自然证实：基因甲基化缺失是致癌重要成因

自然证实：基因甲基化缺失是致癌重要成因

人体每个细胞都含有完整的DNA基因，其不仅含有人体所有遗传信息，而且基因中的所谓甲基基团是人体组织的必要成分。德国耶拿人体老化研究所研究人员首次证实，DNA出错并甲基化缺失是导致癌症的一个重要成因。这项研究结果刊登在最新出版的《自然》杂志上。

人体每个组织由特定属性的组织特异细胞构成。基因选择非常严格，如在肠细胞里只有相应的基因目录激活成为肠细胞。在基因调控过程中起重要作用的是所谓的甲基基团，它通过酶的作用激活基因，这被称为DNA甲基化。人体得癌症或患老化疾病时，正常基因片段的活性会出现错误，确切的过程和DNA甲基化的作用迄今还没有被充分研究。

DNA甲基化作为基因启动"开关"（启动子）的功能已经为人了解，但为什么单个基因内（所谓基因体）存在甲基基团迄今还不清楚。由莱布尼茨人体老化研究所的弗朗西斯· 纳利领导的研究团队首次证实，当基因体内的启动子出现甲基基团损失，基因就会出错。其结果是产生非正常蛋白质，干扰正常细胞的构成，使细胞的功能和身份识别遭到大规模破坏，细胞变异并可能导致癌症，这就是DNA甲基化的一个神秘过程。

弗朗西斯· 纳利博士在研究报告中称："这项研究结果之所以令人兴奋，是因为我们现在终于明白为什么很多癌细胞中的DNA很少甲基化，是它的缺乏导致基因处于非正常活性状态，产生异常蛋白质，并使癌细胞扩散。"不同于DNA生命周期中的自然退变，那些DNA甲基化缺失出现的变化，原则上可以通过所谓的化学信使物质进行调控。纳利博士认为："基因体没有DNA甲基化，可能出现蛋白质变异，这是一个完全新的认识，这将为治疗癌症提供新途径。如果我们找到一种方法，能使甲基基团转移到暴露的癌细胞DNA序列上，就有可能阻止癌细胞繁殖。"

为什么说肿瘤的发生是多因素，多阶段，多基因相互作

　　为什么说肿瘤的发生是多因素，多阶段，多基因相互作
　　肿瘤是常见病，多发病，其中恶性肿瘤是目前危害人类健康最严重的一类疾病.不仅人类患肿瘤，动、植物也有肿瘤。
　　肿瘤是机体在各种致瘤因素作用下，局部组织的细胞在基因水平上失去对其生长的调控，导致单克隆性异常增生而形成的新生物。这种新生物常形成局部肿块，因而得名。
　　肿瘤性增生与非肿瘤性增生具有本质的区别。非肿瘤性增生为机体生存所需，所增生的组织能够分化成熟，并且能够恢复原来正常组织的结构和功能，且这种增生是具有一定限度的，一旦原因去除后就不再继续。正常细胞转化为肿瘤细胞就具有异常的形态、代谢、功能，并在不同程度上失去了分化成熟的能力。肿瘤生长旺盛，并具有相对自主性。即使后来致瘤因素不存在时仍能持续生长。

