道是核糖体工厂“装配线”的主要出口，在更多的氨基酸被加上去后，它将多肽链不断地送出。在隧道的入口处一个深的裂缝的底部是肽链形成的活性部位，研究人员在这里仔细观察了这个全RNA域的催化性能。

这些核糖体上的部位是从哪里、怎样获得催化能力的？在同一期上Science上还刊载了同在Yale大学分子生物物理与生物化学系工作的Gregory W. Muth的一篇文章（Science,289:947），根据嗜盐细菌的研究者Gregory W. Muth及其同事对大肠杆菌(E. Coli)核糖体的活性部位的相应工作，rRNA上一个似乎所有活着的物种都保留下来的位置上的单一核苷酸碱基，具有正合适的酸碱性质从而能做肽键形成的质子的供体和受体。这些核糖体中RNA的独立和主角的作用可能进一步支持了地球上的生命起源于RNA的观点，因为RNA是一个即能存储遗传信息又能催化反应来繁殖其它分子的分子。

针对上述3项结果，最早发现ribozyme的Thomas R. Cech发表了他的perspective，讨论了这些发现以及RNA世界的可能性（Science,289:879）。
说了这么多，也该回到开篇提到的有关“核糖开关”的文章了。一些细菌能够四处“游动”，变形成新的形态，有时甚至变为剧毒性的，而所有这一切并不需要DNA的参与。鉴于RNA功能多样性的诸多发现，人们很自然会想到是它在作祟。那么，RNA是如何调节基因的呢？ Ronald Breaker（又是Yale大学的，不过隶属Howard Hughes医学研究所）和同事发现，仅有两个核苷组成的名为cyclic di-GMP的RNA分子能够激活一个更大的RNA结构——核糖开关（riboswitch）。核糖开关能够调控大量的生物活性，它们位于信使RNA的单链上并传输DNA的遗传指令，能够独立决定该激活细胞里的哪些基因，而这曾被认为是蛋白质独有的能力。Breaker实验室已经用化学方法制造出了核糖开关。而自2002年以来，已经发现了大约20种天然的核糖开关，其中大部分都藏在DNA的非基因编码区。此次研究有助解释与生命起源有关的问题。也就是说，数十亿年前，包含RNA的单链核苷可能是生命的最初形式，执行了目前由蛋白质完成的一些复杂的细胞功能。Breaker认为，核糖开关在细菌中高度保存，表明了它们的重要性和古老血统（Science,2008,321:411）。

再说RNA World假说

在生命起源中，RNA先发生的学说能够被科学界更多的学者所接受，得益于上述关于RNA功能多样性的发现。但是要想真正地证明RNA是最早发生的遗传物质，还存在很多的问题，最大的问题是，要想在模拟原始的条件下合成RNA非常困难。Joyce也认为这是“RNA World”假说中最薄弱的环节（Science,1989,246:1248）

前生物合成实验表明，在原始地球上，当诸如水蒸气、CO2和N2等气体分子遇上闪电或太阳紫外线照射时，可以生成大量氢氰酸和甲醛等，它们进一步反应则得到碱基。但是，进化没有明显的理由从大量同分异构体和结构类似的产物中选择这些碱基、还有核糖，而且还能形成指定的结合方式和完美的序列结构。

这甚至让人怀疑是一只“上帝之手”在秘密操控着这一切。1974年的诺贝尔生理医学奖获得者Christian de Duve即认为“RNA World”太复杂很不可思议。在其1991年所著的Blueprint for a Cell一书中，de Duve提出了一个更古老的思想：生命起源于某种原始的新陈代谢。他认为早期地球上随意发生的化学反应可能已经产生出大量的多肽，它的周围存在许多其它有机分子；许多这样的化合物具有天然的催化性，它们一旦形成，能选择性地控制原始化学反应；于是某些物质的浓度会优先增加，然后依次开始催化更进一步的反应；众多的使催化剂和反应产物相互联系的网络将减少副反应，从而提供一种非遗传的自然选择模式，而这些被选出的催化剂正式今天生物体内一些酶的原始祖先。de Duve的这一系统假说实际上跟我前面博文中提到的不对称自催化以及Wachtershauser的化学自养学说是一致的，后两者甚至可以说是给de Duve的“细胞蓝图”假说提供了实验证据。然而，de Duve自己也承认，在实验室中关键步骤一个也没被证明。

Cell：吃不胖是天生的，科学家发现“瘦基因”

