打造创新肺癌免疫疗法，艾伯维和BMS开展临床试验合作

打造创新肺癌免疫疗法，艾伯维和BMS开展临床试验合作

2016年07月26日讯 艾伯维与百时美施贵宝联合宣布，两家公司将达成临床试验合作，联合使用艾伯维的Rova-T（rovalpituuzumab tesirine）与百时美施贵宝的Opdivo或Opdivo + Yervoy组合，治疗复发性广泛期小细胞肺癌（SCLC）。双方计划在这次合作中检验该疗法的安全性、耐受性与有效性。

小细胞肺癌约占全体肺癌病例的15%，是一种难治的癌症。在全球范围内，每年约有23万人经诊断患有这种顽疾，而一旦病情从局限期（只限于一侧胸腔，且处于单一放疗领域）进入广泛期（范围更广），患者的5年生存率就只有不足5%。考虑到中国是一个肺癌大国，又是一个烟草大国，每年患上小细胞肺癌的病人数不容忽视。他们需要一种新的治疗方案控制病情。

本次艾伯维与百时美施贵宝的临床试验合作旨在检验解决这一问题的可行性。艾伯维提供的Rova-T是一种在研的抗体偶联药物，能够靶向DLL3蛋白。这个蛋白质在80%以上的小细胞肺癌肿瘤中表达，但不存在于患者的健康组织。更关键的是，癌症干细胞也表达有DLL3蛋白。因此Rova-T有望从源头根除肿瘤的生长。按照设计，Rova-T能将有细胞毒性的药物带给表达DLL3蛋白的细胞，特异性地杀伤肿瘤。

由百时美施贵宝提供的Opdivo与Yervoy是两个著名的肿瘤免疫疗法新药。于2014年7月上市的Opdivo是全世界首个针对PD-1靶点的免疫检查点抑制剂，目前已获得了6项突破性疗法认定。Yervoy是针对CTLA-4的免疫检查点抑制剂，于2011年3月上市。目前，这两个药物均已在50多个国家获批。

按计划，艾伯维与百时美施贵宝将在今年开展1/2期临床试验，检验能否有效治疗小细胞肺癌。在理想的情况下，Rova-T能够杀伤肿瘤细胞，而在此过程中产生的肿瘤抗原能进一步增强肿瘤免疫疗法的效果。

“能和像Rova-T这样的靶向方法一起应用，探索我们免疫疗法治疗小细胞肺癌的潜力，这让我们感到非常振奋。小细胞肺癌是一种恶性肺癌，对疗法的需求相当急迫。”百时美施贵宝的肿瘤部全球临床研究负责人Jean Viallet博士说。

“我们相信这些抗癌新药的合用能够为患者提供全新的治疗方案，”艾伯维的研发副总裁Scott Dylla博士说：“免疫检查点抑制剂能让免疫系统攻击癌细胞，而Rova-T能够靶向于癌症干细胞。通过联合使用，我们希望能开发出不同的疗法，提升目前小细胞肺癌患者的治疗标准。”

我们祝愿这项临床试验能够一切顺利，为全球的小细胞肺癌患者带来新的治疗手段。

医药行业创新成果9月“井喷”，但未来几年创新药企面临生死挑战

ADC药物的高光时刻与国产医药创新的国际化征程-9月医药前沿更新摘选

9月医药前沿创新，最令人印象深刻的：一个是ADC药物迎来高光时刻，另一个是国内医药创新新势力在国际化征程上的小爆发。

1). ADC Therapeutics靶向CD19的ADC药物（Lonca），在9月向FDA提交了治疗DLBCL的上市申请，Lonca在关键2期的四线治疗中实现了48.3%的客观缓解率和24.1%的完全缓解率，疗效强劲；当月，ADC Therapeutics还公布靶向CD25的ADC药物（Cami）的临床前数据，Cami能有效耗竭Tregs从而强化免疫系统的抗肿瘤效应，该产品已经在做针对霍奇金淋巴瘤的关键2期试验。

2). 第一三共靶向HER2的ADC药物（deruxtecan）9月在日本获批三线治疗HER2阳性的转移性胃癌，该药在关键2期临床中将患者死亡风险降低41%（治疗组中位生存期是12.5月 VS 化疗组中位生存期是8.4月）；另外，第一三共在ESMO 2020年会上海公布了靶向HER3的ADC药物（U3-1402）的最新I期数据，在多种酪氨酸激酶抑制剂治疗失败的EGFR阳性的非小细胞肺癌患者中，实现了25%的客观缓解率和70%的疾病控制率，也是疗效突出。