　　肿瘤的特异性
　　肿瘤组织无论在细胞形态和组织结构上，都与其发源的正常组织有不同程度的差异，这种差异称为异型性。异型性是肿瘤异常分化在形态上的表现。异型性小，说明分化程度高，异型性大，说明分化程度低。区别这种异型性的大小是诊断肿瘤，确定其良、恶性的主要组织学依据。良性肿瘤细胞的异型性不明显，一般与其来源组织相似。恶性肿瘤常具有明显的异型性。
　　由未分化细胞构成的恶性肿瘤也称为间变性肿瘤，间变是指恶性肿瘤细胞缺乏分化，异型性显著。间变性肿瘤具有明显的多形性，瘤细胞彼此在大小和形状上有很大的变异，因此往往不能确定其组织来源。间变性肿瘤一般具有高度恶性。
　　1、肿瘤细胞的异型性
　　良性肿瘤瘤细胞的异型性小，一般与其来源的正常细胞相似。恶性肿瘤瘤细胞常具有高度的异型性，表现为以下特点：
　　（1）肿瘤细胞的多形性，即肿瘤细胞形态和大小不一致。恶性肿瘤细胞一般比正常细胞较大，有时可见瘤巨细胞。但少数分化很差的肿瘤其肿瘤细胞较小，圆形，大小也比较一致。
　　(2)瘤细胞核的多形性
　　瘤细胞核比正常细胞核增大，核大小、形状和染色不一。并可出现双核、巨核、多核、奇异核、核着色深（由于核内DNA增多）。染色质呈粗颗粒状，分布不均匀，常堆积于核膜下，使核膜显得肥厚。核分裂像增多，特别是出现不对称性、多极性及顿挫性等病理性核分裂时，对恶性肿瘤具有诊断意义。恶性肿瘤细胞的核异常改变多与染色体呈多倍体或非整数倍体有关。
　　（3）瘤细胞胞浆的改变：由于胞浆内核蛋白体增多而多呈嗜碱性。瘤细胞产生异常分泌物或代谢产物（如激素、粘液、 蛋白、色素等），因此具有不同特点。
　　（4）肿瘤细胞超微结构的异型性：一般来说，良性肿瘤的超微结构与其起源的组织基本相似。恶性肿瘤细胞根据其分化的程度表现出不同的异型性。总的来说，恶性肿瘤细胞通常绝对或相对明显增大，核膜可有内陷或外凸，使核形不规则甚至形成奇异型核。胞浆内的细胞器常有数目减少、发育不良或形态异常。细胞连接常有减少，有利于肿瘤浸润生长。
　　2．肿瘤组织结构的异型性
　　肿瘤的组织结构的异型性是指肿瘤组织在空间排列方式上（包括极向、器官样结构及其与间质的关系等方面）与其来源的正常组织的差异。良性肿瘤瘤细胞的异型性不明显，但排列与正常组织不同，诊断有赖于组织结构的异型性，如子宫平滑肌瘤。恶性肿瘤的组织结构异型性明显，瘤细胞排列更为紊乱，失去正常的排列结构、层次或极向，如纤维肉瘤、腺癌。
　　三、肿瘤的生长和扩散
　　具有局部浸润和远处转移是恶性肿瘤最重要的特点，并且是恶性肿瘤致人死亡的主要原因。
　　1．肿瘤是由一个转化细胞不断增生繁衍形成的
　　一个典型的恶性肿瘤的自然生长史可以分为几个阶段：
　　一个细胞的恶性转化→转化细胞的克隆性增生→局部浸润→远处转移
　　在此过程中，恶性转化细胞的内在特点（如肿瘤的生长分数）和宿主对肿瘤细胞及其产物的反应（如肿瘤血管形成）共同影响肿瘤的生长和演进。
　　（l）肿瘤生长的动力学。肿瘤的生长速度与以下三个因素有关：
　　1）肿瘤细胞倍增时间：肿瘤群体的细胞周期也分为G0、G1、S、G2和M期。多数恶性肿瘤细胞的倍增时间并不比正常细胞更快，而是与正常细胞相似或比正常细胞更慢。
　　2）生长分数：指肿瘤细胞群体中处于增殖阶段（S期+G2期）的细胞的比例。恶性转化初期，生长分数较高，但是随着肿瘤的持续增长，多数肿瘤细胞处于G0期，即使是生长迅速的肿瘤生长分数也只有20%。
　　3）瘤细胞的生长与丢失：营养供应不足、坏死脱落、机体抗肿瘤反应等因素会使肿瘤细胞丢失，肿瘤细胞的生成与丢失共同影响着肿瘤能否进行性长大及其长大速度。
　　肿瘤的生长速度决定于生长分数和肿瘤细胞的生成与丢失之比，而与倍增时间关系不大。目前化疗药物几乎均针对处于增殖期细胞。因此生长分数高的肿瘤（如高度恶性淋巴瘤）对于化疗特别敏感。常见的实体瘤（如结肠癌）生长分数低，故对化疗不敏感。
　　（2）肿瘤血管形成。诱导血管的生成能力是恶性肿瘤的生长、浸润与转移的前提之一。肿瘤细胞本身和浸润到肿瘤组织内及其周围的炎细胞（主要是巨噬细胞）能产生一类血管生成因子，如血管内皮细胞生长因子（VEGF）和碱性成纤维细胞生长因子（b－FGF）。这些血管生成因子促进血管内皮细胞分裂和毛细血管出芽生长。新生的毛细血管既为肿瘤生长提供营养，又为肿瘤转移提供了有利条件。
　　（3）肿瘤的演进和异质化。恶性肿瘤在生长过程中变得越来越有侵袭性的现象称为肿瘤的演进，包括生长加快、浸润周围组织和远处转移等。这些生物学现象的出现与肿瘤的异质化有关。肿瘤的异质化是指一个克隆来源的肿瘤细胞在生长过程中形成在侵袭能力、生长速度、对激素的反应、对抗癌药的敏感性等方面有所不同的亚克隆的过程。由于这些不同，肿瘤在生长过程中得以保留那些适应存活、生长、浸润与转移的亚克隆。
　　2．肿瘤的生长方式与扩散
　　（1）肿瘤的生长速度：各种肿瘤的生长速度有极大的差异，主要取决于肿瘤细胞的分化成熟程度。良性肿瘤生长缓慢，恶性肿瘤生长较快，良性肿瘤恶变时生长速度突然加快。
　　（2）肿瘤的生长方式：肿瘤可以呈膨胀性生长、外生性生长和浸润性生长。
　　1）膨胀性生长：是大多数良性肿瘤所表现的生长方式，肿瘤生长缓慢，不侵袭周围组织，往往呈结节状，有完整的包膜，与周围组织分界明显，对周围的器官、组织主要是挤压或阻塞的作用。一般均不明显破坏器官的结构和功能。因为其与周围组织分界清楚，手术容易摘除，摘除后不易复发。
　　2）外生性生长：发生在体表、体腔表面或管道器官（如消化道、泌尿生殖道）表面的肿瘤，常向表面生长，形成突起的乳头状、息肉状、菜花状的肿物，良性、恶性肿瘤都可呈外生性生长。但恶性肿瘤在外生性生长的同时，其基底部也呈浸润性生长，且外生性生长的恶性肿瘤由于生长迅速、血供不足，容易发生坏死脱落而形成底部高低不平、边缘隆起的恶性溃疡。
　　3）浸润性生长：为大多数恶性肿瘤的生长方式。由于肿瘤生长迅速，侵入周围组织间隙、淋巴管、血管，如树根之长入泥土，浸润并破坏周围组织，肿瘤往往没有包膜或包膜不完整，与周围组织分界不明显。临床触诊时，肿瘤固定不活动，手术切除这种肿瘤时，为防止复发，切除范围应该比肉眼所见范围大，因为这些部位也可能有肿瘤细胞的浸润。
　　3．肿瘤的扩散
　　是恶性肿瘤的主要特征。具有浸润性生长的恶性肿瘤，不仅可以在原发部位生长、蔓延（直接蔓延），而且可以通过各种途径扩散到身体其他部位（转移）。
　　（1）直接蔓延：瘤细胞沿组织间隙、淋巴管、血管或神经束浸润，破坏临近正常组织、器官，并继续生长，称为直接蔓延。例如晚期子宫颈癌可蔓延至直肠和膀胱，晚期乳腺癌可以穿过胸肌和胸腔甚至达肺。
　　（2）转移：瘤细胞从原发部位侵入淋巴管、血管、体腔，迁移到他处而继续生长，形成与原发瘤同样类型的肿瘤，这个过程称为转移。良性肿瘤不转移，只有恶性肿瘤才转移，常见的转移途径有以下几种：
　　1）淋巴道转移：上皮组织的恶性肿瘤多经淋巴道转移。
　　2）血道转移：各种恶性肿瘤均可发生，尤多见于肉癌、肾癌、肝癌、甲状腺滤泡性癌及绒毛膜癌。
　　3）种植性转移：常见于腹腔器官的癌瘤。
　　4.恶性肿瘤的浸润和转移机制
　　（l）局部浸润。浸润能力强的瘤细胞亚克隆的出现和肿瘤内血管形成对肿瘤的局部浸润都起重要作用
　　局部浸润的步骤：
　　1）由细胞粘附分子介导的肿瘤细胞之间的粘附力减少。
　　2）瘤细胞与基底膜紧密附着。
　　3）细胞外基质降解。在癌细胞和基底膜紧密接触4～8小时后，细胞外基质的主要成分如LN、FN、蛋白多糖和胶原纤维可被癌细胞分泌的蛋白溶解酶溶解，使基底膜产生局部的缺损。
　　4）癌细胞以阿米巴运动通过溶解的基底膜缺损处。癌细胞穿过基底膜后重复上述步骤溶解间质性的结缔组织，在间质中移动。到达血管壁时，再以同样的方式穿过血管的基底膜进入血管。
　　（2）血行播散。单个癌细胞进入血管后，一般绝大多数被机体的免疫细胞所消灭，但被血小板凝集成团的瘤细胞团则不易被消灭，可以通过上述途径穿过血管内皮和基底膜，形成新的转移灶。
　　转移的发生并不是随机的，而是具有明显的器官倾向性。血行转移的位置和器官分布，在某些肿瘤具有特殊的亲和性，如肺癌易转移到肾上腺和脑，甲状腺癌、肾癌和前列腺癌易转移到骨，乳腺癌常转移到肝、肺、骨。产生这种现象的原因还不清楚，可能是这些器官的血管内皮上有能与进入血循环的癌细胞表面的粘附分子特异性结合的配体，或由于这些器官能够释放吸引癌细胞的化学物质。

　　良性肿瘤与恶性肿瘤之间有时并无绝对的界限，某些肿瘤的组织形态介于两者之间，称为交界性肿瘤。如卵巢交界性浆液性乳头状囊腺瘤和粘液性囊腺瘤。即使是恶性肿瘤其恶性程度亦各不相同。有些良性肿瘤可发生恶性变化，个别恶性肿瘤也可停止生长甚至消退。如结肠息肉状腺瘤可恶变为腺癌，个别的恶性肿瘤如恶性黑色素瘤也可由于机体的免疫力增强等原因，可以停止生长甚至完全消退。又如见于少年儿童的神经母细胞瘤的瘤细胞有时能发育为成熟的神经细胞，有时甚至转移灶的瘤细胞也能发育成熟，使肿瘤停止生长而自愈。但这种情况十分罕见。

