Science子刊：免疫细胞新认识促进重新思考感染治疗方式

Science子刊：免疫细胞新认识促进重新思考感染治疗方式

对免疫细胞如何受到调节获得的新认识可能提供一种治疗感染的新方法。

在一项新的研究中，来自英国谢菲尔德大学、爱丁堡大学、剑桥大学和比利时生物技术校际研究中心（VIB）、比利时鲁汶大学（KU Leuven）的研究人员发现体内的氧气水平能够深刻地改变免疫细胞的行为方式。相关研究结果发表在2017年2月10日的Science Immunology期刊上，论文标题为“Hypoxia determines survival outcomes of bacterial infection through HIF-1α–dependent reprogramming of leukocyte metabolism”。

科学家们说，这一发现为开发靶向针对感染作出的免疫反应的新疗法铺平道路，而且有潜力改善现存的抗生素治疗。

这项在小鼠体内开展的研究发现当细菌感染站稳脚跟时，依赖于体内的氧气水平，这种感染产生显著不同的结果。

当感染发生时，如果体内氧气水平较低，那么免疫系统会产生过度的免疫反应。即便细菌从体内清除，一种致命的疾病也会接踵而至。

然而，在感染之前，接触低氧水平似乎保护身体免受疾病，而且也不会破坏它抵抗细菌的能力。

研究人员说，这些效应是由免疫细胞的能量利用方式发生改变导致的，这种改变会导致它们的代谢遭受重编程，而且这种重编程是依赖于蛋白HIF-1α的。

研究人员说，如果发现人免疫细胞也以相同的方式作出表现，那么调整它们的氧气检测机制可能是治疗感染的关键。

对患有慢性肺部疾病（如肺气肿）的病人而言，这些发现是特别有意义的。这些病人经常具有较低的氧气水平，而且更容易遭受感染。

论文通信作者、英国爱丁堡大学医学研究委员会炎症研究中心研究员Sarah Walmsley说，“令人兴奋的是，我们观察到氧气水平能够调节免疫细胞对感染作出的免疫反应。靶向这些免疫反应可能有潜力改善对在氧气水平有限的地方发生的感染的治疗结果。”

挑战最致命肺癌，MIT癌症研究大牛找到治疗“捷径”