3). Seattle Genetics和Genmab在ESMO 2020年会上展示了靶向TF的ADC药物（tisotumab vedotin）治疗复发转移宫颈癌的关键2期数据，实现24%的客观缓解率、12.1月的中位生存期，相比目前疗法常见的不足15%的客观缓解率和不到10个月的中位生存期，该疗法具有显著改善该适应症治疗局面的潜力；同月，Seattle Genetics和安斯泰来宣布联合开发的靶向Nectin4的ADC药物（Padcev），在治疗化疗和免疫疗法经治的尿路上皮癌患者的3期临床试验中，相比化疗对照组将死亡风险降低了30%，达到3期主要终点。

4). Immunomedics在ESMO2020年会上公布靶向Trop2的ADC药物（Trodelvy）后线治疗三阴乳腺癌，实现了35%的客观缓解率和12.1月的中位生存期，相比之下，对照化疗组只有5%的客观缓解率和6.7月的中位生存期，死亡风险降低52%，疗效强劲；另外，Immunomedics还公布了Trodelvy在治疗转移性尿路上皮癌关键2期临床数据，实现31%的客观缓解率、5.4月的无进展生存期、10.5月的中位生存期，也是显著优于化疗的表现。

可以看到，ADC药物的研发进展上，在过去的9月份有一个爆发性的表现。除了研发进展，大药企在ADC领域的布局动作同样令人瞩目，在7月份阿斯利康与第一三共达成60亿美元合作协议后不到2个月，吉利德在2020.9.13日宣布斥资210亿美元收购Immunomedics，获得靶向Trop2的Trodelvy等药物。

国内在ADC领域走得最领先的是荣昌生物，8月报产了首个国产ADC药物（RC48），治疗HER2阳性的胃癌；在9月，RC48治疗HER2阳性尿路上皮癌的适应症，被FDA授予突破性疗法认定；与此同时，荣昌生物还在9月份新申报了一款靶向c-Met的ADC药物的临床试验。

我们对包括ADC和双抗等工程抗体前景保持积极乐观，在之前的多次路演报告中也分享过其中的逻辑： 生物科学的演进有多个维度方向，其中一个方向是同一技术领域内“改造介入程度的不断提高” 。

在多肽药物领域，我们已经见证了生物技术从“天然提取”到“人源重组”再到“工程改造”的进化方向，典型的比如一代猪/牛动物胰岛素本质是天然提取、二代重组人胰岛素是人源化改造、三代胰岛素则是在重组人胰岛素基础上的各种工程化改造；

单克隆抗体药物因为更大的分子量，真正产业化突破比多肽药物晚了15年，但预计也会遵循相似的演进路径：第一代的鼠源单抗大体等同于天然提取阶段、第二代的人源化单抗大体等同于重组人源化改造阶段，而随着人源化技术的成熟普及和筛选重磅新靶点难度的不断加大，单抗药物若要继续打开更大的市场空间，进入“工程化时代”可能是个必然。逻辑上说，创造世所未有之分子，是创造世所未有之疗效的重要基础；

因此， 单抗产业会从“重组人源化”的上半场，进入到“工程化改造”下半场的关键在于，拥有“世所未有”结构的工程化抗体能否实现“世所未有”临床疗效 ——这点从逻辑上说是可以提前推演确定的，比如ADC药物可以利用单抗的精准靶向性让携带的高毒性化疗药物实现了以前不可能实现的精准靶向治疗能力；再比如双特异性抗体可以让两种靶向性彼此约束，既可以借此实现物理上的连接，也可以实现双重确认、进一步增加靶向性从而大大提高安全性。而现在，越来越多的临床数据也在印证着ADC、双抗等工程化抗体的逻辑优势。在此背景下，单抗产业也正在进入到以“工程化抗体”为特征的下半场，这里应有不小的产业机会，港股生物 科技 中有多家公司布局。

除了ADC领域在9月爆发之外，9月国内医药创新公司的国际化进程同样迎来了小爆发。

1) . 天境生物在9月4日和艾伯维达成战略合作，天境生物将其CD47单抗lemzoparlimab的海外权益授权给艾伯维开发，天境生物为此获得1.8亿美元首付款和2000万美元I期临床里程金，以及最高17.4亿美元里程金和两位数的销售额提成。

