免疫疗法治癌,应用广泛(肝癌的免疫治疗是怎样的？)

免疫疗法治癌,应用广泛

京都大学教授本庶佑因发现控制免疫的重要关键，获首届唐奖生技医药奖。本庶佑今天说，PD-1抗体疗法应用广泛，目前已用在黑色素瘤和肺癌治疗上，且效果比化疗更持久。唐奖教育基金会去年颁发第一届唐奖，生技医药奖由美国学者詹姆斯?艾利森(JamesP.Allison)和日本学者、京都大学教授本庶佑共同获得，两人分别发现CTLA-4及PD-1为控制免疫系统的重要关键，让治疗癌症出现一线曙光。本庶佑今天受邀在台大管理学院举行“坚持-唐奖得主本庶佑与他的抗癌研究”讲座，与台湾年轻学子分享最新的癌症免疫疗法。本庶佑表示，自己原本从事分子生物学研究，后来开始对免疫学产生兴趣，在研究计画性细胞死亡的生化机制时，发现某些免疫细胞在凋亡时，有一种蛋白质会被诱发表现，将其称为“PD-1”。本庶佑指出，“PD-1”是T细胞上的抑制受体，在肿瘤逃避机制上扮演关键角色，因此引起许多研究单位的兴趣，开始研究PD-1的相关药物，但从他第一次发现到PD-1实际应用，却花了超过20年的时间。“不可预测性也是生命科学之美”，本庶佑表示，在生命科学，没有人知道种子会成长为一个水果，因此必须散布许多种子、必须等待很长的时间，而现在应用PD-1抗体的相关药物已被日本和欧盟批准应用在黑色素瘤上，美国也批准用在治疗肺癌上。本庶佑指出，PD-1抗体的疗法应用广泛，现在除了用在肺癌、黑色素瘤等治疗上，还有50种临床实验正在进行中，他相信更多病症有机会能应用PD-1抗体，而且相较于容易复发的化疗，PD-1抗体疗法效果更持续，能维持数年之久。

肝癌的免疫治疗是怎样的？

肝癌的形成和发展过程中，可以通过干扰和抑制机体免疫功能逃避免疫系统杀伤作用。研究发现，肝癌患者淋巴细胞亚群，CD4阳性细胞降低，阳性细胞增高，导致下降，NK细胞、LAK细胞的活性亦明显下降，外周血T细胞亚群及NK活性呈明显抑制状态，患者经过继免疫治疗后，T细胞亚群及NK细胞活性明显改善。

临床类型不同的肝癌，TIL浸润程度亦不同，无TIL浸润的患者，术后生存时间较TIL浸润的短，肝癌复发率也明显增高。在肝癌患者血清和肝癌细胞培养上清液可发现一些能抑制机体免疫功能的物质。

通过调节和增强机体免疫力，达到对肝癌细胞抑制或杀伤效果的治疗方法，称为免疫治疗。临床常用冻干卡介苗、转移因子、免疫核糖核酸、干扰素、阿地白介素（白细胞介素2）、肿瘤坏死因子等。

近年应用IL-2/LAK和IL-2/TIL等过继免疫疗法治疗肝癌，取得了一定的疗效。采用合并化疗免疫或过继免疫化疗，以及单克隆抗体为载体的导向治疗，呈现了良好的趋势。但确切的疗效尚未肯定，有待进一步研究。

可分为主动、被动和过继免疫。根据特异性，又可以分为特异性和非特异性免疫。

（1）主动免疫治疗：①特异性主动免疫治疗：特异性主动免疫是将肿瘤细胞抗原加入完全或不完全佐剂，制成疫苗，对机体进行主动免疫，以提高机体对肿瘤的免疫力。Hanna等采用豚鼠荷瘤模型进行特异性主动免疫治疗发现，将静脉注射106肝癌细胞的豚鼠作为治疗组，90天以后，对照组动物全部死亡，而治疗组动物存活率为66.7%，同时观察到本方法与化疗能起协同杀伤作用。目前，特异性主动免疫治疗的方法有：制备肿瘤多肽疫苗和基因工程疫苗：

