GE：幽门螺杆菌表观遗传学层面调控胃癌发生(幽门螺杆菌能致癌？)

GE：幽门螺杆菌表观遗传学层面调控胃癌发生

幽门螺杆菌感染为公认的胃癌发生的I类风险因子。幽门螺杆菌感染可以引起胃粘膜的慢性炎症、萎缩、肠上皮化生以及不典型增生，最终导致胃癌的发生。研究已证实根除幽门螺杆菌治疗可有效降低胃癌的发生率。然而幽门螺杆菌造成的基因层面的影响仍不十分清楚。基因以及表观遗传学机制在肿瘤发生过程中出现的分子、相关信号通路调控异常中发挥十分重要的作用。那么环境因素—幽门螺杆菌的感染是否会对患者基因组存在表观遗传学层面的影响，从而导致了胃癌的发生发展呢？为了解决这一问题，香港中文大学胃肠病研究中心的ALFRED S. L. CHENG等人利用高通量基因筛查手段进行了相应的研究。最终证实了这样一条通路：幽门螺杆菌感染引起转录因子FOXD3的高甲基化表达失活，而FOXD3的表达下调又导致其所调控的肿瘤生长与死亡相关的靶基因的下调，从而导致了胃癌的发生。这一研究成果发表在2013年1月的Gastroenterology上。

叉头框（Fox）蛋白是一类在生物进化上高度保守的转录调控因子。其表达异常与肿瘤发生密切相关。目前对于该家族在胃癌发生发展过程中的调控异常及发挥的功能的相关研究仍十分有限。已知在幽门螺杆菌引起的胃炎中存在着启动子高甲基化。作者试图研究是否其所调控的相关基因的下调与胃癌的发生相关。

作者采用全基因组扫描的方法鉴定感染有幽门螺杆菌的小鼠胃粘膜以及人类胃癌组织中存在高甲基化的基因。我们同时研究了幽门螺杆菌感染、胃炎、肠上皮化生、胃癌患者及健康对照人群的胃粘膜中发生表观遗传学沉默的基因。针对靶基因进行了表达水平、免疫共沉淀以及荧光素酶报告系统的分析。结果显示：在甲基化层面的分析表明，仅有FOXD3一个基因的启动子区域在小鼠和人类幽门螺杆菌感染相关性胃癌发生发展过程中存在甲基化水平的增加。同时FOXD3的甲基化也与患者的生存期缩短有关。在胃癌细胞株中，全基因组去甲基化处理可以恢复FOXD3的表达。在基因水平过表达FOXD3可以通过促进肿瘤细胞凋亡而显著抑制胃癌细胞增殖以及侵袭转移，同时可以减少小鼠移植瘤的生长。作为转录因子，FOXD3可以直接与细胞死亡调节因子CYFIP2和RARB的启动子区结合并刺激其转录，而与正常人群相比较，在人胃癌组织样本中，CYFIP2和RARB的mRNA水平是明显降低的。

由此作者得出结论：幽门螺杆菌的感染可以引起FOXD3出现高甲基化而导致其表达降低，而FOXD3的低表达又介导了其调控的抑瘤基因在转录水平的表达下调，从而破坏了细胞死亡和存活之间的平衡。这些结果证实了一条胃癌生长抑制的新通路，即表观遗传学改变可以影响胃肿瘤生长抑制。