2). 基石药业（02616） 在9月30日与辉瑞达成战略合作，基石药业将其PDL1产品舒格利单抗的大陆市场权益授权给辉瑞，基石药业为此将获得最高2.8亿美元里程金及额外的分级特许权使用费；与此同时，辉瑞以13.37港币/股价格认购2亿美元等值的基石药业股权。

3). 君实生物（688180） 在9月10日宣布，特瑞普利单抗治疗鼻咽癌适应症获得FDA的突破性疗法认定，该适应症在今年5月获得FDA的孤儿药资格认定。

4). 荣昌生物在9月21日宣布，纬迪西妥单抗（RC48）治疗HER2阳性尿路上皮癌适应症获得FDA的突破性疗法认定，几个月前该产品刚获得FDA授予的快速通道认定。

5). 泛生子的干细胞癌早筛液体活检产品在9月30日获得FDA的突破性疗法认定，成为国内首个获得FDA突破性医疗器械认定的产品，泛生子HCCscreen的前瞻性临床数据，比老牌早筛公司Exact Sciences曾公布的肝癌早筛产品的回顾性研究，表现出了更强的灵敏度和特异性。

国产医药创新在9月份的表现可以说得上是“井喷”：在今年9月之前的那么多年，国内医药创新产品累计才获得过2次FDA的突破性疗法认定（百济神州的泽布替尼、传奇生物的LCAR-B38M细胞制剂）；而9月份短短一个月之内，国内企业就一口气拿下了FDA的2款突破性疗法认定的新药和1款突破性医疗器械认定！

另外，在国际化对外授权上，不考虑恒瑞、百济、康方没有下文的3次对外授权，真正高价授权给跨国药企巨头并被实质性推进的项目，也就传奇LCAR-B38M授权给强生、信达信迪利单抗授权给礼来等寥寥数次；而9月份短短一个月内，就发生了天境授权艾伯维和基石授权辉瑞两笔大额交易。

这是令人振奋的事件，实质上也说明了 国内医药的创新能力开始得到发达国家主流市场的认可，是国产医药创新崛起的明确迹象 。

国内医药产业的创新大潮从2011年前后开始壮大，百济、信达、君实等在2011年前后成立，恒瑞、天晴等在2011年前后坚定创新转型决心，这与整个 社会 开始坚定转型意志的时间相吻合；而2015年开始的药审改革以及资本市场的发展，进一步加速了对创新转型的行业共识，医药创新逐渐成为行业的共识，2015年前后开始有更多的新兴初创企业诞生，他们的创新布局在2017年后逐渐进入收获期，越来越多国产创新产品开始进入公众视野，其中有一批产品具备国际竞争力的产品开始脱颖而出，扛起了国产医药创新的国际化大旗。

但 在国产医药创新崛起的同时，也伴生了一个系统性的风险：如此强烈的创新趋势共识，吸引过多的资源投入 ，以1类创新药的临床受理文号为例，2017年以来逐年飙升，2020年预计将超过700个，达到10年前的10倍数量。而且按现有增长趋势，国产1类新药受理文号很可能在未来2年超过1000个——这是个夸张的数字，以中国医药市场的阶段和体量，可能每年至多成就10-20款1类国产新药，这将意味着95%以上的现有创新药都将注定会面临失败的结局，而以目前的1类新药暴增速度看，医药行业与资本市场显然尚未充分 入价 这里的潜在风险。

在国产创新供给过度井喷的背后有很多特定的催化动力，包括仿制药预期的重构带来传统药企的“创新焦虑”，也包括产业大趋势初期典型的新兴企业“跑马圈地”现象。但随着各类产品的向前推进以及行业阶段的向前发展，大量所谓1类新药已经开始或即将开始进入“证伪期”， 预计在未来几年会有一批创新产品和创新药企将面临生死挑战——大批创新产品和创新药企倒下，同时也将伴生大量创药新势力的强劲崛起，在两股趋势性力量的合力之下，行业创新也将进入到竞争相对更激烈、对创新与综合能力有更高要求的新阶段。

协同高瓴，牵手艾伯维的天境生物是怎样一家公司？

02 一款“弯道超车”的产品

此次被艾伯维高度认可的lemzoparlimab，是由天境生物自主研发、用于治疗多种癌症的创新型CD47单克隆抗体，也是天境生物众多具有专利的创新研发管线中极具潜力的研究药物之一。