根据肿瘤相关抗原的结构，制备出相对特异的疫苗，使机体产生特异性免疫效应。

抗独特型抗体疫苗：抗肿瘤抗体高变区存在独特型抗原，而抗特异抗原的抗体高变区与肿瘤抗原结构相似，从而可以模拟肿瘤疫苗触发机体的抗肿瘤反应。

但是，主动特异性免疫尚存在某些缺陷，近年来，已经加强某些相关的治疗研究，如加强肝癌细胞MHC-I、B7等基因的表达，使得免疫细胞能更有效地识别和清除肿瘤抗原，达到更好的治疗效果。

②主动非特异性免疫治疗：采用非特异性免疫制剂，增强网状内皮系统功能，激活效应细胞，提高机体非特异性免疫能力，以发挥抗肿瘤效应的治疗叫主动非特异性免疫治疗。目前常用的免疫刺激剂和调节剂有四类：微生物及其制剂：冻干卡介苗、短小棒状杆菌、链球菌及病毒等。生物制剂：如干扰素、肿瘤坏死因子、胸腺素等。

化学制剂如左旋咪唑等。

以下介绍几种常用药物。

①冻干卡介苗：冻干卡介苗能非特异性地激活巨噬细胞和T淋巴细胞、K细胞、NK细胞，这可能是其抗肝癌的主要作用机制。临床试验表明冻干卡介苗对肝癌具有一定的疗效。单纯应用冻干卡介苗治疗143例Ⅱ期肝癌患者，一年生存率为25.8%，而对照组仅为13.4%。冻干卡介苗与肿瘤疫苗联合使用，疗效更好。

如接种冻干卡介苗后，皮肤溃疡数月才愈合，说明机体防御能力良好，如对疫苗无反应，则提示预后不良。冻干卡介苗一般用量为6×108个活菌，通常采用皮内接种、皮上划痕、口服和瘤内注射、腹腔注射等给药途径。毒副反应主要有局部皮肤红肿、溃烂，发热、肌肉酸痛、畏寒等感冒症状群，体温一般不超过39℃。

②短小棒状杆菌：短小棒状杆菌能刺激单核细胞和巨噬细胞，提高机体非特异性免疫功能。短小棒状杆菌结合化学治疗，使晚期肿瘤患者生存期较单纯化疗对照组延长2倍。用短小棒状杆菌加顺铂腔内灌注治疗肝癌腹水患者，有效率远高于单用顺铂的对照组。

短小棒状杆菌临床常用剂量为4mg/次，1次/周。注射途径有瘤内、皮下、肌肉、静脉和腹腔等。

③链球菌制剂（OK432）：OK432是从溶血型链球菌中开发出来的一种生物调节剂，它可以刺激淋巴细胞对肿瘤组织的反应，具体机制尚不太清楚。将OK432局部注射于肿瘤组织，能使肿瘤缩小，AFP水平下降。将OK432与肝癌的其他治疗方法如手术切除、动脉栓塞、化疗等联合使用，可以起到协同杀伤肝癌细胞的作用，患者生存期明显延长。

④干扰素（IFN）：最初发现，人体在接触病毒后会产生一种干扰病毒生长和增殖的蛋白质，称之为干扰素，后来发现，干扰素对许多恶性肿瘤细胞的增殖具有抑制作用。目前认为干扰素的抗肿瘤机制为抑制肿瘤病毒的繁殖及癌细胞中癌基因的过表达，调节宿主的免疫活性，如激活单核.巨噬细胞、NK细胞活性，介导细胞毒效应，促使内源性干扰素的产生，促进肿瘤相关抗原、MHC-I类抗原的表达，提高效应细胞对肿瘤细胞的识别能力。

根据抗原特异性和分子结构的不同，将干扰素分为α、β、γ三种。

由白细胞（主要为淋巴细胞）生成的主要为IFN-α，由成纤维细胞生成的主要为IFN-β，由植物血凝素刺激正常淋巴细胞或经抗原致敏淋巴细胞接触同种抗原后生成的主要为IFN-γ，现已可以通过生物工程技术，生产出生物学作用相同，活性更强的各种干扰素。