　　肿瘤的病因学和发病学
　　肿瘤在本质上是基因病。各种环境的和遗传的致癌因素以协同或序贯的方式引起DNA损害，从而激活原癌基因和（或）灭活肿瘤抑制基因，加上凋亡调节基因和（或）DNA修复基因的改变，继而引起表达水平的异常，使靶细胞发生转化。被转化的细胞先多呈克隆性的增生，经过一个漫长的多阶段的演进过程，其中一个克隆相对无限制的扩增，通过附加突变，选择性地形成具有不同特点的亚克隆（异质化），从而获得浸润和转移的能力（恶性转化），形成恶性肿瘤。
　　1．肿瘤发生的分子生物学基础
　　（l）癌基因
　　1)原癌基因、癌基因及其产物
　　癌基因是具有潜在的转化细胞的能力的基因。由于细胞癌基因在正常细胞中以非激活的形式存在，称为原癌基因。原癌基因可被多种因素激活。
　　原癌基因编码的蛋白质大都是对正常细胞生长十分重要的细胞生长因子和生长因子受体，如血小板生长因子（PGF），纤维母细胞生长因子（FGF），表皮细胞生长因子（EGF），重要的信号转导蛋白质（如酪氨酸激酶），核调节蛋白质（如转录激活蛋白）和细胞周期调节蛋白（如周期素、周期素依赖激酶）等。
　　2）原癌基因的激活
　　原癌基因的激活有两种方式：①发生结构改变（突变），产生具有异常功能的癌蛋白。②b.基因表达调节的改变（过度表达），产生过量的结构正常的生长促进蛋白。
　　基因水平的改变继而导致细胞生长刺激信号的过度或持续出现，使细胞发生转化。
　　引起原癌基因突变的DNA结构改变有：点突变、染色体易位、基因扩增。突变的原癌基因编码的蛋白质与原癌基因的正常产物有结构上的不同，并失去正常产物的调节作用。通过以下方式影响其靶细胞：①生长因子增加；②生长因子受体增加；③产生突变的信号转导蛋白；④产生与DNA结合的转录因子。
　　（2）肿瘤抑制基因
　　肿瘤抑制基因的产物能抑制细胞的生长，其功能的丧失可能促进细胞的肿瘤性转化。肿瘤抑制基因的失活多是通过等位基因的两次突变或缺失的方式实现的。
　　常见的肿瘤抑制基因有Rb基因，P53基因，神经纤维瘤病—1基因（NF－l），结肠腺瘤性息肉基因（DCC）和Wilms瘤基因(WT－1）等。Rb基因的纯合性缺失见于所有的视网膜母细胞瘤及部分骨肉瘤、乳腺癌和小细胞肺癌等肿瘤，Rb基因定位于染色体13ql4，Rb基因的两个等位基因必须都发生突变或缺失才能产生肿瘤，因此Rb基因是隐性癌基因。
　　P53基因异常缺失包括纯合性缺失和点突变，超过50％的肿瘤有P53基因的突变。尤其是结肠癌、肺癌、乳腺癌、胰腺癌中突变更为多见。
　　（3）凋亡调节基因和DNA修复调节基因
　　调节细胞进入程序性细胞死亡的基因及其产物在肿瘤的发生上起重要作用，如bcl－2可以抑制凋亡，bax蛋白可以促进凋亡，DNA错配修复基因的缺失使DNA损害不能及时被修复，积累起来造成原癌基因和肿瘤抑制基因的突变，形成肿瘤，如遗传性非息肉性结肠癌综合征。
　　（4）端粒和肿瘤
　　端粒随着细胞的复制而缩短，没有端粒酶的修复，体细胞只能复制50次。肿瘤细胞存在某种不会缩短的机制，几乎能够无限制的复制。实验表明，绝大多数的恶性肿瘤细胞都含有一定程度的端粒酶活性。
　　（5）多步癌变的分子基础
　　恶性肿瘤的形成是一个长期的多因素形成的分阶段的过程，要使细胞完全恶性转化，需要多个基因的转变，包括几个癌基因的突变和两个或更多肿瘤抑制基因的失活，以及凋亡调节和DNA修复基因的改变。
　　2．环境致癌因素及致癌机制
　　（1）化学致癌因素
　　1）间接作用的化学致癌物：多环芳烃，芳香胺类与氨基偶氮染料，亚硝胺类，真菌毒素。
　　2）直接作用的化学致癌物：这些致癌物不经体内活化就可致癌，如烷化剂与酰化剂。

　　（1）亚硝胺类，这是一类致癌性较强，能引起动物多种癌症的化学致癌物质。在变质的蔬菜及食品中含量较高，能引起消化系统、肾脏等多种器官的肿瘤。
　　（2）多环芳香烃类，这类致癌物以苯并芘为代表，将它涂抹在动物皮肤上，可引起皮肤癌，皮下注射则可诱发肉瘤。汽车废气、煤烟、香烟及熏制食品中；
　　（3）烷化剂类，如芥子气、环磷酰胺等，可引起白血病、肺癌、乳腺癌等；
　　（4）氯乙烯，目前应用最广的一种塑料聚氯乙烯，是由氯乙烯单体聚合而成。可诱发肺、皮肤及骨等处的肿瘤。通过塑料工厂工人流行病学调查已证实氯乙烯能引起肝血管肉瘤，潜伏期一般在15年以上；
　　（5）某些金属，如铬、镍、砷等也可致癌。
　　化学致癌物引起人体肿瘤的作用机制很复杂。少数致癌物质进入人体后可以直接诱发肿瘤，这种物质称为直接致癌物；而大多数化学致癌物进入人体后，需要经过体内代谢活化或生物转化，成为具有致癌活性的最终致癌物，方可引起肿瘤发生，这种物质称为间接致癌物。放射线引起的肿瘤有：甲状腺肿瘤、肺癌、骨肿瘤、皮肤癌、多发性骨髓瘤、淋巴瘤等

