PNAS：单分子成像：结构生物学的未来

PNAS：单分子成像：结构生物学的未来

2017年2月20日/生物谷BIOON/--- 结构到功能的研究对生物学领域有着重要的意义。自从解析出DNA的三维结构后，结构生物学帮助科学家们解析出了更多的生物大分子的结构，解决了很多生物学的根基上的问题。然而，结构生物学的发展受到了技术层面上的重大瓶颈。新技术的出现，将对结构生物学的发展带了跨越式的进展。

传统的结构解析方法是X光衍射和核磁共振成像（NMR）。X光衍射（X-ray），通过高能的X光轰击生物大分子的晶体，可以获得电子密度的信号，从而可以构建出大分子的三维坐标，可以解析相对较大的分子构象。但是，X-ray成像的方法有着一定的缺陷，首先是X光衍射需要获得大分子的晶体，这相当之难，同时晶体状态下的大分子构象可能并不是生物活性状态，而且该方法没办法解决更大型的分子。而NMR成像利用氢原子核在强磁场下的共振获得信号，可以在溶液状态下解析出分子的三维结构。但是NMR受限于强磁场的强度，只能解析较小的生物大分子，也限制了结构生物学的发展。

因为结构生物学希望能够获得更大型、多聚体、复合物的生物活性状态下的结构，X-ray和NMR都存在着天然的缺陷。然而，早已出现的电子显微镜（EM）却在近些年来广泛用于结构生物学领域，让古老的技术放出了新的活力。更敏感的电子检测探头的出现，更高效准确的计算重构方法，让该技术更有潜力。该方法不需要大分子形成晶体，结合其他的样本准备方式，冷冻蚀刻电镜已经成为了单分子成像领域的热门，可以用来解析超过50千道尔顿到数千千道尔顿的首选技术。但是，该方式也存在着一个问题就是，该方法解析出的结构是分子的平均构象，让得到的机构更加模糊。该问题对于X-ray和NMR也同样存在。

然而 Longchamp等人开发出了一种新的结构解析方法，基于单分子的成像，可以解析出单个分子的结构信息，而不平均的构象。该方法需要特殊的样本准备方法。需要利用离子束将样本在超真空环境下的超清洁的石墨烯平面上软着陆。因为石墨烯的稳健的强度，对电子束超好的透明性，使其成为了生物成像领域的新宠儿，还被用于了高级的冷冻蚀刻电镜成像。与电镜成像不同，该新方法使用传统的相对较弱的电子束，来产生成像信号，避免高强度电子束对于样本的损坏。同时，基于CCD的电子检测器可以高效收集电子的散射信号。超清洁的石墨烯基质至关重要，因为全息成像需要精确地减去背景的电子信号噪音。CCD获得电子信号后通过数学方法可以重构出单分子的结构图。

Longchamp等人发明的单分子全息电子散射成像的方法有着很多好处，首先是需要的电子束要求不高，所以不会很贵，而且不需要形成晶体来成像。同时，低能量电子也不会对样品造成太大的破环。而可以重构单分子的三维结构，而不是平均结构，这样可以抓住蛋白质等大分子的多种状体下的三维结构，这对于结构生物学和生物物理学意义非凡。当然，该方法目前只能获得低精度的结构，更加严格的数学方法将帮助该方法，来获得更好的结构。

尽管现在冷冻蚀刻电镜（Cryo-EM）正如日中天，单分子全息成像的技术却更能代表结构生物学的未来。或许结构生物学的大发展就在不远的未来。

全球顶级风投a16z预言：生物学正在“吞噬”世界

资本实验室·今日创新观察

聚焦前沿 科技 创新与传统产业升级

2011年，网景公司创始人、风险投资家马克·安德森提出了一个著名的观点：“软件正在吞噬世界”。毫无疑问，他的预言早已变为现实。

而 科技 在不断进化，继软件“吞噬”世界之后，下一个类似的基础技术又在哪里？

在最近的一篇文章中，全球顶级风投安德森·霍洛维兹基金（Andreessen Horowitz Fund，简称a16z）又提出了一个新的观点：生物学正在“吞噬”世界。有趣的是，马克·安德森正是这家基金的联合创始人。