目前以CD47为靶点的免疫疗法被誉为继PD-(L)1后，下一个攻克癌症的重磅“希望”。

半年前，吉利德Gilead以总金额49亿美元收购了专注研发CD47通路抑制剂的生物技术公司Forty Seven。一度轰动业界，成为2020年截止目前生物制药第二大并购案。

虽然全球范围尚无CD47单抗获批上市，但据不完全统计，已有约超20家公司正在开发针对CD47靶点的产品，不仅有CD47单抗，还有针对CD47和其它靶点的双特异性抗体，其中有十几款已迈入临床研究阶段，除了最有名的Forty Seven，还包括恒瑞、信达等。

在这众多CD47里，为何天境生物的项目脱颖而出？

天境生物创始人、荣誉董事长主席兼董事臧敬五博士自豪的表示，天境生物的CD47抗体在全球是走在前列的。

因为，虽然对CD47进行阻断已被公认为是破坏癌细胞逃避被检测和攻击的最具开发前景的方法之一。但是，由于CD47会与红细胞进行结合，从而在治疗过程中可能会产生严重贫血等血液学副作用，这使得CD47抗体作为癌症治疗手段的研发和临床应用受到阻碍。

因此，全球多个药企的CD47项目都受到了严重影响，有的甚至停止了开发。

而天境生物从四年前开始布局的时候就已经意识到了这个副作用的严重挑战，因而在研发的开始就做了差异化设计。

通过巧妙的抗体设计和筛选，天境生物科研团队发现了一种名为lemzoparlimab的CD47抗体，这种抗体与癌细胞有极强的结合力，同时能将对红细胞的影响降至最低。lemzoparlimab通过一个独特的识别区域因而结合肿瘤细胞表面的CD47分子。令人欣喜的是，红细胞表面CD47的同一区域被大量的糖链所屏蔽，糖链形成的天然屏障能够阻止lemzoparlimab与红细胞产生不必要的结合，从而避免因为抗体结合而被吞噬。

目前lemzoparlimab（TJC4）在美国已经完成了一期临床（爬坡试验），从临床数据很明显可以看出跟其他CD47抗体的差异化优势，证明已经成功避免了产生严重贫血等血液学副作用。且在全球临床研究阶段，暂未发现其他具有类似属性的CD47抗体。

据悉，具体的临床数据将会在今年下半年举行的全球癌症免疫治疗学会年会(SITC2020)上正式公布。其中，针对急性髓系白血病（AML）患者的爬坡试验中的部分数据还将会在美国血液学会年会（ASH2020）上对外公布。

基于其药物分子的优势，lemzoparlimab（TJC4）的全球及中国的临床开发进程将会更快。

除了单药治疗，目前lemzoparlimab和Keytruda?（派姆单抗）以及Rituxan?（利妥昔单抗）的联合治疗试验也正在中美两国进行，主要用于治疗实体瘤或淋巴瘤患者。

跟艾伯维合作后，天境生物也会与其全球领先的venetoclax (Venclexta?)开展联合开发方案。

03 三个与众不同的创新

? “赢在起跑线上”的创新

据臧敬五博士介绍，天境生物从开始组建公司伊始，其定位就是聚焦全球创新生物药，和全球生物制药公司同台竞争。

因此除了产品标准对标全球高度外，天境生物已经成功构建了全球和中国的两条产品管线，即风险较低、“快速产品上市”的 中国研发管线 ，和具有全球竞争力、风险较高、“快速概念验证”的 全球研发管线 。

▲天境生物“双轮”开发策略

双轮研发策略驱动，通过全球的成熟系统快速完成临床验证（I期临床或部分II期临床）；然后在中国加速进行适合中国患者的临床开发，让新药更早地在中国上市造福患者。

? “更快”惠及临床的创新

创新之道，患者为先。所有的新药创新只有惠及患者才是真正有价值。臧敬五博士表示。而天境生物也正在这样做。

“

加速惠及临床第一步： 从研发型公司转型成集研发、临床、生产、销售的全价值链公司。

”

转化医学：

“转化医学”自2003年由美国国立卫生研究院（NIH）正式提出后，成为了全球顶级制药企业的“开发密码”。其降低新药开发风险、加快临床速度的重要作用也越来越被证明。