　　（2）物理致癌因素
　　离子辐射引起各种癌症。长期的热辐射也有一定的致癌作用，金属元素镍、铬、镉、铍等对人类也有致癌的作用。临床上有一些肿瘤还与创伤有关，骨肉瘤、睾丸肉瘤、脑瘤患者常有创伤史。另一类与肿瘤有关的异物是寄生虫。
　　（3）病毒和细菌致癌
　　1）RNA致瘤病毒：通过转导和插入突变将遗传物质整和到宿主细胞DNA中，并使宿主细胞发生转化，存在两种机制致癌：①急性转化病毒②慢性转化病毒。
　　2）DNA致瘤病毒：常见的有人类乳头状瘤病毒（HPV）与人类上皮性肿瘤尤其是子宫颈和肛门生殖器区域的鳞状细胞癌发生密切相关。Epstein?barr病毒（EBV）与伯基特淋巴瘤和鼻咽癌密切相关。流行病学调查乙型肝炎与肝细胞性肝癌有密切的关系。幽门螺杆菌引起的慢性胃炎与胃低度恶性B细胞性淋巴瘤发生有关。
　　3．影响肿瘤发生、发展的内在因素及其作用机制
　　(1)遗传因素
　　1）呈常染色体显性遗传的肿瘤如视网膜母细胞瘤、肾母细胞瘤、肾上腺或神经节的神经母细胞瘤。一些癌前疾病，如结肠多发性腺瘤性息肉病、神经纤维瘤病等本身并不是恶性疾病，但恶变率很高。这些肿瘤和癌前病变都属于单基因遗传，以常染色体显性遗传的规律出现。其发病特点为早年（儿童期）发病，肿瘤呈多发性，常累及双侧器官。
　　2）呈常染色体隐性遗传的遗传综合征如Bloom综合征易发生白血病和其他恶性肿瘤；毛细血管扩张共济失调症患者易发生急性白血病和淋巴瘤；着色性干皮病患者经紫外线照射后易患皮肤基底细胞癌和磷状细胞癌或黑色素瘤。这些肿瘤易感性高的人群常伴有某种遗传性缺陷，以上三种遗传综合征均累及DNA修复基因。。
　　3）遗传因素与环境因素在肿瘤发生中起协同作用，而环境因素更为重要。决定这种肿瘤的遗传因素是属于多基因的。目前发现不少肿瘤有家族史，如乳腺癌、胃肠癌、食管癌、肝癌、鼻咽癌等。
　　（2）宿主对肿瘤的反应——肿瘤免疫
　　CD8+的细胞毒性T细胞在细胞免疫中起重要作用
　　1）肿瘤抗原可分为两类：①只存在于肿瘤细胞而不存在与正常细胞的肿瘤特异性抗原。②存在与肿瘤细胞与某些正常细胞的肿瘤相关抗原。
　　2） 抗肿瘤的免疫效应机制。肿瘤免疫以细胞免疫为主，体液免疫为辅，参加细胞免疫的效应细胞主要是（CTL）、自然杀伤细胞（NK）和巨噬细胞。
　　3）免疫监视。免疫监视在抗肿瘤的机制中最有力的证据是，在免疫缺陷病患者和接受免疫抑制治疗的病人中，恶性肿瘤的发病率明显增加。
　　（3）其他与肿瘤发病有关的因素
　　1）内分泌因素：内分泌紊乱与某些器官肿瘤的发生有一定的关系，如乳腺癌的发生发展可能与患者体内雌激素的水平过高或雌激素受体的异常有关。此外，激素与恶性肿瘤的扩散和转移也有一定关系，如垂体前叶激素可促进肿瘤的生长和转移，肾上腺皮质激素可抑制某些造血系统恶性肿瘤。
　　2）性别和年龄因素：肿瘤的发生在性别上有很大的差异，除生殖器官肿瘤和乳腺癌在女性较多见，胆囊、甲状腺和膀胱等肿瘤也是女性明显多于男性，肺癌、肝癌、胃癌和结肠癌则是男性多于女性。性别上的这种差异，其原因除一部分与女性激素有关外，主要可能与男女染色体的不同和某一性别较多的接受致癌因子的作用有关。年龄在肿瘤的发生中也有一定影响。
　　3）种族和地理因素。

　　随着对肿瘤本质认识的不断深入，更由于肿瘤局部治疗方法的停滞不前，恶性肿瘤逐渐地被看成为一种全身性疾病。由此而来，肿瘤治疗观念便发生了明显的转向，肿瘤综合治疗观应运而生。
　　纵观恶性肿瘤治疗方法的历史发展与衍变，不难看出，肿瘤外科学、肿瘤放射治疗学、肿瘤化学治疗学构成了现代肿瘤治疗学的三大支柱。.三种手段互有特点，互为补充。
　　从治疗效应看，外科手术和放射治疗都为局部治疗的方法。因此，肿瘤外科学家和放射肿瘤学家对肿瘤概念结构认识极为相似，两者都认为恶性肿瘤发生在局部，侵犯周围组织、经淋巴管、血管或通过自然腔隙转移他处。这样，治疗的重点自然放在局部上，也即是控制局部生长和局部扩散特别是淋巴结的转移上。药物治疗属于全身效应的方法。因此肿瘤化学治疗专家除了重视局部肿瘤外，更多地把着眼点放在恶性肿瘤的扩散和转移上。他们对于肿瘤治疗的观点为细胞指数杀灭的观点，故强调了多疗程、足剂量的用药方法，以期能彻底杀灭绝大部分的肿瘤细胞。从各种肿瘤不同治疗方法的疗效比较中，我们能清楚地看到治疗方法的优点与缺点。作为一名肿瘤专科医生,对这些长处与不足应该而且必须心中有数。自然地，我们更应该注意到，在单一方法不能达到治愈肿瘤的情况下，应联合使用不同方法以弥补各自的不足。从解剖的角度看，治疗原发部位的肿瘤以外科手术和病灶放射方法最好，然而，全身化疗却有可能消灭镜下转移灶。另一方面，治疗方法的相互作用也很重要，外科切除大块病灶之后，他处的残余肿瘤受到刺激增殖而可能对随后的化疗更为敏感；化疗可能有放疗增敏作用；激素治疗则由于其不依赖细胞的增殖而能补充化疗不足。充分地考虑到这些方方面面，我们才有可能制订出取得最佳治疗效果的恶性肿瘤治疗方案。
　　肿瘤治疗历经手术、放疗、化疗及生物治疗，近年，众多学者又提出肿瘤综合治疗的概念。所谓肿瘤综合治疗是指：根据病人的机体状况、肿瘤的病理类型、侵犯范围(病期)和发展趋势，有计划地，合理地应用现有的治疗手段，以期大幅度地提高治愈率。可以说，肿瘤治疗学研究显示出多学科的合作与补充，肿瘤的治疗也已进入综合治疗的时代。在肿瘤综合治疗中的根本思想是系统论中各组分相加的和大于各组分的代数和作为肿瘤综合治疗的组分，手术。化疗。放疗及生物治疗，依照不同病例特点，进行有机组合，以期达到最佳的治疗效果。人们在综合治疗癌瘤时，大多先切除原发病灶，再辅以化疗，这不仅有利于病情分期，同时又可防止那些对化疗不敏感肿瘤手术切除的时机。但对睾丸、肛门、喉咽等部位的肿瘤，人们尝试做过术前化疗，显示出化疗的效果。辅助化疗是指在采取有效的局部治疗后，针对微转移癌灶，为防止复发转移而进行的化疗。
　　从肿瘤的综合治疗可以看出,综合手术、化疗、放疗及生物治疗手段，依据具体情况具体分析的原则，针对具体病例，制订相应的个性化的治疗方案，最终达到最佳综合疗效。
　　要攻克癌症，我们首先要探查 癌症的起因，癌症的起因首先是人体内阴阳平衡，组织细胞在不同的致癌因素长期作用下，细胞突变而引起的，它的主要表现在组织细胞异常和过度的增生。其实癌组织也是人体的一部分，只有在人本阴阳平衡失调，五行生克乘侮发生变化的前提下，人体的免疫监控系统才会对其失去监控，任其发展。久而久之，癌细胞日益增殖，肿瘤队伍日益壮大，最后侵蚀周围正常组织，消耗大量能量和营养，影响人体的正常生理代谢，造成机体逐渐衰竭，最终导致死亡