刮风不减半，下雨更好玩，大家好。这里是专注和大家一起吃瓜的深空小编。小编整理了半天，给大家带来了这篇文章。下面一起让我们去吃瓜围观吧。
近日，《科学》子刊Science Translational Medicine上，来自麻省理工学院的肿瘤生物学家为我们展示了肺癌的一种治疗新途径。癌症研究领域大牛、Koch癌症研究所所长Tyler Jacks博士领衔的科研团队，找到了破解小细胞肺癌“软肋”的一个新靶点。
更可喜的是，使用已有的药物正可以击中这一靶点，在小鼠模型中取得了显著的抗肿瘤结果。
先来认识一下小细胞肺癌。无论是在中国还是全世界，肺癌都是造成死亡最多的恶性肿瘤。小细胞肺癌和非小细胞肺癌是两种主要的肺癌类型，其中小细胞肺癌更具侵略性，被认为是所有实体瘤中最致命的恶性肿瘤之一。它的特点是肿瘤生长迅速，早期广泛转移，导致预后很差，5年生存率仅为6%左右。
▲小细胞肺癌患者大部分都是吸烟者
另一方面，尽管非小细胞肺癌受益于多种化疗药物和新兴的免疫疗法，相比之下，供小细胞肺癌患者选择的新疗法屈指可数，铂类药物和依托泊苷联合用药的化疗方案依然是治疗基础。
“实际上，对于小细胞肺癌患者，今天的治疗方法几乎与四五十年前差不多。”Tyler Jacks教授说，“无疑，我们迫切需要开发新的治疗方法。”
▲目前已有三款免疫疗法获批治疗小细胞肺癌，分别是百时美施贵宝的Opdivo、默沙东的Keytruda、罗氏的Tecentriq
为了找出可以在临床上更快、更容易进行测试的治疗靶点，Jacks实验室的研究人员使用CRISPR在小细胞肺癌细胞系中筛选可以成药或是已有药物靶向的基因。
功夫不负有心人，他们发现，小细胞肺癌肿瘤对一种基因的缺失尤其敏感，这种基因编码的蛋白名为二氢乳清酸脱氢酶，是嘧啶生物合成途径中的一种关键酶。
嘧啶是DNA和RNA的一种主要组成成分。与健康细胞不同，癌细胞在不断分裂产生新的细胞，因此尤其需要合成新的DNA和RNA。然而研究人员发现，小细胞肺癌细胞在这个过程中有意想不到的“软肋”：嘧啶合成途径在小细胞肺癌细胞中的活性远远低于研究中检测到到的其他癌细胞类型。抑制DHODH后，小细胞肺癌细胞无法产生足够的嘧啶满足需求。
▲在嘧啶合成途径中，DHODH是一种关键的酶
这是否意味着用DHODH抑制剂就可以抑制肿瘤生长呢？采用一种已经被批准作为免疫抑制剂使用的DHODH抑制剂brequinar，研究人员在动物模型上验证了这一策略的可行性！
经brequinar处理后，在经过基因工程改造的小细胞肺癌小鼠模型体内，原本进展迅速的肿瘤生长放慢，比未治疗的小鼠存活更长时间。而在常见的转移部位肝脏中，也观察到了类似的可喜变化。
▲DHODH抑制剂显著放慢肿瘤生长速度
除了小鼠模型，这一抑制剂还在两个患者来源的小细胞肺癌肿瘤模型中展现了功效。而且，标准的化疗方案已经对其中一个无效。共同第一作者Sheng Rong Ng博士解释说，“对于不再对初始治疗产生反应的癌症患者，二线治疗的选择十分有限，我们认为，这一发现可能代表了这些患者的新选择。”
“我们很高兴这一发现将来可以提供新的方法帮助小细胞肺癌患者。”共同第一作者Leanne Li博士说，“尽管在临床上检测brequinar是否可以作为小细胞肺癌的治疗方法之前，我们还有很多工作要做，但考虑到我们是从一种已知对人类安全的药物开始，这一速度可以加快很多。”
研究人员介绍，下一步工作包括优化DHODH抑制剂的治疗功效，并将其与其他目前可用于小细胞肺癌的治疗方案相结合。为了帮助临床医生定制患者个体化治疗方案，研究人员还将寻找合适的生物标志物确定什么样的肿瘤易受该疗法影响，以及对这种疗法无反应的肿瘤的耐药机制。
我们期待科学家的后续研究顺利，早日造福更多患者。
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科普讲堂|一文了解CD19 CAR-T细胞治疗方法的基础

癌症目前仍然是全世界人类最大的杀手之一。近几十年来，人们对癌症的认识不断深入，如有关肿瘤发展的遗传学和表观遗传学畸变、肿瘤全基因组测序等。这些发现推动了癌症新疗法的发展，尤其是免疫疗法，已成为与手术、化疗、放疗和靶向治疗并列的重要治疗手段。

T细胞是免疫系统的主要武器，可有效识别和杀死受感染的细胞，如果它们识别出癌细胞，也会杀死它们。但是肿瘤细胞会伪装自己，让T细胞无法识别，我们将T细胞装上定位系统——CAR，那么就可以识别伪装的癌细胞，并将其杀死。

现在就让我们来了解一下可以治疗B细胞肿瘤的CAR-T治疗方法。因为B细胞表达CD19，所以CD19 CAR-T疗法可以有效的治疗B细胞系的肿瘤。

CD19是B细胞表达的一种CD分子（即白细胞分化抗原）。除浆细胞外的所有B细胞系，恶性B细胞与FDC（滤泡树突状细胞）都会表达该分子??。它是参与B细胞增殖、分化、活化及抗体产生的重要膜抗原，还可促进BCR的信号转导。