作为全球化创新生物公司，天境生物除了中国上海已成立的转化医学研究部。

生产基地：

2019年5月，天境生物确定在杭州建立研发及GMP生产基地，重点生产其创新药管线在中美两国的临床开发成果。

商业化团队：

2020年7月，天境生物宣布任命朱益飞先生为首席商务官，向天境生物创始人、荣誉董事长主席兼董事臧敬五博士直接汇报，自2020年8月10日起正式生效。

新上任的首席商务官朱益飞历任齐鲁制药集团销售总经理、百济神州首席商务官，在生物医药领域拥有丰富商业化经验，目前也正在快速组建天境生物的商业化团队。

臧敬五博士表示，自两个里程碑事件，天境生物正式进入2.0阶段。也就是成为覆盖研发、临床、生产、销售全价值链的综合性全球生物创新药公司。真正将“创新”转化为“价值”。

“

加速惠及临床第二步 ：进一步海外合作。

”

天境生物首席财务官朱杰伦介绍，比如此次跟艾伯维达成的合作，分别从资金、生产、数据等方面对天境生物新产品加速上市形成了重要合力。

资金： 用于推进创新药管线研发及全球临床试验，拓展全球商业化能力，从而形成一个非常好的良性循环。

生产： 作为全球药王修美乐的厂商，艾伯维已建立起非常强大的生物药生产工艺体系。可以将天境生物的生产工艺及产品质量更好提升，产生最大的商业化价值。

数据： 天境生物会分享艾伯维在全球的合作临床数据。海外的这些数据能够帮助更快速地推进中国临床开发，甚至有望先于全球上市。

臧敬五博士表示，与艾伯维的合作为今后中国创新药企的发展奠定了基础。不仅是业界对天境生物的认可，更是全球对中国创新药进一步认可的开始。

中国整个创新药行业在快速地发展，更多中国创新药企业后续经历一段时间后也会衔接到全球销售。“这种商业模式美国也在用，因为销售还是大公司的强项，所以不管是中国还是美国公司，选择跟大公司合作，能够把这些创新药的产品商业价值最大化。”

据悉天境生物第一款产品——治疗多发性骨髓瘤的TJ202（菲泽妥单抗）预计2022年将在中国首先上市。而随着TJ202的上市，将会带动其他产品形成协同价值。到2024年还会有三、四款新产品相继上市。

? “创业合伙人”式的资本合作创新

自成立以来，天境生物备受优质资本青睐，三年内已经募集了来自中国及全球领先的医疗 健康 和生物技术资本超5亿美元投资。如果加上本次4.18亿美元的PIPE融资，累计募集资金接近10亿美元。

▲天境生物融资进程

2020年1月成功登录NASDAQ，截止目前天境生物股价涨幅超过了170%。

臧敬五博士表示，做创新药不是一个公司唱“独角戏”，一定要有一个完整的生态系统，包括人才、资本。

而天境生物跟资本的合作也不仅是资金。

2016年10月19日，天境生物完成了1000万美元A轮融资，投资方为康桥资本。此后康桥资本又连续三轮投资，成为天境生物最大投资人之一。

康桥资本更像是天境生物的联合创业者，全链条全周期地推动其管线发展和团队建设。

就像此前跟康桥资本的合作，出于战略方面的考虑，可以看到此次高瓴资本牵头的财团除了有新加坡政府投资公司GIC，还包括其他知名亚洲和美国生物 科技 投资基金。都是在大 健康 领域有成熟布局的投资人。同时高瓴将有权提名一位代表进入天境生物的董事会。高瓴资本将在天境生物向综合型药企转型的过程中为其出谋划策。

高瓴资本是近年来在大 健康 领域布局非常优秀的典范。除了完整的上中下游完整产业矩阵外，在资源整合方面也独树一帜。

▲高瓴资本大 健康 领域矩阵

利用高瓴的资源矩阵，天境生物可以找到更多伙伴及合作项目。

此外通过高瓴的医疗机构资源（包括血液肿瘤、实体肿瘤的研究性医院），可以更多的结合产学研，与临床专家合作，将新药更好更快惠及中国患者。

创新药是医药工业皇冠上的明珠，也是未来全球制药产业的增长动力。

政策、资本、技术、人才红利的共同推动下，中国创新药进入了百花齐放的黄金时代，我们看到许许多多公司，从产业链的各个维度正在贡献自己的力量。

从研发到国际合作再到商业化和资本合作，天境生物为中国创新药发展树立了一个典范。

我们也看到了中国正逐步建立起更强大的创新药生态系统，更好的推动中国创新药在全球的崛起。

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