Nature：重磅！鉴定出侵袭性胰腺癌细胞及其弱点

Nature：重磅！鉴定出侵袭性胰腺癌细胞及其弱点

2017年2月10日/生物谷BIOON/---在一项新的研究中，来自美国德州大学MD安德森癌症中心的研究人员利用病人源性肿瘤异种移植（patient-derived tumor xenograft, PDX）和模式小鼠开展一系列临床前实验，鉴定出一种门卫蛋白（gatekeeper protein）阻止胰腺癌细胞转化为一种极具侵袭性的细胞类型，并且也发现剔除这种门卫蛋白的疗法能够阻止这些癌细胞。这些发现有助为携带这种进展迅速的治疗抵抗性的胰腺癌细胞亚群的病人开发出潜在的疗法。相关研究结果于2017年2月8日在线发表在Nature期刊上，论文标题为“Synthetic vulnerabilities of mesenchymal subpopulations in pancreatic cancer”。

论文共同通信作者、德州大学MD安德森癌症中心基因组医学系讲师Giannicola Genovese博士说，“胰腺癌细胞的特征是显著的可塑性，即让这种恶性肿瘤非常难以治疗的细胞变化。”

Genovese及其团队发现在初始的致癌性驱动基因KRAS消失后，剔除SMARCB1基因会导致一小部分胰腺癌细胞发生变化而进入一种间充质状态（mesenchymal status），即一种可移动的浸润性细胞状态。

Genovese团队也发现这些间充质细胞的一种弱点：它们极度地依赖于加快的蛋白产生来满足增加的代谢需求。

Genovese说，“抑制蛋白质稳态（proteostasis）和标准的化疗组合使用高度有效地杀死这些最为侵袭性的胰腺癌细胞亚群。”蛋白质稳态指的是在特定时间点，细胞内蛋白质组中的特定蛋白质合成、折叠与去折叠、修饰与降解等过程达到的一种平衡状态。

鉴定和了解胰腺癌细胞以便杀死它们这导致Genovese团队研究一种被称作AUY922的药物。AUY922是一种热休克蛋白90（HSP90）抑制剂，阻断蛋白质稳态。无论是作为单个试剂使用，还是与化疗药物吉西他滨（gemcitabine）组合使用，AUY922都会增加患有忠实地再现人胰腺癌关键特征的肿瘤的小鼠的反应率和延长它们的存活。

癌症治疗的一个挑战来自于肿瘤细胞的分子与基因组变异性。这些变异导致肿瘤细胞间产生功能性差异，从而能够让它们产生治疗抵抗性。

论文共同通信作者、德州大学MD安德森癌症中心应用癌症科学研究所主任Giulio Draetta博士说，“我们正在分析胰腺瘤内的细胞群体，试图理解每个细胞群体的功能性弱点，然后计划开发出更加合理的组合疗法。”

Draetta注意到鉴定出侵袭性细胞亚群和确定它们对蛋白质稳态抑制剂的敏感性允许针对特定的细胞类型开发出匹配性的疗法。“这真正地是功能上定义的个人化疗法。”

进入间充质状态的通路为了鉴定和研究胰腺癌细胞可塑性的影响，Genovese团队建立一种实验性方法来分离自发性获得恶性肿瘤特征的被称作“逃脱者（escaper）”的单细胞克隆，并且对它们进行描述。他们鉴定出两个主要的胰腺癌细胞亚群：一个亚群维持更加简单的上皮细胞分化，另一个亚群表现出间充质特征。

通过对这两类逃脱者群体进行分析，Genovese团队揭示出具有间充质特征的细胞克隆（即间充质细胞克隆）的特征是KRAS信号消失和染色质重塑因子SMARCB1调控的表观遗传程序受到异常激活。