资本实验室从这篇文章中梳理出几个值得关注的主要观点：

1.生物学已经演化为一门工程学科，并将从根本上改变我们诊断、治疗和管理疾病的方式。

2.未来的药物发现与开发是一个模块化、可编程、可迭代的过程。

3.伴随着软件与人工智能的助力，生物学相关的疗法也将随之得到进化。

4.技术的发展将推动整个医疗体系的变革，并为创业公司带来新的机会。

5.生物学将影响所有行业，并成为各行业发展过程中不可分割的重要组成部分。

6.在生物学领域，无论是创业者，还是投资人，都需要建立深厚的专业知识和经验，以及跨学科、跨行业的学习能力。

本文由该基金的几位普通合伙人Jorge Conde、Vijay Pande和Julie Yoo共同撰写：

我们正处在一个新时代的开端，生物学已经从一门经验性的科学转变为一门工程学科。在使用人工方法来控制或操纵生物学数千年之后，我们终于开始通过生物工程，利用大自然自己的机制来设计、实现和改造生物学。

生物学工程能力将从根本上改变我们诊断，治疗和管理疾病的方式。

在1980年代初期，重组DNA技术和第一种生物药物实现了第一次重大飞跃。

如今，从被设计为产生新化学物质和蛋白质的细菌，到被设计为攻击癌症的细胞，诸如CRISPR和基因电路（gene circuitry）之类的现代工具使我们能够以越来越高的精度和复杂性对生物学进行编程。

同时，“可编程药物”（基因，细胞，微生物，甚至可以改善我们自身 健康 的移动应用和软件等形式）的爆炸式增长，使得我们比以往任何时候都更接医学的圣杯，即治愈方法。

因为这些新药在本质上是工程化和可编程的系统，所以药物的发现和开发将从一个定制的过程转变为一个迭代的过程。

我们现在可以为一个特定的靶点设计一个分子，甚至可以设计一个平台，在这个平台上可以构建许多未来的药物。

与软件升级一样，可编程药物使得在下一代中改进给定药物变得越发可能。例如，每一个新版本的CAR T细胞（CAR T-cells）都将比上一代更加复杂。而这些药物的模块化意味着新的应用将更容易构建和重复利用像乐高积木一样的通用组件：一旦我们学习了如何将基因传递给特定疾病中的特定细胞，我们就更有可能将不同的基因传递给另一种疾病的不同细胞。

不仅生物学在发展，疗法也在发展。

现在，你已经可以下载一种疗法来管理复杂的慢性疾病，例如糖尿病或行为障碍，这可能比任何现有药物都更好。针对复杂的条件，软件可能是我们影响生物学的最佳方法。这些数字 健康 疗法不仅有可能使你变得更好，而且随着治疗时间的推移，疗法自身也会越来越好。

所有这些功能都基于我们可以生成前所未有的数据，再加上能够理解这些数据的先进计算工具。

生物学非常复杂，甚至超出了人类思维能够完全理解的能力，但基于人工智能（AI）的平台有可能连接以前看起来像噪声的点，产生新发现，甚至改变发现本身的性质。这将推动新型疗法和下一代诊断技术的发展，使我们能够及早发现癌症等疾病，甚至可以在疾病开始之前就将其终止。

我们正处于一个独特的时刻，我们的整个医疗体系都在通过技术进行重新设计。传统上阻碍医疗体系变革的因素，如激励机制失调和缺乏透明度，终于在发生变化。最终，病人将成为这个系统中一个强有力的利益相关者。而医疗保健正被推到医院的范畴之外，每天都有新的模式出现，无论你身在何处，医疗服务都能方便地为你提供。

在所有这些领域中，技术正在减少摩擦、引入自动化，并为具有成本效益的临床服务提供新的方法。在这个市场上构建成功的产品和服务将始终需要深刻理解当今复杂的医疗价值链，以及如何融入其中。