CD19为I型跨膜蛋白，具有单个跨膜结构域、胞内C末端和胞外N末端。胞外段含有两个C2型Ig样结构域。胞内结构域高度保守，由242个氨基酸组成，在C末端附近有9个酪氨酸残基。多项研究表明，CD19的生物学功能依赖于三个细胞质酪氨酸残基：Y391，Y482和Y513。

CD19在B细胞活化以及信号传导中起协同受体作用，调节B细胞活化及增殖，参与B细胞的信号传导功能，并介导T细胞对靶细胞杀伤。

CD19与CD21、四跨膜蛋白CD81（TAPA-1）以及CD225共同形成信号转导复合物。CD19复合物通过调节内源性和受体诱导的信号来降低BCR介导的B细胞激活阈值。从而促使自身抗体的产生，形成相应的免疫病理损伤。

CD19被认为在B细胞活化中起双重作用。第一，它起衔接蛋白的作用，将细胞质内的信号蛋白募集到膜上。第二，当与BCR结合时作为CD19 / CD21复合物的信号亚基，补体通过BCR-CD19 / CD21结合增强B细胞活化。

CAR-T疗法就是嵌合抗原受体T细胞免疫疗法，英文全称Chimeric Antigen Receptor T-Cell Immunotherapy。这是一种治疗肿瘤的新型精准靶向疗法，近几年通过优化改良在临床肿瘤治疗上取得很好的效果，是一种非常有前景的，能够精准、快速、高效，且有可能治愈癌症的新型肿瘤免疫治疗方法。

在实验室，技术人员通过基因工程技术，将T细胞激活，并装上定位导航装置CAR（肿瘤嵌合抗原受体），将T细胞这个普通“战士”改造成“超级战士”，即CAR-T细胞，他利用其“定位导航装置”CAR，专门识别体内肿瘤细胞，并通过免疫作用释放大量的多种效应因子，它们能高效地杀灭肿瘤细胞，从而达到治疗恶性肿瘤的目的。

1）评估病人是否符合CAR-T治疗的适应症

2）分离T细胞：通过外周血血细胞分离机从肿瘤病人血液中分离出单个核细胞，进一步磁珠纯化T细胞。

3）改造T细胞：用基因工程技术，把一个含有能识别肿瘤细胞且激活T细胞的嵌合抗原受体的病毒载体转入T细胞，即把T细胞改造成CAR-T细胞。

4）扩增CAR-T细胞：在体外培养以大量扩增CAR-T细胞。一般一个病人需要几千万，乃至几亿个CAR-T细胞，体重越大，需要细胞越多。

5）CAR-T细胞回输入人体：把扩增好的CAR-T细胞通过静脉回输到病人体内，开始进行肿瘤细胞免疫治疗。

6）监控反应：严密监护病人身体反应，尤其是细胞输入体内后一至两周内可能发生剧烈不良反应。

7）评估治疗效果：多在回输CAR-T细胞后第15天和第30天评估对原发病的治疗效果。

整个疗程持续5周左右，其中上述第一步到第三步需要2周，花费时间较长。

CAR-T疗法无疑为癌症治疗带来新希望，然而，这种疗法也有严重不良反应，主要是细胞因子释放综合征（也叫细胞因子释放风暴，CRS）和神经毒性。如果处理不及时可能会危及生命。所以输注CAR-T细胞后必须严密监测。

细胞因子释放综合征（CRS）发生原因是由于大量CAR-T细胞输入体内，导致免疫系统被激活，释放大量炎性细胞因子，从而使人体产生严重不良反应。该综合征的临床表现包括：高烧，发冷，恶心，疲劳，肌肉疼痛，毛细血管渗漏，全身水肿，潮红，低血压，少尿，心动过速，心功能不全，呼吸困难，呼吸衰竭，肝功能衰竭，肾功能损害等。

神经毒性发生临床表现包括头痛，语言的部分能力丧失，反应迟钝，癫痫发作，昏迷等，甚至因脑水肿引起死亡。过敏反应也是可以预见的不良反应等。

任喜梅? | ?文案

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