IFN已大量应用于肿瘤的临床治疗，对血液系统肿瘤的疗效良好，单独应用实体瘤治疗仅对肾癌、恶性黑色素瘤疗效较可靠。但应用IFN与化疗等联合应用治疗肝癌，癌肿缩小程度和患者生存时间均高于对照组。比较三种干扰素的抗肝癌作用发现，IFN-γ的抗肿瘤作用比IFN-α、IFN-β疗效强。

IFN目前常用的给药途径为肌内注射，一般剂量为次，1次/d或隔日1次。常见的副反应有发热、畏寒、肌肉酸痛等流感样症状，少数患者可出现轻度骨髓抑制现象。副反应在用药初期往往较明显，以后逐渐减轻，停药后症状消失。

⑤肿瘤坏死因子（TNF）：TNF是单核巨噬细胞受内毒素刺激后产生的一种非糖基化蛋白，由巨噬细胞产生的为TNF-α，由淋巴细胞产生的称TNF-β，由NK细胞生成的称为TNF-γ。其抗癌机制为：

能特异性、选择性抑制肿瘤细胞DNA合成；通过肿瘤细胞表面受体介导内化，进入溶酶体，发挥细胞毒作用；损伤或阻塞肿瘤血管，引起肿瘤组织出血性或缺血性坏死；增强免疫功能，活化淋巴细胞，激活NK细胞；可促进IFN-γ的生成；通过增强肿瘤血管内皮细胞MHC-I型抗原的表达，提高前凝血素的产生和降低血栓调节素的生成，促进血管内皮细胞转变为表面促凝，引起肿瘤血管内血流凝固，介导肿瘤组织细胞的坏死。

将TNF与化疗药物氟尿嘧啶（5-Fu）、顺铂（DDP）、多柔比星（ADM）或丝裂霉素（MMC）混合，加用碘化油和吸收性明胶海绵为栓塞剂治疗中晚期肝癌，肿瘤缩小率、手术切除率及生存期均较单纯化疗栓塞组高。有研究将表达TNF的真核表达系统导入肝癌细胞，发现其体外的致瘤性较对照组明显减弱。

TNF可用于肌内注射、皮下注射、静脉滴注、动脉灌注和腔内注射，由于其半衰期短，必须连续大剂量用药方能奏效。目前临床应用TNP治疗肝癌的经验尚不多，给药方法、剂量有待进一步完善。常见的副作用有寒战、高热、乏力、肌痛、恶心、呕吐，一过性ALT和肌酐升高，血小板和白细胞减少，严重者可出现毛细血管渗漏综合征。

（6）阿地白介素（白细胞介素-2）：IL-2是由抗原活化辅助性T细胞分泌的一种细胞因子，主要诱导效应细胞的增殖和活化，增强细胞毒或溶细胞活性。阿地白介素（IL-2）可以诱导细胞毒性T细胞、NK细胞、淋巴因子激活的杀伤细胞、肿瘤浸润淋巴细胞、CD3单抗激活的杀伤细胞（CD3AK）等效应细胞，增强对肿瘤细胞的杀伤效应。

（2）被动性免疫治疗：被动性免疫治疗是应用肝癌相关抗原的抗体，通过抗体介导的细胞毒作用达到杀灭肝癌细胞的作用。目前极少单独应用抗体对肝癌进行被动免疫治疗，多采用抗体为弹头的导向治疗，详见导向治疗。

（3）过继性免疫治疗：①特异性过继性免疫治疗：应用特异性抗原致敏的淋巴细胞及其因子，如转移因子、免疫核糖核酸对肿瘤的治疗，称之为特异性过继免疫治疗。

转移因子是一种小分子核酸肽，有免疫特异性，无抗原性，主要作用有：特异性转移细胞免疫反应。“抗原依赖”性增强淋巴细胞的反应性。非特异性刺激作用，提高细胞免疫功能，促进单核细胞吞噬功能，诱导干扰素生成。