但是，支付模式的创新以及对医疗体系不断扩展的定义正暴露出系统中的空白，而这些空白可以由新创公司来填补。展望未来，医疗市场的主导者将是技术公司。

当然，生物学不仅会影响人类的 健康 和疾病。凭借其无与伦比的进化，复制和创造能力，生物学是地球上最先进的制造技术之一。我们已经看到它可以改变食品、农业、纺织、制造业，以及使用基于DNA的计算机甚至软件本身。

今天的生物学是50年前的信息技术，在触及我们生活的所有边缘。就像软件一样，生物学有一天将成为每个行业的一部分。

下一代公司将由拥有广泛专业知识的跨学科的新一代创始人建立。未来的生物公司将借鉴消费者、企业、金融 科技 以及其他产业领域的前辈的经验。因此，我们相信在这个领域的投资者也需要具有深厚的专业知识和经验，并且需要多学科的研究，以便在行业不断变化的情况下为创始人提供支持。

我们生活在生物学的世纪，生物学正在吞噬世界。

《科学》（20210806出版）一周论文导读

编译 | 未玖

Science , 06 AUGUST 2021, VOL 373, ISSUE 6555

《科学》 2021年8月6日，第373卷，6555期

物理学 Physics

Quantum-enhanced sensing of displacements and electric fields with two-dimensional trapped-ion crystals

二维捕获离子晶体对位移和电场的量子增强传感

作者：Kevin A. Gilmore, Matthew Affolter, Robert J. Lewis-Swan, Diego Barberena, Elena Jordan, Ana Maria Rey.

链接：

https://science.sciencemag.org/content/373/6555/673

摘要

完全可控的超冷原子系统正在为量子传感创造机会，但通过利用纠缠展示有价值应用中的量子优势仍然是一项具有挑战性的任务。

研究组实现了一个多体量子增强传感器，使用约150个捕获离子的晶体来探测位移和电场。晶体的质心振动模式作为高Q机械振荡器，集体电子自旋作为测量装置。

通过纠缠振荡器和集体自旋，并通过多体回波控制相干动力学，位移被映射为自旋旋转，同时避免了量子反作用和热噪声。

研究组实现了低于标准量子极限8.8 0.4分贝的位移灵敏度，以及在1秒内测量240 10纳伏/米的电场灵敏度。适当改进后应该能够利用捕获离子来寻找暗物质。

Abstract

Fully controllable ultracold atomic systems are creating opportunities for quantum sensing, yet demonstrating a quantum advantage in useful applications by harnessing entanglement remains a challenging task. Here, we realize a many-body quantum-enhanced sensor to detect displacements and electric fields using a crystal of ~150 trapped ions. The center-of-mass vibrational mode of the crystal serves as a high-Q mechanical oscillator, and the collective electronic spin serves as the measurement device. By entangling the oscillator and collective spin and controlling the coherent dynamics via a many-body echo, a displacement is mapped into a spin rotation while avoiding quantum back-action and thermal noise. We achieve a sensitivity to displacements of 8.8 0.4 decibels below the standard quantum limit and a sensitivity for measuring electric fields of 240 10 nanovolts per meter in 1 second. Feasible improvements should enable the use of trapped ions in searches for dark matter.

Modeling of emergent memory and voltage spiking in ionic transport through angstrom-scale slits

埃级别狭缝离子输运中的新兴记忆和电压尖峰模型

作者：Paul Robin, Nikita Kavokine, Lydéric Bocquet.