结肠癌是怎么引起的？

临床发现某些因素可能大大增加发病的危险性。它们包括：
1.发病年龄，大多数病人在50岁以后发病。
2.家族史：如果某人的一级亲属，比如说父母，得过结直肠癌的，他在一生中患此病危险性比普通人群要高8倍。大约四分之一的新发病人有结直肠癌的家族史。
3.结肠疾病史：某些结肠疾病如克隆氏病或溃疡性结肠炎可能增加结直肠癌的发病机会。他们结肠癌的危险性是常人的30倍。
4.息肉：大部分结直肠癌是从小的癌前病变发展而来，它们被称为息肉。其中绒毛样腺瘤样息肉更容易发展成癌，恶变得机会约为25%;管状腺瘤样息肉恶变率为1-5%。
5.基因特征：一些家族性肿瘤综合症，如遗传性非息肉病结肠癌，可明显增加结直肠癌的发病机会。而且发病时间更为年轻。
(一)发病原因
一些结肠癌流行病学研究表明：社会发展状况、生活方式及膳食结构与结肠癌密切相关，并有现象提示影响不同部位、不同年龄组结肠癌发病的环境、遗传因素可能存在差异。环境(尤其是饮食)、遗传、体力活动、职业等，是影响结肠癌发病的可能病因因素。
1.饮食因素流行病学研究表明，有70%～90%的肿瘤发病与环境因素和生活方式有关，而其中40%～60%的环境因素在一定程度上与饮食、营养相关联，故在肿瘤发病中饮食因素被看作是极为重要的因素。
(1)高脂、高蛋白、低纤维素的作用机制：可归纳如下：①影响肠道脂质代谢，高脂饮食使7a-脱羟基化酶活性增高，导致次级胆酸形成增多，而纤维素的作用正相反，并通过抑制重吸收、稀释及吸附、螯合作用，降低肠道的脱氧胆汁酸浓度增加粪便中固相物质，促进排出;一些饮食因素(如钙离子)可降低肠道离子化脂肪酸和游离胆汁酸的水平，这两种物质均对肠道上皮有损伤作用;抑制肠道胆固醇的降解。牛奶、乳糖、半乳糖具有抑制胆烷氧化还原作用。②纤维素还具有改变肠道菌群，影响肠黏膜结构和功能的作用，并影响黏膜上皮细胞的生长速度，调解肠道酸碱度，以及通过黏蛋白加强黏膜屏障作用，减少肠内有毒物质对肠上皮的侵害;③高脂肪及部分碳水化合物能增加肠道细胞酶的活性(如葡萄糖醛酸酶、鸟氨酸脱羟酶、硝基还原酶、偶氮氧化酶、脂氧酶、环氧酶)，促进致癌物、辅癌物的产生。④生物大分子活性的影响。当胞浆酸化时，DNA合成受抑，细胞周期延长。
(2)维生素：病例对照研究表明胡萝卜素、维生素B2、维生素C、维生素E均与降低结肠癌发病相对危险度有关，并呈剂量反应关系。维生素D和钙具有保护作用。
(3)葱蒜类：葱蒜类食品对机体的保护作用已受到广泛的重视，并在实验中多次证实了该类食物对肿瘤生长的抑制作用。大蒜油能明显减少用二甲基胆蒽引起的结肠黏膜细胞损伤，并能使小鼠结肠癌诱发率降低75%。病例对照研究结果，高摄入蒜类食品者结肠癌的发病危险是低摄入组的74%。
(4)食盐和腌制食品：食盐量与胃癌、结肠癌、直肠癌之间的关系，研究高盐摄入量组，3种癌症的相对危险度均增高，病例对照研究结果提示每周摄取3次以上腌制食品发生结肠癌的超额危险度是不足1次者的2.2倍(P<0.01)，左半结肠癌为2.1倍，右半结肠癌为1.8倍。该危险因素的解释可能与食品腌制过程所产生的致癌物有关，而高盐摄入可能是一种伴随状态。
(5)茶：茶多酚是1种强抗氧化剂，能抑制致癌剂的诱癌作用。病例对照研究结果，每周饮茶(绿茶或红茶)3次以上者的直肠癌发病危险为不足1次者的75%，而与结肠癌组相关不密切。近10余年来，研究提示饮茶与结肠癌发病危险呈显著负相关性，但也有与此相反结果报道。由于饮茶对防止结肠癌的保护性作用的人群研究结果较少，目前还难以评价饮茶在人结肠癌发病过程中所起的作用。咖啡与结肠癌之间的关系尚难以确定。
(6)微量元素和矿物质：①硒：多种癌症的病死率(包括结肠癌)与当地膳食硒摄入量及土壤硒含量呈负相关。推测硒和钾与结肠癌低发病危险性相关。但有认为这些因素可能仅仅是一些伴随因素，而并不直接影响人群结肠癌的发生风险。②钙：动物实验表明，钙能改善脱氧胆酸对肠道上皮的毒性作用。有学者认为肠道中胆汁酸与游离脂肪酸的浓度增加可以促进结肠癌的发生，而钙可以与之结合形成不溶性的皂化物，使得它们对肠道上皮刺激与毒性作用减轻。一些流行病学研究也提示，钙摄入可防止结肠癌的发生起保护作用。
2.职业因素与体力活动结肠癌患者中绝缘石棉生产工人较常见，并且动物实验已证实吞食石棉纤维能够穿透肠黏膜。此外，金属工业、棉纱或纺织工业和皮革制造业等。已经证实，在塑料、合成纤维和橡胶的生产过程，经常应用的一种化合物质——丙烯腈有诱发胃、中枢神经系统和乳房肿瘤的作用，且接触该物质的纺织工人，其肺癌和结肠癌的发病率较高。尽管如此，一般并不认为结肠癌是一种职业病。
在职业体力活动的分析中发现，长期或经常坐位者患结肠癌的危险性是一些体力活动较大职业的1.4倍，并与盲肠癌的联系较为密切。病例对照研究结果，中等强度体力活动对防止结肠癌(尤其是结肠癌)起保护性作用。
3.遗传因素据估计在至少20%～30%的结肠癌患者中，遗传因素可能起着重要的作用，其中1%为家族性多发性息肉病及5%为遗传性无息肉结肠癌综合征患者。遗传性家族性息肉病中80%～100%的患者在59岁以后可能发展为恶性肿瘤。此外，家族性结肠多发性息肉病患者发生左侧结肠癌占多数，而遗传性非息肉综合征患者多患右侧结肠癌。
通过全人群的病例对照谱系调查(1328例结肠癌先证者家系和1451例人群对照家系)，结果表明：各不同先证者组别一级亲属结肠癌曾患率显著高于二级亲属。结肠癌先证者诊断时年龄与其一级亲属结肠癌发病风险有关，先证者年龄越轻，家族一级亲属发生结肠癌的相对危险度越大，≤40岁结肠癌先证者一级亲属的相对危险度是>55岁组的6倍。对于有结肠癌家族史的家族成员(一级亲属)，尤其是对结肠癌发病年龄在40岁以下者的家族成员，应给予高度重视。
4.疾病因素
(1)肠道炎症与息肉：肠道慢性炎症和息肉、腺瘤及患广泛溃疡性结肠炎超过10年者：发生结肠癌的危险性较一般人群高数倍。有严重不典型增生的溃疡性结肠炎患者演变为结肠癌的机会约为50%，显然，溃疡性结肠炎患者发生结肠癌的危险性较一般人群要高。我国的资料提示发病5年以上者患结肠癌的风险性较一般人群高2.6倍，而与直肠癌的关系不密切。对于病变局限且间歇性发作者，患结肠癌的危险性较小。