转移因子配合化疗和中药治疗肝癌，能提高机体免疫功能，减轻临床症状，使肿块缩小，AFP水平下降，转移因子通常用于皮下注射，毒副作用较少见。

②非特异性过继性免疫治疗：应用非特异性免疫因子/免疫效应细胞对恶性肿瘤进行治疗的方法，叫非特异性过继性免疫疗法（AIT）。

AIT自20世纪80年代以来，已进行了大量的基础和临床应用研究，它不受宿主免疫状态的影响，也不引起免疫耐受，目前研究最多的是淋巴因子激活的杀伤细胞（LAK）、肿瘤浸润淋巴细胞及白细胞介素-2。

LAK细胞：将来自患者或异体的淋巴细胞，体外培养经IL-2诱导，转变成非特异性杀伤淋巴细胞，然后回输患者体内，利用被诱导激活的淋巴细胞，发挥对肝癌细胞的杀伤效应。LAK细胞的前体细胞可能是具有细胞毒活性作用的异质细胞群体，不受MHC-Ⅰ型抗原的限制，也不受肿瘤抑制因子的影响，具有广谱的抗肿瘤作用，因此，对逃避NK细胞“捕获”的肿瘤细胞也有广泛的杀伤作用。

最初LAK细胞是取自肿瘤患者外周血淋巴细胞，由于血液来源有限，使LAK细胞的应用受到一定程度的限制。继之研究发现，来自同种异体的淋巴细胞，如取自脐带血的淋巴细胞，经IL-2诱导活化后同样具有相同的生物学功能，从而为LAK细胞拓宽了来源。人们曾尝试能否应用大剂量阿地白介素（IL-2）在体内对淋巴细胞进行活化而达到LAK细胞的治疗效果，实践证明尚存较大的距离，可能的原因是阿地白介素（IL-2）半衰期短，不能维持足够的高浓度，而过大剂量的阿地白介素（IL-2）对机体的毒副作用大，难以耐受，从而使体内环境不利于LAK细胞的激活和扩增。

目前倾向于经肝动脉途径给药，这样可以增加局部有效细胞数量，减少LAK细胞用量，减轻毒副反应。有癌性胸腹水者可经胸、腹腔内给药。阿地白介素（IL-2）与LAK细胞可以同时输注，亦可经外周静脉维持滴注。一般治疗的LAK细胞数量应达到次，8～10次为1个疗程，阿地白介素（IL-2）用量为（1～3）×105U。

LAK/IL-2的毒副作用主要为畏寒、发热、皮疹等。

肿瘤浸润淋巴细胞（TIL）：分离肝癌组织或癌周淋巴结中的淋巴细胞，经体外IL-2诱导活化和扩增，然后回输到患者体内，对肝癌细胞产生杀伤作用，即为TIL疗法。与LAK细胞比较，TIL的细胞来源不同，TIL的前体细胞绝大部分是细胞毒T淋巴细胞，能表达T细胞抗原，多数CD4、CD8阳性。TIL细胞经IL-2诱导后，扩增能力强于LAK细胞，容易获得所需要的效应细胞数。由于TIL细胞接受自体肿瘤抗原的持续性刺激，特异性高，杀伤活性比LAK细胞强50～100倍，因仅对自体来源的肿瘤细胞具有识别和杀伤作用。

TIL细胞输入体内后迅速分布在肺脏中，24h后聚集于肝、脾，48～72h在癌灶中达高峰，可维持5～9天。

由于TIL主要是利用患者瘤内或癌旁淋巴结的前体细胞，所以临床应用受到一定的限制。

综述分享：小细胞肺癌的免疫治疗

参考文献：Iams, W.T., Porter, J. & Horn, L. Immunotherapeutic approaches for small-cell lung cancer. Nat Rev Clin Oncol (2020). https://doi.org/10.1038/s41571-019-0316-z

FDA批准了化疗联合PD-L1抑制剂atezolizumab作为小细胞肺癌的一线治疗，纳武单抗和帕博利珠单抗作为小细胞肺癌的单药三线治疗。从此，免疫检查点抑制剂登上了小细胞肺癌治疗的舞台。几十年不变的治疗策略终于迎来改变。