链接：

https://science.sciencemag.org/content/373/6555/687

摘要

纳米流体学的最新进展使水能够限制在单个分子层内。这种单分子层电解质有望通过离子传输的分子控制实现生物激发功能。然而，人们对这些体系中的离子动力学的了解仍然很少。

研究组发展了一个由分子动力学模拟支持的分析理论，该理论预测了离子输运在准二维狭缝中的强非线性效应。

研究组发现，在电场作用下，离子聚集成细长的团簇，其缓慢的动力学行为导致滞后传导。这种现象被称为忆阻效应，可以用来构建基本神经元。

作为概念证明，研究组对两个纳米流体狭缝进行了分子模拟，重现了霍奇金-赫胥黎模型，并观察了具有神经形态活动特征的电压尖峰自发发射。

Abstract

Recent advances in nanofluidics have enabled the confinement of water down to a single molecular layer. Such monolayer electrolytes show promise in achieving bioinspired functionalities through molecular control of ion transport. However, the understanding of ion dynamics in these systems is still scarce. Here, we develop an analytical theory, backed up by molecular dynamics simulations, that predicts strongly nonlinear effects in ion transport across quasi–two-dimensional slits. We show that under an electric field, ions assemble into elongated clusters, whose slow dynamics result in hysteretic conduction. This phenomenon, known as the memristor effect, can be harnessed to build an elementary neuron. As a proof of concept, we carry out molecular simulations of two nanofluidic slits that reproduce the Hodgkin-Huxley model and observe spontaneous emission of voltage spikes characteristic of neuromorphic activity.

材料科学 Materials Science

Suppressing atomic diffusion with the Schwarz crystal structure in supersaturated Al–Mg alloys

施瓦茨晶体结构抑制过饱和铝镁合金中的原子扩散

作者：W. Xu, B. Zhang, X. Y. Li, K. Lu.

链接：

https://science.sciencemag.org/content/373/6555/683

摘要

金属中的高原子扩散率可通过调整扩散过程实现其结构和性能的可调性，但这会导致其定制性能在高温下不稳定。通过制造单晶或大量合金化消除扩散界面有助于解决这一问题，但不会抑制高同系温度下的原子扩散。

研究组发现施瓦茨晶体结构在具有极细晶粒的过饱和铝镁合金中可有效抑制原子扩散。通过形成这些稳定的结构，纳米晶粒中扩散控制的金属间化合物析出及其粗化被抑制到平衡熔化温度，在此温度附近，表观跨边界扩散率降低了约七个数量级。

利用施瓦茨晶体结构开发先进的高温应用工程合金意义重大。

Abstract

High atomic diffusivity in metals enables substantial tuneability of their structure and properties by tailoring the diffusional processes, but this causes their customized properties to be unstable at elevated temperatures. Eliminating diffusive interfaces by fabricating single crystals or heavily alloying helps to address this issue but does not inhibit atomic diffusion at high homologous temperatures. We discovered that the Schwarz crystal structure was effective at suppressing atomic diffusion in a supersaturated aluminum–magnesium alloy with extremely fine grains. By forming these stable structures, diffusion-controlled intermetallic precipitation from the nanosized grains and their coarsening were inhibited up to the equilibrium melting temperature, around which the apparent across-boundary diffusivity was reduced by about seven orders of magnitude. Developing advanced engineering alloys using the Schwarz crystal structure may lead to useful properties for high-temperature applications.

Hierarchical-morphology metafabric for scalable passive daytime radiative cooling

被动日间辐射冷却的形态分级超材料织物

作者：Shaoning Zeng, Sijie Pian, Minyu Su, Zhuning Wang, Maoqi Wu, Xinhang Liu, et al.

链接：

https://science.sciencemag.org/content/373/6555/692

摘要

将被动辐射冷却结构融入个人热管理技术可有效保护人类免受日益加剧的全球气候变化影响。

研究组发现，由于整个超材料织物中随机分散的散射体的形态分级设计，大规模编织的超材料织物可在大气窗口中具有94.5%的高发射率，在太阳光谱中具有92.4%的高反射率。

通过可扩展的工业纺织品制造路线，研究组的超材料织物在保持高辐射冷却能力的同时，展现出了商业服装理想的机械强度、防水性和透气性。实际应用测试表明，这种超材料织物覆盖的人体温度可比商用棉织物覆盖的人体温度低约4.8 。

超材料织物的成本效益和高性能为智能服装、智能纺织品和被动辐射冷却应用提供了巨大优势。

Abstract

Incorporating passive radiative cooling structures into personal thermal management technologies could effectively defend humans against intensifying global climate change. We show that large-scale woven metafabrics can provide high emissivity (94.5%) in the atmospheric window and high reflectivity (92.4%) in the solar spectrum because of the hierarchical-morphology design of the randomly dispersed scatterers throughout the metafabric. Through scalable industrial textile manufacturing routes, our metafabrics exhibit desirable mechanical strength, waterproofness, and breathability for commercial clothing while maintaining efficient radiative cooling ability. Practical application tests demonstrated that a human body covered by our metafabric could be cooled ~4.8 C lower than one covered by commercial cotton fabric. The cost-effectiveness and high performance of our metafabrics present substantial advantages for intelligent garments, smart textiles, and passive radiative cooling applications.

