FDA参照药品撤市后仿制药标签变更指南草案(生物仿制药和化学仿制药有什么区别？)

FDA参照药品撤市后仿制药标签变更指南草案

2016年07月14日讯 美国FDA发布《参照药品撤市后ANDA标签更新》指南草案。描述了FDA在这种情形下预期ANDA申请人如何应对以及做出何种类型的变更。

FDA在指南中明确表示，该指南对FDA仿制药拟议标签规定不具有适用性，但表示，该指南提供了FDA对ANDA申请人在特定情况下是在FDA的指导下还是在之前已获批申请的补充申请（PAS）中变更标签的预期。在指南草案脚注11中，FDA进一步建议：“FDA已经发布拟议规定，允许ANDA持有人根据新获得的信息，独立地递交CBE0-0补充申请，对标签做出某些与安全性相关的更新。该拟议规定与收集到的评议一同仍在审查之中。如果拟议规定定稿，最终规定将决定在规定范围内实施标签更新的过程。无论是目前的监管框架还是未来拟议规定定稿的情况下，本指南中描述的过程将不会改变ANDA持有人维持最新标签的责任。”

FDA解释指出，往往当参照药品（RLD）因安全性或有效性之外的原因撤市一段时间后，ANDA标签可能因以下方面的原因需要更新：科学文献方面的变化、不良反应报告方面的变化，甚至是其它可能含有相同或相似活性成分的RLD产品的变化，或者是药品特定治疗类别的分类标签发生变化。指南提供了一些范例但并不详尽。

此外，FDA指出，已经从市场上停止销售但未撤销的NDARLD仍负有保证最新标签的相同责任，即使已经不再销售该产品。

有关该指南草案中提出的行动，FDA在脚注7中指出：“本指南中提出的方法，与FDA做出某些撤市药品不是因安全性或有效性原因而撤市的决策的情况下的声明相符，包括大意为以下内容的声明“如果FDA决定应修订这些药品的标签以符合当前标准，FDA将建议ANDA申请人递交此类标签。”参见，例如80FR27320-27321（2015.05.13）（决定SODIUMSULAMYD（磺胺酸酰钠）滴眼液和眼膏不因安全性和有效性原因撤市）。”

在这份特殊的指南草案中，FDA指出，可以由ANDA申请人针对某些拟定变更递交PAS或在FDA的指导下递交CBE-0。如果递交PAS，FDA将审评拟定变更，如果认为可以做变更，将通知产品的所有申办人，必须对所有相同产品实施具体变更，并将根据拟定变更的重要性宣布实施变更的时间限。

FDA将利用强制安全性标签变更（SLC）法案第505（o）（4）节的授权，并将指导申办人实施FDA认为适当的SLC。

该指南草案是否提示了FDA关于最终标签规定立场的变化？如上所述，FDA没有给出关于这一问题的任何明确看法，但有趣的是FDA在该指南中的提议与GPhA和PhRMA对仿制药标签变更的替代方法相似。替代方法也是将FDA作为实施任何变更之前的最终仲裁者。

FDA指出根据该指南以下情况可能会要求标签变更：

为与其它具有相同活性成分或一种活性成分具有相同药理学或治疗分类的产品的标签一致，或在适当情况下，与其它批准用于相同适应症的产品的标签一致

为更正与先前获批的适应症相关的已过时信息；

为符合适用法规和目前FDA标签指南或其它指南（如根据§314.94（a）（8）（iv）））

由于该指南目前以草案形式发布，尚不清楚FDA希望企业何时开始执行指南中的规定。没有讨论责任、成本和对仿制药企业的影响问题，但行业和律师肯定会问及这些问题。仿制药企业需要对这一指南草案的任何新动向保持关注，因为可能会显着影响企业的下一步行动。