小细胞肺癌有自身的免疫学特点和分类。首先，小细胞肺癌的肿瘤突变负荷较高，已证实肿瘤突变负荷可以预测免疫治疗效果，鉴于小细胞肺癌对化疗敏感，可以促进免疫抗原的释放，增加t细胞反应，这是将免疫治疗和化疗结合应用于小细胞肺癌的理论基础之一。

回顾性研究发现，在接受免疫治疗前样本里具有更多的浸润性T细胞，治疗效果越好。若在小细胞肺癌患者里面细分，调节性T细胞在未进展的患者中和更好的预后相关。CD45记忆性T细胞在脑转移患者里面和更长的生存率相关。患有神经性PNS的SCLC患者和患有内分泌性副肿瘤综合征（PNS）的SCLC患者以及未患有副肿瘤综合征的SCLC患者相比，前者的PD-1 / PD-L1相互作用评分显着提高，且具有CD4和CD8浸润增加的趋势，浸润率更高，OS有所改善。而在广泛期患者中，PD-L1高的患者具有更好的临床结果。综上，SCLC的肿瘤免疫浸润和更好的治疗结果有关。

初步临床试验发现80％的SCLC肿瘤的PD-L1染色少于1％。这与SCLC中高的肿瘤突变负担不一致，暗示SCLC肿瘤拥有独立于PD-1 / PD-L1的免疫逃避方法。因此，对于小细胞肺癌的免疫微环境，还需要进一步的了解。

SCLC细胞可分为四个主要的分子亚型。这些亚型可由RNA测序得到：

1.SCLC-A,高水平的achaet -scute同源物1 (ASCL-1)表达为特征

2.SCLC-N,高水平的神经源性分化因子1（NeuroD1)表达为特征

3.SCLC-Y,表达转录共激活因子YAP1

4.SCLC-P，表达POU2类结构域 2类转录因子3 (POU2F3)表达

未来的研究应明确这些SCLC亚型与免疫生物学特征之间的关系，并考虑选择特定分子亚型的前瞻性临床试验设计。

最初的三期临床试验尝试使用ipilimumab（CTLA-4单抗）联合化疗比较单纯化疗，结果不如人意。这项2016年的研究得出，免疫治疗联合化疗组的OS,PFS,ORR并没有提升。

随后2018年的IMPower133带来曙光，IMpower133是一项国际、双盲、随机、安慰剂对照的III期试验，评估在卡铂和依托泊苷中添加Atezolizuma（商品名TecentriqPD-L1单抗）后，一线治疗的疗效和安全性。此研究共招募了403例初治的 ES-SCLC患者。结果是OS,PFS均得到改善，然而ORR依然没有区别。不过，2019年3月18日，罗氏宣布，FDA已批准Tecentriq联合化疗(卡铂和依托泊苷)，用于一线治疗广泛期小细胞肺癌。

2019年的CASPIAN试验更进一步。患者被随机分成三组：

1.durvalumab（PD-L1单抗）+Tremelimumab（CTLA-4单抗）+化疗，化疗4周期结束后继续用durvalumab ±treme直到进展；

2.durvalumab? +化疗，化疗4周期结束后继续用durvalumab直到进展；

3.化疗4-6周期。

在durvalumab组中，患者接受至多4个周期的化疗，而化疗组允许至多6个周期的化疗和预防性颅内照射。与单用化疗相比，durvalumab联合化疗能显著提高患者的OS，并且这一临床获益具有统计学意义。相较于单纯化疗组的OS（10.3个月），durvalumab联合化疗组的OS达到了13.0个月。不光OS得以提升，ORR也具有优势（79.5%vs70.3%）。值得注意的是，IMPower133和CASPIAN的试验略有不同，后者是非盲且允许使用顺铂，但这两个试验的生存数据几乎相同。