更低的SMARCB1水平，更短的寿命为了研究这些发现的临床意义，Genovese团队分析了来自134名胰腺癌病人的外科手术移除的肿瘤，从中鉴定出一小部分病人的肿瘤表现出低水平的SMARCB1，而且不依赖于KRAS信号。这部分病人具有极差的预后。

随后在模式小鼠体内剔除SMARCB1 基因的实验导致具有强劲生长和转移特征的间充质细胞亚群快速增殖。恢复SMARCB1表达会导致这些间充质细胞返回到侵袭性不那么强的上皮细胞类型，从而证实SMARCB1是一种维持上皮细胞身份的门卫蛋白。

Genovese团队也发现缺乏SMARCB1的细胞具有增加的蛋白合成率，同时会激活许多蛋白相关的应激反应通路。他们也发现癌基因MYC表达是维持缺乏SMARCB1的细胞的间充质状态所必需的。

为了测试这种应激反应关联性，他们剔除一种至关重要的应激反应基因，这会导致小鼠体内的肿瘤消退和延长它们的存活。

基于这些发现，Genovese团队利用HSP90抑制剂AUY922开展实验。这会导致缺乏胰腺癌细胞死亡和阻止缺乏SMARCB1的小鼠生长，但是对具有完整SMARCB1的小鼠产生有限的影响。AUY922与吉西他滨组合使用会延长接受病人源性肿瘤异种移植的小鼠存活。

探究细胞变化机制Genovese说，“在理解允许恶性肿瘤细胞劫持特定的基因程序来适应应激和存活下来的机制的重大努力中，这项研究代表着这种努力的第一步。如今，我们有驱动癌症起始和进展的详细基因图谱，但是我们对让肿瘤细胞能够改变状态的表观遗传、代谢和分子程序的了解仍然是极为有限的。”

Genovese团队正在开发新的技术工具来详细地分析这些机制，同时也与德州大学MD安德森癌症中心应用癌症科学研究所合作设计定制的临床试验来研究这些高度侵袭性间充质细胞的弱点，以便将这些发现加以转化。