幽门螺杆菌能致癌？

幽门螺旋杆菌病的不良预后是胃癌。
幽门螺旋杆菌病是一种螺旋形、微厌氧、对生长条件要求十分苛刻的细菌。
1983年首次从慢性活动性胃炎患者的胃粘膜活检组织中分离成功，是目前所知能够在人胃中生存的惟一微生物种类。幽门螺旋杆菌病包括由幽门螺旋杆菌感染引起的胃炎、消化道溃疡、淋巴增生性胃淋巴瘤等。幽门螺旋杆菌病的不良预后是胃癌。
幽门螺杆菌或幽门螺旋菌，英文名Helicobacterpylori，简称Hp。
是革兰氏阴性、微需氧的细菌，生存于胃部及十二指肠的各区域内。它会引起胃黏膜轻微的慢性发炎，甚或导致胃及十二指肠溃疡与胃癌。
由巴里·马歇尔（BarryJ.Marshall）和罗宾·沃伦（J.RobinWarren）二人发现，是一种单极、多鞭毛、末端钝圆、螺旋形弯曲的细菌。长2.5～4.0μm，宽0.5～1.0μm。幽门螺杆菌是微需氧菌，环境氧要求5～8%，在大气或绝对厌氧环境下不能生长。
幽门螺杆菌病是一种螺旋形、微厌氧、对生长条件要求十分苛刻的细菌。1983年首次从慢性活动性胃炎患者的胃黏膜活检组织中分离成功，是目前所知能够在人胃中生存的惟一微生物种类。

幽门螺杆菌：感染40亿人的一级致癌物

◎田野

体检报告中，人们有时候会看到报告上写着“幽门螺杆菌阳性”。对幽门螺杆菌检测为阳性有些人不当一回事，也有些人担心害怕、夜不能眠。那么，幽门螺杆菌到底是什么？感染幽门螺杆菌会有什么症状？幽门螺杆菌阳性需要治疗吗？

人的胃有两个口，入口叫贲门，出口就叫幽门。幽门是胃通往十二指肠的过渡部分。有一种细菌专门生长在这儿，就叫幽门螺旋杆菌（Helicobacter pylori）。

幽门螺杆菌是一种呈螺旋弯曲状、末端钝圆、单级多鞭毛、微需氧的革兰氏阴性菌，最爱生长于胃黏膜上皮细胞表面和胃黏液底层，在胃窦部数量最多，胃体和胃底较少。它是目前所知唯一能在人胃脏中生存的微生物。

幽门螺杆菌堪比细菌界的老鼠和蟑螂，已经在全球40多亿人的胃中安了家，一些发展中国家的感染比例高达80%～90%，中国幽门螺杆菌科研协作组从2002年1月～2004年6月对全国19个省、市、自治区进行调查结果显示，幽门螺杆菌的总感染率达56.22%，其中西藏地区的更高，达84.62%。

幽门螺杆菌的感染率地域差异很大。发展中国家幽门螺杆菌感染率相对高，但发达国家的幽门螺杆菌感染率却在迅速下降。但发达国家中，来自发展中国家的第一代和第二代移民的幽门螺杆菌感染率比其他人群要高得多。因此卫生界普遍认为，医疗卫生条件和 社会 经济发展水平是幽门螺杆菌能不能成气候的关键因素。

说起幽门螺杆菌的发现，不得不提到澳大利亚病理学家罗宾·沃伦（Robin Warren）和临床微生物学教授巴里·马歇尔（Barry Marshall）。

1979年，罗宾·沃伦在慢性胃炎患者的胃窦黏膜组织切片上观察到一种弯曲状细菌，并且发现这种细菌邻近的胃黏膜总是有炎症存在，怀疑这种细菌和慢性胃炎有密切关系。1981年，巴里·马歇尔与沃伦合作研究，证实了这种怀疑。他们还发现，所有十二指肠溃疡患者、大多数胃溃疡患者和约一半胃癌患者的胃黏膜中也都有这种细菌。1982年，他们提出了“胃溃疡与胃癌是由幽门螺旋杆菌引起”的假说，但起初遭到其他学者和医生嘲笑。因为以前的学说认为胃溃疡主要是由压力、刺激性食物和胃酸过多引起的，没人相信在酸性很强的胃里还会有细菌存活。

为了让人们注意到这个理论，马歇尔自己喝下了约20毫升幽门螺杆菌培养液，没多久就患上了胃溃疡，而后使用抗生素治愈了胃溃疡。“以身试毒”的举动证实了这种细菌就是导致胃溃疡的罪魁祸首。