英研究发现：有过妊娠糖尿病，将来2型糖尿病风险高10倍！研究员开发出治疗鼻咽癌的新型抗病毒靶向药物疗法！Nature：IgE的唾液酸化是导致过敏致病性的决定因素美科学家：抑制天花的牛痘病毒可用于制造COVID-19疫苗！ 在你我身边应该有那么一些人，他们想吃什么就吃什么、几乎也不运动，但就是永远不会变胖。到底是他天生就这么幸运吗？现在，发表于《Cell》杂志上的一项研究中科学家发现了一种基因，就是使这些天生幸运的人可以永保纤瘦的原因。该基因在代谢健康的瘦弱人群中可抵抗体重增加且结果显示删除该基因可导致苍蝇和小鼠变瘦，并发现其在大脑中的表达可能与调节能量消耗有关。

癌症标靶基因竟与苗条有关？

ALK其实是一个众所周知与癌症相关的基因，ALK基因编码的蛋白质在细胞通讯以及神经系统的发育和功能中起关键作用，而ALK基因的突变与非小细胞肺癌和神经母细胞瘤有关。

在一项健康研究数据库的分析之后，由英属哥伦比亚大学生命科学研究所所长、医学遗传学系教授Josef Penninger所领导的国际科学家团队发表于《Cell》期刊中的一项研究指出，ALK基因的某些变异与自然瘦弱的人体重增加的敏感性低有关。缺乏ALK基因的转基因小鼠也显示出明显的肥胖抵抗力。

迄今为止，大多数研究都集中在肥胖上，很少研究是针对人类或动物模型中的纤瘦。Penninger指出：「每个人都研究肥胖症和肥胖症的遗传。但我们认为，‘让我们扭转局面，开始一个新的研究领域。’我们来研究纤瘦。」所以Penninger团队并没有关注肥胖个体的危险因素，而是从研究苗条的人开始。

研究人员对数据库进行了搜索以寻找与瘦弱有关的遗传线索，该数据库包含来自爱沙尼亚47,102名20-44岁的健康人数据。研究人员进行了全基因组关联研究（genome-wide association study, GWAS），以比较健康瘦弱人群的DNA样本和临床数据（该人群处于6％的最低水平）与体重正常的个体进行比较，以寻找与瘦弱有关的遗传变异。他们针对体重指数低于 18公斤/平方公分的人的遗传特征进行分析，研究结果显示了ALK基因的遗传变异，这些变异是针对瘦人的。

剔除ALK的小鼠消耗更多的热量

他们在ALK基因中发现了两个特定的变体，它们与已知的癌症驱动突变不同，并且与纤瘦度相关。然后他们试图剔除果蝇中的同等基因。研究小组发现，这大大降低了血液中的脂肪含量。他们接着研究了ALK在小鼠中的作用，与将ALK基因耗尽的动物对照组进行了比较。两组的食物摄入量，每日活动量和肠道脂质吸收量相同，但剔除ALK的小鼠体重减轻且葡萄糖耐受度提高。

此外，以高脂饮食挑战这些囓齿动物的结果显示，剔除ALK的小鼠逃过了体重的增加，然而正常小鼠却因此变得肥胖。研究小组报告说，没有ALK的小鼠似乎会消耗更高的卡路里。即使ALK基因剔除的小鼠的饮食和活动量与正常小鼠相同，它们从幼年起仍表现出较低的体重和体脂，并一直持续到成年。进一步的分析表明，在大脑中高度表达的ALK可能在指示脂肪组织燃烧更多能量方面起作用。

From: Cell

ALK抑制剂未来可能用于肥胖症的治疗策略

ALK已经是公认的抗癌靶标，研究人员建议以该基因为靶标可能可以做为未来针对肥胖症的治疗策略。

研究第一作者、维也纳分子生物学研究所的博士后研究员Michael Orthofer在新闻稿中说，该基因在消化系统外起作用。 Orthofer解释说：「我们的研究表明，ALK在大脑中起作用，它通过整合和控制能量消耗来调节新陈代谢。」

资深作者、英属哥伦比亚大学的生命科学研究所所长、医学遗传学系教授Josef Penninger指出了可能的未来研究，确定ALK如何调节人的新陈代谢以促进瘦身。Penninger在一份声明中说：「仔细想一想，我们可以透过关闭ALK并降低ALK功能来确立我们是否仍保持纤瘦。目前ALK抑制剂已经使用于癌症治疗，我们可以透过它来抑制ALK，且实际上我们也会来尝试这样做。」

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