Crohn病亦是一种慢性炎症性疾病，多侵犯小肠，有时也累及结肠。越来越多的证据表明Crohn病与结肠和小肠腺癌的发生有关，但其程度不及溃疡性结肠炎。
(2)血吸虫病：根据1974～1976年浙江省肿瘤死亡回顾调查和1975～1978年中国恶性肿瘤调查资料以及中华血吸虫病地图集，探讨了血吸虫病流行区与结肠癌发病率和病死率之间的相关性。我国南方12个省市自治区和浙江省嘉兴地区10个县的血吸虫病发病率与结肠癌病死率之间具有非常显著的相关性。提示在我国血吸虫病严重流行地区，血吸虫病可能与结肠癌高发有关。但从流行病学研究所得的关于结肠癌与血吸虫病相关的证据很少。如目前在血吸虫病日渐控制的浙江嘉善县，该地区结肠癌病死率与血吸虫病发病率均曾为我国最高的地区，血吸虫病感染率明显下降。然而，根据近年来调查结果表明，结肠息肉癌变的流行病学及病理学研究报告也认为，息肉癌变与息肉中血吸虫虫卵的存在与否无关。此外，在上述两地区进行的人群结肠癌普查结果也不支持血吸虫病是结肠癌的危险因素。病例对照研究结果，未发现血吸虫病史与结肠癌发病存在相关性。
(3)胆囊切除术：近年来我国大约有20篇以上的文献论及胆囊切除术与结肠癌发病的关系。其中一些研究表明胆囊切除术后可以增加患结肠癌的危险性，尤其是近端结肠癌。男性在做胆囊切除术后患结肠癌的危险性增加;与之相反的是女性在做该手术以后患直肠癌的危险性反而下降了。也有观点认为胆囊切除后对女性结肠癌的影响比男性大。
目前普遍认为肿瘤的发生是多种因素共同作用的结果，结肠癌也不例外。结肠癌作为一种与西方社会生活方式密切相关的疾病，在其病因上也与之紧密相关，并认为饮食因素的作用最为重要。目前仍以“高脂、高蛋白、高热量及缺乏纤维素摄入”的病因模式占主导地位，多数研究结果与此模式相吻合。其他一些致癌因素相对作用较弱，如疾病因素、遗传因素、职业因素等。可以这样认为：结肠癌的致癌过程是以饮食因素的作用为主的，结合其他一些因素的多环节共同作用的结果。随着病因学研究的深入与多学科的渗透，目前已在病因假设对结肠癌的致癌机制又有了新的认识。就流行病学领域而言，更为广泛地应用现代科技，对一些以往的结果不太一致的因素进行更深刻的认识，对流行病学的结果所提示的可能病因将会进一步阐明。
(二)发病机制
1.发病机制基于现代生物学与流行病学的研究，日渐明确结肠癌是由环境、饮食及生活习惯与遗传因素协同作用的结果，由致癌物的作用结合细胞遗传背景，导致细胞遗传突变而逐渐发展为癌，由于结肠癌发病过程较长，有的具有明显的腺瘤癌前病变阶段，故结肠癌已成为研究肿瘤病因与恶性肿瘤发病机理的理想模型。在病因方面，除遗传因素外，其他因素根据导致细胞遗传的变化与否，归纳为2大类，即：遗传毒性致癌物及非遗传毒性致癌物。
结肠癌是多因素、多阶段，各种分子事件发生发展而形成的。各种因素可归纳为内源性及外源性因素2类，肿瘤的发生是内外因交互作用的结果。外因不外乎理化与生物源性因素，内因为遗传或获得性的基因不稳定，微卫星不稳定以及染色体不稳定。在结肠癌逐步发生发展演进过程中，分子事件可为初级遗传事件(primarygeneticevents)及次级分子事件(secondarymolecularevents)。前者为基因结构的突变，后者为发展演进过程中基因表达改变，均未涉及基因结构上的变化，如蛋白质、酶水平变化及其翻译修饰中磷酸化、乙酰化或糖基化作用。恶性肿瘤为一类细胞遗传性疾病的概念日益明确，在结肠癌发病学上与发病机制上，不同的遗传学背景具有不同的易感性，从而也确定了结肠癌发病机理上的特征，现从以下3方面分别叙述结肠癌的恶性转化过程。
(1)结肠癌的恶性转化过程：恶性转化过程是初级遗传事件的全过程，由一组遗传毒性化合物(genotoxiccarcinogen)，即致癌物启动(启动子，initiator)，对细胞多次打击，致使DNA发生相应的基因突变，基因表型(genotype)改变，导致细胞发生遗传性转化——癌变。在结肠癌发生中，形态学上，其表型(phenotype)包括上皮过度增生、腺瘤形成、原位癌及癌的浸润与转移等各阶段。
部分结肠癌源于腺瘤，腺瘤从发生到形成且伴有非典型增生可能经历较长的时期，有利于观察及研究，因此参与分子事件的癌基因和抑癌基因被发现的亦较多。APC基因(adenomatouspolyposiscoli)及c-myc基因是腺瘤阶段最早涉及的初级遗传事件。
癌变除发生于腺瘤外，也可发生于平坦黏膜，上皮过度增生的分子事件包括与腺瘤阶段有关的基因，总计至少涉及9～10个基因的分子事件，可归纳为显性作用的原癌基因及隐性作用的抑癌基因2大类。
①显性作用的原癌基因：一般为正常细胞生长的正调节因子，单个等位基因突变足以使细胞表型改变，即基因结构改变。即使仅在单个染色体的基因突变，也可致其表型改变。
A.c-myc基因：是腺瘤前阶段突变基因，定位于8q24区段，70%左右的结肠癌，尤其在左侧结肠癌中c-myc过度表达可高达数倍至数十倍。在生长快的正常细胞中其表达水平也较高，可见其对调控细胞增殖起着重要作用。APC基因与c-myc的过度表达具有内在联系，无c-myc突变者无一例有APC基因丢失，c-myc基因还具有调节ras基因的功能。
B.Ras基因：大于1cm腺瘤的结直肠腺瘤有50%的机会可检得Ras基因家族(H-ras、K-ras及N-ras)中至少1个发生点突变，在<1cm者点突变约10%，突变率与腺瘤非典型增生程度直接相关，可作为腺瘤伴恶性潜在性的信号，故目前有人以突变检出率估计恶性程度及推测预后。绝大部分ras基因突变发生在Ki-ras基因的第12和第13密码子中，占所有突变密码子的88%，其他常见部位为第61密码子。在中国人的结肠癌研究中两株细胞系HR8348及Hce8693皆为Ki-ras第12密码子，在其第2个G→C碱基转换。在35例中国人结肠癌细胞中37%有Ki-rar基因片段，我国也成功地在33.3%(6/18)结肠癌患者粪便中以非放射性核素方法检得突变Ki-ras基因片段，为分子诊断提供可能。
②隐性作用的抑癌基因：为负调节因子，单个等位基因缺失或突变时，另一染色体上的相应基因仍能维持其原有功能的正常表型，只有在2个等位基因均缺失或突变时，才导致该基因的功能紊乱、表型改变以致细胞增生失控进而癌变。