从此，学界对幽门螺杆菌及其相关性疾病的研究不断深入。目前已明确的结论是幽门螺杆菌感染与胃炎、消化性溃疡、胃癌和胃黏膜淋巴瘤等疾病有关。1994年，世界卫生组织（WHO）下属的国际癌症研究机构（IARC）将幽门螺杆菌定为“Ⅰ类致癌原”，是第一个被确认能对人类致癌的原核生物（由单一原核细胞形成的生物，原核细胞一般没有细胞内膜、没有核膜包裹的成型细胞核，细胞内无染色体，DNA链未螺旋化，并以游离的形成存在于细胞质中，细胞质内也无任何有膜的细胞器）。WHO的报告显示，50%的胃癌与幽门螺杆菌有关，感染者患胃癌的风险比非感染者高2～3倍。还有一些队列研究估计，幽门螺杆菌阳性人群患溃疡病的终生风险是 健康 人群的3～10倍。

因为“发现了幽门螺杆菌及其对消化性溃疡病的致病机理”，巴里·马歇尔和罗宾·沃伦双双获得了2005年诺贝尔生理学或医学奖。

幽门螺杆菌具有狭窄的宿主范围，几乎只在人类和其他灵长类动物中发现。它们有着远强于其他细菌的耐酸能力和运动能力。它进入胃里就给自己加上了以下“四重保障”：1.菌体上的鞭毛提供动力穿过黏液层。2.释放黏附素，与胃上皮细胞紧紧黏在一起，避免自己随食物一起被胃排空。3.分泌过氧化物歧化酶和过氧化氢酶，能抵御人体免疫系统中性粒细胞的攻击。4.幽门螺杆菌富含的尿素酶可以水解尿素产生氨。氨是碱性物质，它在菌体周围产生“氨云”保护层，能抵抗胃酸的杀灭作用。

定居在胃黏膜后，幽门螺杆菌黏膜会刺激胃酸分泌，从而缓慢损害胃壁，累积到一定程度就会导致胃壁破损，从而形成消化性溃疡。

理论上，感染幽门螺杆菌的时间越长，患胃癌的风险越高；感染时年龄越小，以后发生胃癌的可能性越大。幽门螺杆菌可以导致慢性胃炎久治不愈，反复发作，90%以上的慢性胃炎都是它引起的。另外，幽门螺杆菌还可能带来顽固性口臭，只有将其“团灭”，才能彻底清除这种口臭。我国已把幽门螺杆菌感染者被列入早期胃癌筛查对象。

由于感染潜伏期长、难以察觉，大部分感染者无症状。南方医科大学教授、中华医学会消化病学会幽门螺杆菌学组副组长陈烨给出这样一组数据：幽门螺杆菌的感染必然引起慢性活动性胃炎，但其中70%的感染者并不表现出症状；只有10%的人可能存在消化不良，往往表现为腹胀、上腹部隐痛、恶心、嗳气（打长嗝）、口臭、周身不适等；10%～20%的人会出现炎症、消化性溃疡等症状。可以说，绝大多数感染者往往都是通过体检才知道自己体内潜伏着幽门螺杆菌。

检查幽门螺杆菌的方法很多，包括胃活检组织尿素酶试验、血清抗体检测、呼气试验等。其中呼气试验检测因为方便、快捷、准确率高、无痛苦，最受欢迎，只需吹一口气，就能检查是否感染了幽门螺杆菌。进行呼气试验前，受检者需空腹3小时。

需要注意的是，呼气试验只是个初步的检测，不能替代胃镜诊断，呼气试验阳性不能同“胃病”划等号（毕竟70%的感染者都没有症状）。反过来，如果胃部有症状而幽门螺杆菌呼气试验显示阴性，也不等于没有胃病，只能说明这些症状不是幽门螺杆菌干的，还需要通过胃镜做进一步诊断。