好油抑制癌细胞侵袭！油温太高忧致癌，先看懂13种油品怎么用

【林晓凌（瀚仕抗衰老医学中心院长）】 选好油，浓度是关键 黑种草籽油含有约一％的精油成分，口服油能保护胃肠粘膜，改善胃肠胀气的不适，达到治疗消化系统疾病的效果。不论是涂抹或口服都能纾缓支气管气喘，减轻咳嗽。 不过，不是所有的黑种草籽油都能达成一致的效果，黑种草效用中最重要的成分就在于百里醌所具有的价值。百里醌的含量对于黑种草籽油效果的好坏具有决定性关键。含量多寡未必能从标签上判读，但可以从入口的口感约略判断，百里醌的含量越高，越能感受到辛辣感。 在一篇研究百里醌浓度与肾脏癌细胞的毒杀研究中，发现随着百里醌浓度的提升，肾细胞癌细胞株的转移和侵袭能力，以及上皮间质转化的作用有明显被抑制的现象，减少转移现象。相对的，如果是低浓度的百里醌， 对于癌细胞可能毫无作用。 （编辑推荐：无油饮食反而不合格！对心脏好一点，这几种油你更该吃） 同样是对百里醌的研究证实，百里醌对于造成高度恶化的头颈部鳞状癌细胞株SASVO3具有引发强烈毒杀作用，而且随着处理药物浓度增加，细胞的毒杀性也随之增加。 在参与胰腺炎的治疗研究中，学者研究百里醌的浓度协同治疗癌症用药的吉西他滨在应用化学疗法时，对于抑制胰腺炎BxPC—3细胞增殖产生的诱导细胞凋亡具有的影响。除了证实百里醌可以增强吉西他滨对体外胰腺癌细胞生长有抑制作用外，浓度高低也是百里醌是否足以发挥功效的关键点。 市面上的黑种草籽油产品不少，油品来自不同的国家的不同农场，不论是来自埃及、奈及利亚，或是德国、美国，油品是否为有机认证并非首要考量，但确保农产采取无毒种植才能保证食用安全。 （编辑推荐：芥花油有毒？孙璐西教授：身体需要好油，万用烹调这样挑） 在黑种草籽油使用功能上，有的是作为芳香疗法用的精油，有的是作为料理调味用的食油。更进一步，则是标榜百里醌在油品中所占的浓度，这类产品因为已经有多年发展历史，成分上大都可以信赖。 含低浓度百里醌的黑种草籽油，可以作为日常料理或是滴入饮料中，作为增添风味用途；浓度高一些的可以用来涂抹身体，作为滋润用；更高浓度的黑种草籽油具备保健效果，直接口服作为保养用。 而学术研究所发现的几项医疗专利，需要经过萃取、浓缩、提炼等步骤以获得更好品质，请咨询专业人士。【林晓凌（瀚仕抗衰老医学中心院长）】 选好油，浓度是关键 黑种草籽油含有约一％的精油成分，口服油能保护胃肠粘膜，改善胃肠胀气的不适，达到治疗消化系统疾病的效果。不论是涂抹或口服都能纾缓支气管气喘，减轻咳嗽。 不过，不是所有的黑种草籽油都能达成一致的效果，黑种草效用中最重要的成分就在于百里醌所具有的价值。百里醌的含量对于黑种草籽油效果的好坏具有决定性关键。含量多寡未必能从标签上判读，但可以从入口的口感约略判断，百里醌的含量越高，越能感受到辛辣感。 在一篇研究百里醌浓度与肾脏癌细胞的毒杀研究中，发现随着百里醌浓度的提升，肾细胞癌细胞株的转移和侵袭能力，以及上皮间质转化的作用有明显被抑制的现象，减少转移现象。相对的，如果是低浓度的百里醌， 对于癌细胞可能毫无作用。 （编辑推荐：无油饮食反而不合格！对心脏好一点，这几种油你更该吃） 同样是对百里醌的研究证实，百里醌对于造成高度恶化的头颈部鳞状癌细胞株SASVO3具有引发强烈毒杀作用，而且随着处理药物浓度增加，细胞的毒杀性也随之增加。 在参与胰腺炎的治疗研究中，学者研究百里醌的浓度协同治疗癌症用药的吉西他滨在应用化学疗法时，对于抑制胰腺炎BxPC—3细胞增殖产生的诱导细胞凋亡具有的影响。除了证实百里醌可以增强吉西他滨对体外胰腺癌细胞生长有抑制作用外，浓度高低也是百里醌是否足以发挥功效的关键点。 市面上的黑种草籽油产品不少，油品来自不同的国家的不同农场，不论是来自埃及、奈及利亚，或是德国、美国，油品是否为有机认证并非首要考量，但确保农产采取无毒种植才能保证食用安全。 （编辑推荐：芥花油有毒？孙璐西教授：身体需要好油，万用烹调这样挑） 在黑种草籽油使用功能上，有的是作为芳香疗法用的精油，有的是作为料理调味用的食油。更进一步，则是标榜百里醌在油品中所占的浓度，这类产品因为已经有多年发展历史，成分上大都可以信赖。 含低浓度百里醌的黑种草籽油，可以作为日常料理或是滴入饮料中，作为增添风味用途；浓度高一些的可以用来涂抹身体，作为滋润用；更高浓度的黑种草籽油具备保健效果，直接口服作为保养用。 而学术研究所发现的几项医疗专利，需要经过萃取、浓缩、提炼等步骤以获得更好品质，请咨询专业人士。 好油使用要分类 上千篇的学术论文都肯定黑种草对人体健康有帮助，而最好的精华则是在于黑种草籽油里头，那是否就直接把家用油全数替换掉？其实并非如此！ 黑种草籽油最佳的使用油温范围在摄氏四十九度以下，最好的料理方式除了冷沙拉、温沙拉外，还是开胃菜、凉拌、冷食，或是作为腌、泡料理的使用油。独特的杀菌效果，对于冷食调理还具有保存食物新鲜的作用。在地中海料理中，煎肉、炖肉、香肠、肉酱等料理加上一些黑种草籽的点缀，都让佳肴更为美味。 不同的油品有不同的调理温度，对于烹饪方式也各有不同贡献。像是牛油、猪油、棕榈油、油菜籽油都属于高温油，特征是发烟点高、稳定度高、饱和度高，适合用来油煎、油炸、爆香等料理，在高温下可以做出外脆内嫩的口感，同时保留食材鲜甜的美味。 用来炒、煸、烩、烧等调理方式的油品是中温油，常见的如橄榄油、花生油、芝麻油、大豆油、葵花子油等，在快炒之下让食材展现脆度又不软烂，是这类油品的特色。 小麦胚芽油、南瓜子油、亚麻籽油和紫苏油是低温油，因为油品适合温度不能过高，多应用在水炒、熬、炖、煮、焗烤等料理。由外而里慢慢熟透的烹饪方式，让营养素充分保留，属于地中海型饮食烹调。 （编辑推荐：神奇的亚麻仁，你一定要认识它！ 特别是中年人，每隔几天该吃一次！） 黑种草籽油属于低温油，和月见草油、玫瑰籽油等都适合作为凉拌、沙拉、腌、泡等调理用油。蔬菜的脆度加上油品的适度滋润，最大程度的保留住蔬果营养菁华。 如果不是作为料理，一天喝下适量的黑种草籽油也可以作为保健的养生配方，抗发炎外也对肠胃有好处。若是不能接受黑种草籽油的辛辣口感，如中东传统配方，加上蜂蜜或是配着咖啡、茶来饮用。 若还是无法接受味道，干脆就将黑种草籽油直接取少量涂抹在脸部、手上，以收深层滋润皮肤功用，几天之后就能感觉到软化角质的效果。 本文摘自《平衡免疫这样吃！》／林晓凌（瀚仕抗衰老医学中心院长）／如何出版社