这些结果表明，前期化疗加上针对PD-1或PD-L1的ICI作为ES-SCLC患者的治疗策略取得了成功。大约10%的SCLC患者会发展成PNS（副肿瘤综合征），神经系统的PNS被认为是自身免疫性后遗症。考虑到自身模拟激活的可能性，在接受IMPower 133或CASPIAN联合化疗的患者中，未观察到PNS或其他3、4级不良事件的显著增加。此外，其他与治疗相关的不良事件的类型和发生率与ICIs联合化疗的NSCLC患者相似。

一线维持治疗的两个临床试验结果都不尽如人意。2018年一项单臂二期试验在广泛期患者中，化疗后使用K药维持治疗，然而PFS,OS,ORR都未得到显著提升。随后2019年的三臂三期试验CheckMate451，比较O药联合ipilimumab，单药O药和安慰剂用于维持治疗，OS,PFS无显著提升，但在亚组分析里，化疗后5周内使用纳武单抗的患者OS有提高，提示化疗后短时间内肿瘤抗原的暴露可以提高免疫治疗的效果。

之前的NCCN并未对SCLC三线或后线治疗提供具体建议，而是建议参加临床试验作为首选。真实世界的研究数据显示，接受各种各样三线治疗的小细胞肺癌患者，其客观缓解率（ORR）为21.3%，中位缓解持续时间（DOR）为2.6个月，中位总生存时间（OS）为4.4个月，1年生存率仅为11%。

FDA根据来自CheckMate 032的数据批准Nivolumab用于小细胞肺癌三线或一线以后的治疗。CheckMate 032是1/2期，多中心，开放标签研究入组研究，比较了nivolumab和nivolumab加上ipilimumab治疗先前接受过化疗治疗的SCLC或其他晚期/转移性实体瘤，无论其PD-L1水平如何。在109例接受三线或以后三线nivolumab单药治疗的患者中，ORR为11.9％。PFS中位数为1.4个月，OS中位数为5.6个月。

CheckMate331是一项III期临床研究，对比纳武利尤单抗（O药）与化疗二线治疗小细胞肺癌的疗效。对于整体患者来说，中位OS为O药vs化疗为7.5个月vs8.4个月，HR为0.86。该结果也宣告O药二线治疗SCLC的失败ORR：对于整体患者来说，O药vs化疗为13.7%vs16.5%。O药治疗的有效率低于化疗组，O药使用的无进展时间低于化疗组。

KEYNOTE-028研究和KEYNOTE-158研究已经证明，PD-1单克隆抗体帕博利珠单抗（Keytruda）单药疗法在先前接受治疗的广泛期小细胞肺癌的中显示出抗肿瘤活性。Keynote028中患者接受K药10mg/kg，q2w；keynote158中患者接受K药200mg，q3w。两项研究中共83例符合疗效分析（keynote158，n=64；keynote028，n=19）。KEYNOTE-028中，只包括肿瘤细胞免疫浸润和PD-L1联合阳性评分(CPS)≥1%的患者。在24例复发的SCLC患者中，ORR为33%，中位PFS为1.9个月，中位OS为9.7个月。在keynotes -158中，包括107例复发性SCLC患者，ORR为18.7%，PFS中位数为2个月，OS中位数为9.1个月。

IFCT-1603是随机的II期临床试验，旨在评估一线铂-依托泊苷化疗后SCLC中atezolizumab的效果。Atezolizumab的中位无进展生存期为1.4个月，化疗为4.3个月。两组之间的总生存期无明显差异。中位总存活为9.5个月和8.7个月。Atezolizumab单一疗法在复发性SCLC中未能显示出明显的疗效。

综上所述，尽管三线治疗采用免疫疗法单药有优势，但是二线治疗试验都宣告失败。因此FDA批准ICI单药治疗，包括O药或K药，仅在三线或更晚的情况下使用。

这个指标被认为可能是对ICIs反应的预测生物标志物，在SCLC患者的一线治疗和维持治疗以及二线或后期治疗中都是如此。在肿瘤细胞或免疫细胞上PD-L1表达≥1%或≥5%的患者中，化疗+atezolizumab单抗与化疗+安慰剂组相比，OS无明显改善。在肿瘤和免疫细胞PD-L1表达均<1%的患者中，接受化疗加atezolizumab单抗与化疗加安慰剂的患者OS均有统计学意义上的改善(中位OS分别为10.2个月和8.3个月)。这些不一致的发现提示，PD-L1表达对SCLC一线使用ICI合并化疗的OS无预测作用。