A.APC基因：APC基因最早在家族性腺瘤性息肉病(FAP)中发现并得到克隆，位于5q21。FAP为常染色体显性综合征，FAP尚可伴有结肠外病变，如伴骨病或纤维病的Gardner综合征，伴脑瘤的Turcot综合征，均有染色体5q21的遗传缺失，等位基因丢失(杂合性丢失)。在无家族史的结肠癌中35%～60%患者亦存在该基因的丢失。
B.MCC(mutatedincolorectalcancer)基因的突变：MCC基因也位于5q2l，与APC基因位点接近，两者在结构上还有相似序列的片断。但FAP家族很少有MCC基因突变，大约15%散发性结肠癌中因体细胞突变而失活，突变发生在G-C碱基对上(G-C→A-T)。
C.DCC(deletedincolorectalcancer)基因缺失或突变：约50%的后期腺瘤及70%以上结肠癌中可检出在染色体18q21区带有杂合性丢失。?ahref="http://jbk.39.net/keshi/pifu/pifubing/490b3.html"target="_blank"class=blue>痈们??寺〕?个新基因，即DCC基因，为一大基因，超过70kD，至今其功能尚未完全确定，DCC基因在结肠癌中的失活很可能引起对来自其他细胞、细胞外基质或可溶性分子等细胞外信息分子的识别发生变化，从而获得某些恶性表型。
D.p53基因：人p53基因位于17号染色体短臂上(17p13.1)，长16～20kD，由11个外显子组成，编码着393个氨基酸组成的核磷酸蛋白，因其分子量为53kD而得名。它是目前研究得最多的1个抑癌基因，普遍与各类肿瘤相关。75%结肠癌可发生染色体17短臂等位基因丢失(17p)，而在腺瘤中很少见。自然存在的野生型p53(WT-p53)基因，保持细胞周期正常运转，调节细胞周期进展。近年来对细胞凋亡的研究较多，凋亡又称进行性程序性死亡，是细胞自我破坏的机制，可对抗肿瘤形成时异常细胞的堆积，故凋亡功能被抑制将导致肿瘤的发生。WT-p53与诱导凋亡相关，WT-p53在大多数肿瘤中发生突变，重排、易位，其p53蛋白的功能被抑制。WT-p53失活使大肠黏膜上皮细胞增生转化而发生癌变。
在初级遗传事件中，参与结肠癌发生的基因包括显性的癌基因及隐性的负调节抑癌基因，如按其作用功能可归纳为2大类，即与复制信号途径有关的基因以及保证DNA正确复制的基因，前一类如Ki-ras，APC及DCC，后一类基因为hMSH2、hMLH1、hPMS1、hPMS2以及p53。目前对各基因作用机制的认识见(表1)。
(2)结肠癌的恶性演进过程：恶性演进即肿瘤的浸润转移等扩散过程，也就是次级分子事件，是基因表达产物的作用结果。在这些物质或因子作用下，原位癌进一步生长失控，摆脱正常细胞或周围细胞而浸润、扩散与转移，导致恶性演进。结肠癌的演进过程与其他肿瘤类似，可有如下的主要变化：
①结肠癌细胞过度生长，摆脱正常生长规律。此过程中包括生长因子、原癌基因及转移抑制基因等功能改变，已证实结肠癌细胞可产生血管生长素(angiogenin)及碱性成纤维细胞生长因子(b-FGF)，转化生长因子α及β(TGF-α、TGF-β)，相互协同，丰富血供，为肿瘤快速生长提供了条件。
②癌细胞与基底膜、基质分子附着的相关受体改变，癌细胞的浸润首先是细胞接触并附着基底膜，穿透而到达周围基质，进而向血管外壁移动并进入血管，此间有赖于各成分间的受体与配体的相互作用(receptor-ligendinteraction)。结肠癌细胞上的结合蛋白与正常上皮细胞和基质相互作用中，有关结合蛋白是相同的，仅有表达水平的差异，在结肠癌细胞与基底膜及基质的分子附着处，存在特定的蛋白受体：A.非整合性层黏蛋白结合蛋白(nonintegrinlamininbindingprotein);分子量67kD蛋白，存在底面细胞膜内，与层黏蛋白有高亲和性。另一蛋白的分子量为32kD，也有高亲和性，这两个结合蛋白在结肠转移癌中均有表达增高，且与病程进展Dukes分期相关。B.整合性蛋白(integrin)：是由α及β两肽链结合构成的细胞表面受体家族，可分别与层黏蛋白、胶原蛋白及纤维蛋白(fibronectin)发生特异性结合，是介导细胞-细胞，细胞-细胞外基质的1组受体，与细胞生长、分化、形成连接及细胞极性有关。C.凝集素(lectin)：能与糖或寡糖特异性结合的蛋白分子量为31kD，在癌细胞中明显升高，良性肿瘤中无表达，与血清CEA水平明显相关，与瘤期进展亦相一致。此外淋巴细胞中的有关受体CD44在上皮细胞中亦有表达，分为上皮细胞型及淋巴细胞型CD44，是对玻璃酸酶识别的主要受体，亦可与底膜及基质蛋白结合，在结肠癌中CD44明显高于邻近的正常黏膜。
③脱离基底膜与基质，癌细胞浸入血流或淋巴流，构成浸润与转移：蛋白酶类的改变是其分子事件的基础，结肠癌细胞可自泌蛋白酶：A.IV型胶原酶：结肠癌至少可产生3种分子量分别为：64kD、72kD和92kD的胶原酶，均可高于正常黏膜，可降解Ⅳ型胶原、纤维蛋白及层黏蛋白，但不能降解间质中的Ⅰ型和Ⅲ型胶原。B尿激酶：为纤溶酶激活因子，结肠癌可分泌尿激酶，其产生与肿瘤分化呈负相关，大肠腺瘤与癌中均比正常高。
④肿瘤细胞脱落后直接接种于腔隙表面，其分子变化为：结肠癌细胞分泌一类配体，与转移涉及的上皮间隙的内衬细胞的受体结合，从而形成种植，配体包括癌细胞抗原、黏液或血型抗原。
(3)结肠癌的遗传易感性：恶性肿瘤发生发展中受到外界的因素及遗传背景的影响，客观地形成了某些高发人群或易感人群。
①结肠癌抑癌基因的缺失或突变：抑癌基因突变，相应的细胞生长脱离调节，以致发生癌性生长，在结肠癌中APC、DCC及p53等抑癌基因存在缺失，极易受致癌物的打击，形成一组易感人群，如家族性腺瘤性息肉病(FAP)及Gardner综合征(GS)家系成员，均为潜在的结肠癌易感者。1985年Herrer于1例GS患者中发现5q13～15及5q15～22部分缺失，1981年Solomon发现散发性结肠癌病人淋巴细胞中等位基因有缺失，即APC及MCC，APC基因突变发生于60%～87%的FAP及GS患者。MCC突变仅在散发型结肠癌中发现，突变约15%。APC基因突变是目前在体细胞中可检得的最早的分子事件，干月波等(1994)在中国人的周围淋巴细胞中检得2例(22岁及24岁)FAP家系成员APC基因突变，经纤维肠镜证实2例均为FAP患者，故可在有遗传背景的家系人群中应用筛检，以便及早发现，不失为争取早治的有效措施。