高温“烫死”癌细胞证实有效！肿瘤热疗副作用小，适合哪些患者？

提起肿瘤，多数人都谈癌色变，认为患癌就离死亡不远了。前段时间，我们发了关于“射频消融”治癌的文章，原理是将癌细胞“烫”死。

有读者提到，听说有一些癌症患者不治自愈，都是因为发了43 的高烧，那是不是让患者发一次高烧，癌症就治愈了呢？

其实，温度“烫”死癌症确实有一定效果，也是一种治疗方式，但发烧治癌却不能盲目尝试。这是怎么回事呢？我们来一探究竟！

癌细胞并不是“坚不可摧”，它有一个致命的弱点，那就是 耐热性差 ， 可耐受的温度不超过42 ，而人体正常细胞组织可以耐受住47 的高温。所以，针对癌细胞的这个弱点， 临床上开展的深部热疗确实是有效的 。

但注意，热疗并不等于发烧。肿瘤细胞虽然怕热，但想靠发烧来治疗癌症，是行不通的。

人类经过长期的进化， 体内各种代谢酶的最适合温度就是37 ，一旦超过温度过高，便可给 健康 带来一些威胁。就以平时最常见的高烧来说，超过40 就可能烧坏脑子，尤其是幼儿和儿童，可能引起痉挛、昏迷，甚至留下严重的后遗症。所以，一旦发现高烧，必须及时治疗。

而想要“烫死”癌细胞， 需要42 以上的高温，且至少持续2小时 。人体处于这个环境下，身体第一时间就受不了，可能出现神经功能障碍、脱水、代谢障碍等严重后果，导致癌细胞可能还没被烫死，我们人就先不行了。很显然，发烧“烫”癌细胞是行不通的。