PD-L1的表达也在二线或后期复发的ICI患者中进行了评估。在CheckMate 032，O药单药治疗组中，PD-L1≥1%的患者的ORR为38%，而PD-L1 <1%的患者的ORR为28%，不可评估的肿瘤患者的ORR为24%。在O药 1 mg/kg和ipilimumab 3 mg/kg组中，这些亚组的ORRs分别为33%、36%和33%。相比之下，在O药3 mg/kg和ipilimumab 1 mg/kg arm5的这些亚组中，ORRs分别为60%、24%和15%。在IFCT-1603 II期RCT中，患者接受atezolizumab或二线化疗后，53个可评估的标本中，只有1个标本有>1%的肿瘤PD-L1表达，因此排除了对其进行预测价值评估的可能性。

keynotes -028中≥1%的CPS是K药治疗的纳入标准。这些患者的ORR为33%。一项调查K药单药治疗疗效的试验，包括CPS低至0%的患者(CPS的评估方法与KEYNOTE-028相同)。将患者分为两组:CPS≥1% (n = 42)和CPS <1% (n = 50)。ORRs分别为35.7%和6%，1年OS分别为53.1%和30.7%，OS的中位数为14.6个月和7.7个月。在PD-L1状态不明的患者中，ORR为27%。由于小细胞肺癌中肿瘤细胞PD-L1的整体表达水平较低，因此，该免疫检查点的表达不太可能对ICIs的有效性具有预测价值。

一份来自不同组织的实体肿瘤患者的肿瘤材料的分析报告显示，包括8例SCLC患者在内，在KEYNOTE-028接受K药治疗的患者中，TIL标记与ORR和中位PFS相关。这种TIL标记是基于一个18个基因的RNA表达，但是由于SCLC患者数量有限，很难对这种标记在SCLC患者中的预测效用做出具体的结论。

病人数目到目前为止非常小,需要进一步的验证。

在CheckMate 032中，调使用配对的血液和预处理肿瘤样本评估TMB。全外显子组测序(WES)被用来量化TMB，<143突变为低，143 - 247突变为中等，≥248突变为高。当比较接受O药单药治疗的TMB 患者的疗效时，低(n = 42)、中(n = 44)和高(n = 47) TMB患者的ORRs分别为5%、7%和21%;PFS中位持续时间为1.3个月、1.3个月和1.4个月;OS持续时间中位数分别为3.1个月、3.9个月和5.4个月;1年PFS无法评估，分别为3%和21%;1年OS分别为22%、26%和35%。对CheckMate032的O药 1 mg/kg和ipilimumab 3 mg/kg臂的数据分析显示了类似的结果。同一TMB三分位数中，低(n = 27)、中(n = 25)和高(n = 26)的ORRs分别为22%、16%和46%;中位PFS持续时间分别为1.5个月、1.3个月和7.8个月;中位OS分别为3.4个月、3.6个月和22个月;1年PFS分别为6%、8%和30%;1年的OS分别为23%、20%和62%。来自于keynoteo -028中接受K药治疗的患者中，与Checkmate 032相似，TMB、ORR和PFS中位数之间存在统计学显著相关，但TMB与PD-L1之间的相关性有限。由于本队列中SCLC患者数量较少，因此很难从这一分析中得出TMB作为预测生物标志物的可靠结论。

在IMPower 133中，接受化疗加atezolizumab单抗的254例无肝转移的患者与仅接受化疗的患者相比，OS获益有统计学意义(中位OS分别为16.8个月和11.2个月）。III期RCT评估化疗加ipilimumab与单纯化疗对初治ES-SCLC患者的疗效时，无论是否存在肝转移，OS均未发现明显差异。CheckMate 331中，364例无肝转移的复发性SCLC亚组再次观察到，与化疗相比，O药组的OS有显著改善。