Semiconductor quantum dots: Technological progress and future challenges

半导体量子点：技术进步与未来挑战

作者：F. Pelayo García de Arquer, Dmitri V. Talapin, Victor I. Klimov, Yasuhiko Arakawa, Manfred Bayer, Edward H. Sargent.

链接：

https://science.sciencemag.org/content/373/6555/eaaz8541

摘要

在量子限域的半导体纳米结构中，电子表现出与块状固体不同的行为。这使得设计具有可调化学、物理、电学和光学特性的材料成为可能。

零维半导体量子点（QD）在可见光和红外波长范围内具有较强的光吸收和明亮的窄带发射，并已被设计用于显示器件光学增益和激光。这些特性对成像、太阳能采集、显示和通信都很有意义。

研究组详述了量子点纳米材料的合成和机理进展，重点介绍了胶体量子点，并讨论了它们在显示与照明、激光、传感、电子、太阳能转换、光催化和量子信息等技术方面的前景。

Abstract

In quantum-confined semiconductor nanostructures, electrons exhibit distinctive behavior compared with that in bulk solids. This enables the design of materials with tunable chemical, physical, electrical, and optical properties. Zero-dimensional semiconductor quantum dots (QDs) offer strong light absorption and bright narrowband emission across the visible and infrared wavelengths and have been engineered to exhibit optical gain and lasing. These properties are of interest for imaging, solar energy harvesting, displays, and communications. Here, we offer an overview of advances in the synthesis and understanding of QD nanomaterials, with a focus on colloidal QDs, and discuss their prospects in technologies such as displays and lighting, lasers, sensing, electronics, solar energy conversion, photocatalysis, and quantum information.

化学 Chemistry

Watching a hydroperoxyalkyl radical (?QOOH) dissociate

观察氢过氧烷基自由基（?QOOH）离解

作者：Anne S. Hansen, Trisha Bhagde, Kevin B. Moore III, Daniel R. Moberg, Ahren W. Jasper, Yuri Georgievskii, et al.

链接：

https://science.sciencemag.org/content/373/6555/679

摘要

通过红外指纹图谱，研究人员可直接观察到一种在挥发性有机化合物氧化过程中短暂形成的典型氢过氧烷基自由基（?QOOH）中间体，可能量依赖性单分子衰变为羟基自由基和环醚产物。

在宽能量范围内，?QOOH单分子离解率直接时域测量的结果，与使用最先进的过渡态势垒区电子结构表征的理论预测结果一致。

大量重原子隧穿增强了单分子衰变，包括沿反应途径的O-O延伸和C-C-O角收缩。主方程模型对?QOOH中间体的压力依赖性热单分子离解率进行了全面的先验预测（重原子隧穿再次增加了该离解率），这是大气化学和燃烧化学全球模型所需的。

Abstract

A prototypical hydroperoxyalkyl radical (?QOOH) intermediate, transiently formed in the oxidation of volatile organic compounds, was directly observed through its infrared fingerprint and energy-dependent unimolecular decay to hydroxyl radical and cyclic ether products. Direct time-domain measurements of ?QOOH unimolecular dissociation rates over a wide range of energies were found to be in accord with those predicted theoretically using state-of-the-art electronic structure characterizations of the transition state barrier region. Unimolecular decay was enhanced by substantial heavy-atom tunneling involving O-O elongation and C-C-O angle contraction along the reaction pathway. Master equation modeling yielded a fully a priori prediction of the pressure-dependent thermal unimolecular dissociation rates for the ?QOOH intermediate—again increased by heavy-atom tunneling—which are required for global models of atmospheric and combustion chemistry.

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