生物仿制药和化学仿制药有什么区别？

虽然大家都承认生物药仿制不像化学仿制药，很难达到与原研药完全相同，但思路仍然延续了化药仿制的思路，考虑的是如何简略申请，如何实现自由替换，如何让医生和病人相信仿制药与原研药效果相同这样的问题。但是简略申请，自由替换，与原研药效果相同，本质上都是化学仿制药的特点。现在，生物药仿制面临的是新问题，是如何做得出的问题和如何卖的掉的问题。追求做得出，但并不追求与原研药完全相同，只要保证安全性并且有自己的疗效就可以了；追求卖的掉，但并不追求药监部门批准自由替换，也不痴心妄想的认为能使医生和病人忽略与原研药的差异。
也就是说，化学仿制药的一些优点生物仿制药不再具备了，但生物仿制药相比化学仿制药，有它独特的机会。过去，因为化药仿制在技术上没有任何壁垒，导致专利一旦到期，马上形成大量药企的无序竞争，这自然使得大家都只能获得微薄的市场平均利润；而且，由于正处技术高峰期，新药研发速度快，专利药企有新的利润增长点，化药专利到期后就主动把价格大幅降低，使得相关市场无利可图。现在，这两个因素都正在发生变化，生物药仿制在技术上存在相当的难度，壁垒较高，在相当长的时间内会是有序竞争的场面，行业利润不会骤然下降；专利药企也没有重量级的新药，不会急着压价，无法有效打击对手。
另外，相对于新药研发，生物仿制药优势更突出。众所周知，从技术周期来讲生物技术的快速发展期已经过去，下一个周期啥时候到来也未可知，当前新药研发的风险比以前要大的多。而生物仿制药虽然困难，但毕竟是仿制，已经有厂家做出来了，产品的可能性已经被证明了，再去做研发风险要小得多。据 Reva Pharma 估计，未来几年生物仿制药的年复合增长率有望达到25%，而专利药的年增长率大概只能维持10%左右。
生物仿制药相对于市场上已经存在的原研药最大的优势，就是价格便宜（专利药的定价往往极其疯狂），可以凭此抢占部分原研药的市场，与原研药厂家构成直接的竞争，在竞争中不断提高自身的技术水平和营销水平。更重要的是，这种竞争可以使整个市场扩大，使原来用不起药的人用得起药，使原来医保不可能覆盖的品种变为可能。
很多中国企业在做生物药时，想要做到me better，其实没有必要，在保证基本效果和安全的前提下，首先应该关心的，应该是me cheaper。从技术上来讲，要在原研药很多信息保密的情况下，研发疗效超过原研药的品种，是很困难的。而在研发过程中，想办法降低研发成本，做到me cheaper还是很有希望的。在营销过程中，要彻底摒弃化学仿制药销售的模式，花很多精力和时间在药品的学术介绍与推广上，甚至建立自己的品牌。通过学术推广，让医生和病人了解仿制药的效果及与原研药的不同，以便他们能够结合实际情况，做出最优化的药物选择。中国在化药方面鲜有专利药，但是却有不少企业拥有自己的品牌药，过去的品牌药销售经验对于未来的生物仿制药销售也是会产生相当大的帮助的。
在中国，目前有生物药研发经验的还是少数，有一些药企在各方面都很优秀，只是缺少生物药仿制的经验。生物仿制药的浪潮刚刚开始，生物专利新药也没有什么大的进展，在这种情况下，现在开始进入生物药领域也一点都不晚。只要方向明确，资金到位，在生物仿制药的技术上取得突破也不是什么难于上青天的事情。只是，机会来了，就一定要敢于在第一时间就冲上去抓住，否则的话，失去的就不仅是现在，而是整个未来！
2011年11月25日，来自赛诺菲-安万特、国药集团、嘉和生物等公司的嘉宾将一起探讨中国企业在这轮生物仿制药浪潮中的开发、合作及营销策略，并由前FDA的官员介绍生物仿制药可能的临床试验要求。本次“2011生物仿制药高峰论坛”由中国生物工程杂志与生物谷联合主办，既从宏观上把握生物仿制药的发展策略，又尽可能的去挖掘生物仿制药研发的技术特点，从而为中国生物仿制药产业的发展提供一些参考性的思路。

在其他国家得“低头做人”的仿制药，为何能在印度“开挂”？

在其他国家的“低头做人”的仿制药，却在印度开挂，因为印度以国民收入低为理由，对药物执行了“强制专利许可”。他们的这种行为是在政府的授权下开始的。

最近口碑爆棚的国产片《我不是药神》除了收割了无数观众的眼泪，也让“仿制药”这个词成为热门话题。什么是仿制药？简单地说，就是不具备专利的“真药”。原研药天价难买，低价又具有同等药效的仿制药自然大有市场。而说到仿制药，就不得不谈谈靠它制霸全球的“世界药房”印度。

在印度，生产仿制药的成本比美国低60%以上，这让印度仿制药在出口方面具有绝对优势。印度仿制药大量出口美国，对美国本土的仿制药产业也带来了不小的冲击。但近年来，印度仿制药在美国市场上遭遇风云突变。最直接的原因，是FDA加快了对仿制药的审批，印度仿制药企有了更多竞争对手。

在其他国家的“低头做人”的仿制药，为何能在印度“开挂”？这里要讲一个自上而下的“高价药反制系统”。印度一直坚持实行“药物强制许可制度”，也就是说，印度制药企业可以在印度政府授权、许可的情况下，仿制西方国家的昂贵药品。在莫迪政府之前，印度就曾推出“Jan Aushadhi政府计划”，鼓励药店销售常用的救命药。2014年莫迪政府上台后，继续推广这一计划，允许3000家药店出售“仿制药品”。