免疫治疗位点一览：免疫检查点抑制剂(抗程序性细胞死亡蛋白1 (PD-1)、抗程序性细胞死亡配体1 (PD-L1)、抗细胞毒性T淋巴细胞蛋白4 (CTLA-4) 、抗-LAG3抗体、 抗-TIM3抗体),双特异性抗体(比如针对CD3 + DLL3或者PD-1加上TIM3),设计T细胞疗法(如抗-DLL3的CAR-T),肿瘤疫苗、抗增殖剂(AKT抑制剂)和DNA损伤修复疗法(ADP-ribose聚合酶(PARP)抑制剂,ATR抑制剂、WEE1抑制剂)。BiTE, bispecific T cell engager; DC, dendritic cell; TCR, T cell receptor.

TMB显示出了一些作为反应率和OS的预测值的价值。分析材料(肿瘤与血液)和分析技术(WES与靶向基因检测)的差异很关键;因此，TMB仍是进一步研究的潜在预测指标。

SCLC的挑战仍然是获得足够的组织来进行实体肿瘤材料的分析。目前，其他潜在的预测生物标志物，如肿瘤基质PD-L1表达、CTCs和TIL标记，仅在一小群患者中进行了评估，因此排除了对其预测价值得出可靠结论的可能性。同样，在指导ICIs的使用时，应谨慎解释肝转移的存在或不存在，因为该预测因子的有效性仅在亚组分析中评估过。使用多参数的组合预测疗效,比如PD-L1+肿瘤突变负荷+其他有待确定因素，可能提供最好的治疗策略。

虽然在使用免疫疗法治疗SCLC患者方面取得了进展，但在确定最佳治疗策略和预测生物标志物以及为ICIs疾病进展患者制定有效的治疗策略方面仍有大量的研究工作要做。

免疫治疗癌症是否有效

? ? ? 免疫疗法是近几年一种新型的疗法，它可以通过使用药物，来解除肿瘤环境的免疫抑制，或者是增强免疫系统。通过免疫细胞回输，将经过处理的自体或者异体的免疫细胞输入患者体内，可以使肿瘤患者的自身免疫系统的能力得到提升，而且还会对患者体内的肿瘤细胞实施消灭，最终可以实现预防肿瘤复发，治愈癌症的目标。所以，免疫疗法治疗癌症，具有比较好的效果。

? ? ? 人体中每时每刻都在发生着免疫战争——人类忠诚卫士不断地清除着人体内可能出现的病变和衰老以及坏死的细胞。伴随着显微技术的发展，我们也终于可以看清楚免疫卫士是如何工作的。

1、T细胞的“死亡之吻”

细胞毒性T细胞（也被称为“杀手T细胞”）正在识别受病毒感染、癌变之类的“不正常细胞”，导致细胞死亡。整个动图实际用时约为75分钟。

2、免疫细胞和癌细胞的战争

在显微镜下“实地”拍摄一场免疫细胞和癌细胞之间的战争场面。

3、免疫细胞清除入侵的病菌

免疫细胞正在杀灭入侵的细菌。

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4、超萌的灭菌过程

中性粒细胞可以吞噬和消化有害病原体。图中为中性粒细胞追击金黄色葡萄球菌的过程。

5、免疫细胞穿过血管

免疫细胞也可穿过血管壁奔赴“战场”，向炎症和创伤组织处进军、围剿。

6、免疫细胞的死亡过程

免疫细胞死亡时也会膨胀、爆炸和分裂。

7、NK细胞杀死癌细胞

超高清显微镜下，NK细胞攻击并消灭癌细胞的全过程：

NK细胞先从头部开始进攻，癌细胞负隅顽抗：

有一位NK细胞突破重围，瞬间大批部队涌入，癌细胞瞬间瓦解：

人体内的免疫战争无时无刻不在进行，也正是这些细胞一刻不停的坚守着自己的职责，我们才能健康生活。

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