此外，癌症虽可发于任何位置，但心脏、脾脏、小肠等位置发病率最低，其他空腔类器官发病率较高。 发烧虽然是全身性的，可不同器官的温度也有差异。 温度较高的心脏、脾脏的器官，本身癌细胞就少；而癌细胞出现概率较高的空腔类器官，发烧时相对温度却较低。

就这样，癌细胞“聪明”地避开了高温，否则它也不会成为一个医学难题。

问题来了，有患者问：既然全身性发烧行不通，那局部“发烧”可不可行呢？没错，这是一种癌症治疗方法，并且已经用于临床了。

热疗，属于物理治疗方式之一，利用物理能量加热人体的全部或局部， 使肿瘤病灶的温度上升到有效的治疗温度 ，并持续一段时间，以达到“烫死”癌细胞的效果，且不损伤正常组织。

它既可以与放疗、化疗连用，也可以作为部分癌症患者的姑息治疗手段， 明显提升疗效，改善患者生活质量 。

而按照治疗的部位不同，它可分为多种类型，包括浅部热疗（39.5~43 ）、深部热疗（瘤内43~45 ）、全身热疗( 41.5 )、体腔灌注热疗(胸腔43~45 、腹腔入体温度42.0~45.0 )、膀胱(42~52 )。

具体采取哪种温度，需要根据自身需要治疗的部位决定。

看到这，相信不少人对它非常感兴趣，那么，它具体是怎么治疗的？有没有副作用呢？

癌细胞有很强的增殖能力，为了保障增殖能力，肿瘤内就会增生大量血管， 但病灶中血管并不完美，它没有办法跟正常组织一样控制血管内的血液流动量 ，一旦在肿瘤病灶上施加高温，热量会积累起来，不易散失， 进而迅速提升病灶内部温度，“烫死”癌细胞。

再加上，高温还可损伤癌细胞的细胞膜，并使蛋白质变性，相关数据显示，当温度达到42.5 以上时，癌细胞的生存率会快速下降。

因此，热疗确实是对抗癌细胞的“好帮手”，有非常明显的优势。

1、副作用小、易于耐受

因为热疗可针对性进行局部治疗，所以不会伤及周围正常组织，患者需要承受的痛苦也比较小，更容易耐受。

2、与其它方案联用效果好

热疗不仅可单独使用，与其它疗法搭配，还可提升疗效。例如，处于分裂期的癌细胞对放射性比较敏感，而处于合成期的癌细胞对高热比较敏感，放疗作用不大，所以，热疗与放疗搭配，可明显提升疗效。

3、适用范围广，可预防复发转移

热疗可用于多种实体肿瘤的治疗，如浅表肿瘤、深部肿瘤等，对癌痛、癌性胸腹水等也有明显缓解效果。同时，还可通过在病灶范围内施加适当的热度，协助杀灭一些癌细胞，从而降低复发转移的几率。

由上可见，热疗在治疗癌症上确实有明显的作用，而且也有着其它治疗不可比拟的优势。但是，热疗好归好，并不是每个患者都适合。

热疗对于多种癌症，如乳腺癌、皮肤癌、软组织肉瘤等浅表部位的肿瘤；肺癌、食道癌、胃癌、胰腺癌、肠癌、宫颈癌、膀胱癌等深部肿瘤，肺转移、骨转移等常见转移类型以及癌性胸腹水(恶性胸腹水)等癌症都有一定的治疗效果。

但对大部分 血液系统肿瘤 的疗效，还有待进一步的研究。此外，一些 脑部转移病灶及部分脑瘤 ，热疗风险比较高，要慎用，尤其是合并了心、肝、肾、肺等 器官衰竭或严重功能障碍、发生凝血功能障碍、有出血倾向、植入了心脏起搏器的患者 ，不建议使用热疗。

热疗不等于发烧，患者要避免通过不科学的方式去抗癌，这样只会伤到自己。此外，热疗需要视具体情况而定，自身不可随意尝试，一定要经过医生的评估。

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