人体抵抗力好坏对于是否感染幽门螺杆菌影响并不大，关键在于是否长期暴露在感染源环境中。

幽门螺杆菌主要靠飞沫和口口传播。它的英文名被定为Helicobacter Pylori，就是因为其尾部的鞭毛可以像直升飞机螺旋桨（helicopter）一样运动起来，从胃部“游”到口腔，因此感染者的唾液和喷嚏中都可能有它的存在。这样一来，要防范幽门螺杆菌感染或复发，就离不开“讲卫生”这个老生常谈的大问题。具体来说就是少吃生食、尽可能分餐、用公筷、勤洗手、情侣/夫妻避免深度接吻等等，防止病从口入。

幽门螺杆菌有自己的偏好，10岁以下的儿童容易被盯上，属于易感人群。我国感染幽门螺杆菌的儿童中，10岁以下被感染者占40%～60%，且每年以3%～10%的幅度急剧增加；而10岁以上感染者，每年以0.5%～1%的幅度增加。此外，经济发达国家或地区的儿童幽门螺杆菌感染率低，而发展中国家及贫困地区儿童的感染率较高。

部分家长喜欢将食物嚼碎后再喂给孩子，或不自觉地用自己的嘴试试食物温度，这些习惯都应该摒弃，否则可能将大人的幽门螺杆菌传染给孩子。多数感染幽门螺杆菌的人，总是持续不断接触感染源，比如卫生条件差、水源被污染，或者家庭成员中有感染者。所以他们经常会感染新的幽门螺杆菌。加上人的胃免疫系统本来就不强，幽门螺杆菌在胃中又没有其他竞争者——其他细菌无法在人胃里存活，于是就找到自己舒服的地方长期住下了。

已受到幽门螺杆菌感染并且引发了相应症状的人群，目前临床上最常见的治疗方案为四联疗法：质子泵抑制剂(PPI)+两种抗生素+铋剂，其中抗生素首选阿莫西林/甲硝唑+克拉霉素/左氧氟沙星，一般一个疗程10～14天，1～2个疗程可治愈。不过，选择方案时还得看病人的年龄、有无其他疾病，是否有高血压、糖尿病等混合用药，要考虑药物相互作用、药物过敏问题等，医院大多提倡个体化治疗。

北京大学第一医院消化内科主任医师成虹曾撰文提到，要看幽门螺杆菌是否去除彻底，应至少停药1个月以后复查，每年一次。如果连续2～3年都是正常的，才表示真正治好了。

马歇尔团队在华接受媒体采访时表示，幽门螺杆菌真正根治后一般不会复发，第二次被感染的案例都很少，所谓的“复发”其实是没有真正根除，因为有些药只是抑制了幽门螺杆菌的活力，但没有真正杀除。如果治疗时没能根除，抗生素耐药的问题很可能造成再次治疗的成功率大大降低。所以，幽门螺杆菌的治疗目标就是尽可能确保根除成功率。根据澳大利亚贸易投资委员会官网信息，在澳大利亚马歇尔传染病研究中心，采用“马歇尔hp（幽门螺杆菌的英文缩写）个性化精准医疗”方式，病人的幽门螺杆菌根除率超过95%。

之所以强调“根除率”这一点，是因为幽门螺杆菌的治疗过程比较痛苦，药物对消化道有一定刺激性，可能会出现一定程度的反复，不少患者都难以真正坚持下去。如果未按医生要求完成疗程、不定时服药、减少用药量，均可导致根除治疗失败。

日本建议，儿童12岁以后治疗，中国并没有这方面的指南。上海交通大学医学院附属仁济医院消化科教授陆红从临床经验出发，认为18岁之后治疗效果会更好一些。因为随着生长发育和成熟，部分儿童可以自愈，不需要治疗，最重要的是避免与感染源长期接触；另外，儿童对药物的耐受性较差，治疗时的不良反应和副作用更大，过程更加痛苦，难以坚持下来。

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