议原研药和仿制药的区别

原研药：这是中国特有的一个概念。既不全指专利药，也涵盖了某些仿制药。根据国家发改委规定，化合物专利过期(包括行政保护期结束)的专利药品和同类药品(未能申请中国专利保护，但在国内首次上市的药品，这就已经潜在涵盖了仿制药了)共同构成原研制类药品在我国市场上，原研制类药品主要集中在国外独资中外合资的制药企业中。原研药是我国在2000年开始实行政府统一定价后才有的提法设立原研制类药品，主要是为了鼓励提高对新药的研发，加强知识产权保护，保持药品合理比价，同时也是为了体现药品质量和疗效的差异是定价差异的这个基本原则。这与中国的《药品注册管理办法》规定的化学药一类新药不是一个层次上的概念，涵盖面更广，关注点侧重点不同。而在实际操作上，导致了原研药即使在专利过期后，依然在中国享有“超国民”的待遇，不但享受定价权，即使在仿制药出现的情况下，也不会被限价，变相被保护起来，在与仿制药的市场竞争中处于绝对优势。
仿制药，通用名药，学名药（generic drug）：仿制药是指与被仿制药在剂量、安全性和效力、质量、作用以及适应证上相同的一种仿制品。美国FDA有关文件指出，能够获得FDA批准的仿制药必须满足以下条件：和被仿制产品含有相同的活性成分，其中非活性成分可以不同；和被仿制产品的适应证、剂型、规格、给药途径一致；生物等效；质量符合相同的要求；生产的GMP标准和被仿制产品同样严格。其主要特征是运用一些公认的、成熟的理论和技术，以及已有的装备和材料等，去研发出“价廉质优”的已有产品。因此，这里所表现的更多的是一种集成创新。在仿制新药的研发过程中，也有自主创新的活动，因为即使这种新药的分子实体已经不受专利保护，但还会有制备工艺、晶型和组合物等的专利保护；即使制备工艺也已经不受专利保护，但还会有很多“know how”的技术壁垒。因此，在这类创新活动中，主要是通过制备工艺的创新，包括发明能够绕开现有工艺专利的新工艺，突破某些制约产业化的关键技术，以及集成现有的技术、装备和材料，最终获得一条具有一定自主知识产权的、且制备成本低、产品质量优和保护环境的工艺路线。

FDA批准药物在哪里可以查询到详细信息以及药品说明书？

查询FDA批准的新药、仿制药和治疗性生物制品的官方信息，可以在数据库FDA批准上市药品中查询了解，主要是为了查询药品批准的标签/说明书，寻求创新药和仿制药的等效治疗产品或者是寻找一个创新药的仿制药品，以及查看药品审批历史记录，寻找一个特定的活性成分对应的所有药品。

“美国FDA批准药品数据库”收录了1939年至今美国FDA批准在美国上市、暂定批准的4万+药品信息。可查询药品审批注册信息、药品说明书及相关批准文件等。 药物信息主要包括：商品名、申请机构、申请号、活性成分、剂型给药途径、是否参比制剂、是否生物等效试验对照药品、治疗等效代码、药品提交类型（新药化学类别）和审评类别、审批历史信息等。 数据库实时更新，提供多维度检索，帮助用户快速查询最新批准药品以及目标产品在美国审批注册信息、药品说明书等重要信息。

fda批准药物

可以通过药品的名称、活性成分、申报企业、申请号、首次批准日期、最新批准日期、剂型、给药途径等维度进行关键词的搜索，还能通过申请类型、提交类型、申请途径、市场状态、中国企业申报、审评通道、孤儿药、首仿药、参比制剂、治疗等效代码等进行条件的筛选，还可以模糊筛选、精准筛选、组合筛选，高级搜索（“是、或、非”）等搜索方式，全方位的查询药品。

列如：在数据库中想要查询FDA批准的新药信息，可以在申请类型中选择“新药申请”就能查询到FDA批准的新药信息。

列如：点击左下角的“高级检索”输入药品名称“阿奇霉素”选择“and”市场状态“处方药”就能筛选出在美国FDA批准药品中药品名为“阿奇霉素”市场状态为“处方药”的数据。

fda批准药品查询方式

搜索结果分为批准数据和全局分析。

批准数据包含4种浏览方式查询结果、按申请号浏览、按活性成分浏览、按申办企业浏览。

点击全局分析，进入可视化图表页面，包含了药物（总量、新药、仿制药、生物制品申请）的年度趋势 ，提交的类型分析、申报企业T10分析、活性成分T10分析等维度的可视化数据。

搜索结果全局分析

在查询结果中点击“药物名称”进入药品详情页面，包含了药物的基本信息、临床试验结果、药品规格信息、NDC目录信息、首次批准信息、补充申请信息、治疗等效性信息、专利信息、市场独占权保护信息、以及药物的关联信息。

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