②DNA损伤修复系统缺陷：根据遗传流行病学研究，结肠癌存在家族集聚现象，除FAP及GS外，遗传性非息肉病结肠癌(hereditarynonpolyposiscoloncancer，HNPCC)占结肠癌中的3%～30%。近年来已先后发现6个基因与HNPCC有关，从该类家系可分离出hMLH1，hMSH2，hPMS1，hPMS2，hMSH3和GTBP/hMSH6基因，与大肠杆菌及酵母中的DNA错配修复系统的基因比较列举(表2)。该系统中任一基因发生突变，皆会导致细胞错配修复功能的缺陷或丧失，使细胞内各种自发性或非自发性突变积累增多，继而导致复制错误和遗传不稳定性。近年来的研究发现，在大多数HNPCC患者中存在着遗传不稳定性(geneticinstability)，表现为复制错误(replicationerror，RER)，即基因组DNA中单个或2～6个核苷酸组成的重复序列的长度发生了改变，据文献报道，HNPCC患者的结肠癌中RER阳性率高达86%～100%，其结肠外恶性肿瘤中RER阳性率为100%，而一般散发性结肠癌的阳性率仅12%～16%，两者具有显著性差异。结合大肠杆菌和酵母中错配修复系统的研究，人们想到：错配修复基因(mismatchrepairgene，MMR)突变引起的细胞DNA错配修复功能缺陷或丧失是导致复制错误的主要原因，从而也可能是导致HNPCC的主要原因。
③遗传不稳定性与结肠癌的易感性：HNPCC是一种常见的常染色体显性遗传性疾病。一般来说，HNPCC包括以下2种类型：一种是遗传性部位特异性结肠癌(HSSCC)，又称LynchⅠ综合征。在临床上两代人中至少有3人发生结肠癌，其中至少有1人发生于50岁以前，这类患者发病年龄较一般的结肠癌早，70%的肿瘤位于近端结肠;另一种是癌症家族综合征(CFS)，又称LynchⅡ综合征，除具有HSCC的特征外，还表现为结直肠外的恶性肿瘤的高发生率，最多见的是子宫内膜癌，其他还有胃、小肠、卵巢、胆道系统的腺癌和泌尿系统的移行细胞癌。
应用各种微卫星标记物，在HNPCC家系连锁分析中发现HNPCC中广泛(3/11)存在错误重复DNA序列如单个至4个核苷酸重复序列(CA)n或(CAG)n，在散发的结肠癌中也有所发现，但数量较少(6/46)，提示结肠癌发生发展中出现频发误差，提示其遗传不稳定的特性，亦是一组易感人群。不论(CA)n、(CAG)n是原因还是结果，它的出现与存在，均显示其易感特征。
HNPCC的发生与错配修复基因突变有关的观点已被越来越多的研究所证实，大部分学者认为错配修复基因的突变是癌变过程中的早期事件。根据Vogelstein的结肠癌模式，肿瘤的发生是一个多基因参与、多阶段的过程，包括许多抑癌基因的失活和癌基因的激活。错配修复基因的突变与这些基因的变化是什么关系，它又是通过什么方式最终导致癌肿形成，其机制尚不明了。有报道认为：在结肠癌患者中，错配修复功能的缺陷导致的遗传不稳定性，使大肠上皮细胞对TGF介导的生长抑制机制失去反应，从而促使了肿瘤的形成。但这只是其中的一种可能的机制，尚有待于进一步的研究。这些问题的解决可帮助我们更清楚地认识HNPCC的发生和发展，从而通过对某些基因的检测来帮助亚临床诊断和早期诊断，尽早给予干预和治疗，以降低HNPCC的发病率、提高生存率。
(4)结肠癌表(外)基因型变化：基因表达功能改变而无编码基因结构改变为外(表)遗传改变。
①调控区异常甲基化与基因沉默：在基因的基因组调控区5’端存在有CpG岛，即CpG小聚集区。散发的MSI结肠癌中异常hMLHl基因调控区促进子甲基化的发现提示外遗传改变在肿瘤发病学中的作用。结肠癌肿瘤基因组有异常甲基化现象，已有报道在多个基因座位因其促进子中发生了异常甲基化而导致基因的沉默(silencing)。去甲基化试剂如5-脱氧氮杂胞嘧啶核苷常可使这些基因的表达恢复，提示甲基化确是诱导基因沉默的原因。在散发的MSI结肠癌中发现的hMLH1甲基化异常，从这种肿瘤所建立的细胞系去甲基化后可使hMLH1的表达恢复，提示这种甲基化紊乱可能是结肠肿瘤形成的原因而并非其后果。
②c-myc基因的过度表达：70%左右的结肠癌，特别是在左侧结肠发生的癌，c-myc的表达水平为正常结直肠黏膜的数倍至数十倍，但并不伴有c-myc基因的扩增或重排。Erisman等还证明在有APC基因杂合性丢失的病例中有半数伴有c-myc的表达增高，而无c-myc表达增高的病例中无一例有APC基因的杂合性丢失。因此c-myc基因的过度表达与APC基因遗传性事件的变化之间存在内在联系，是继于后者的次级分子事件。
随着细胞分子生物学的发展，结肠癌的各种分子事件的认识亦逐日深入，如在wnt/β-caterin及TGF-β超家族信息转导通路方面有较多研究。这些均为揭示结肠癌的发病分子机制提供了新的起点与思路。
2.病理学
(1)结肠癌的发生部位：结肠癌可发生于自盲肠至直肠的任何部位，我国以左半结肠发病率为高，但也有报道高发区女性右半结肠癌的发病率较高。据我国结肠癌病理研究协作组(NCG)对3147例结肠癌发生部位的统计资料，脾曲及脾曲以下的左半结肠癌占全部结肠癌的82.0%，其中直肠癌的发病率最高，占66.9%，明显高于欧美及日本等国，后者直肠癌仅占结肠癌的35%～48%。其他肠段的结肠癌依次为乙状结肠(10.8%)、盲肠(6.5%)、升结肠(5.4%)、横结肠(3.5%)、降结肠(3.4%)、肝曲(2.7%)、脾曲(0.9%)。但近年来国内外的资料均提示右半结肠的发病似有增高的趋势，这一倾向可能与饮食生活习惯等变化有关。根据全国肿瘤防办近期资料，上海市结肠癌发生率有明显提高，结肠癌比直肠癌多。
(2)结肠癌的大体类型：长期以来，有关结肠癌的结直体分型比较混乱。1982年，我国结肠癌病理研究协作组对手术切除的结肠癌手术标本作了系统而详细的观察，提出将结肠癌分为4种类型。经过10多年来全国各地区大量临床病理资料的分析和实践，证明此分型简单、明确、易于掌握，并能在一定程度上反映肿瘤的生物学特性，而于1991年被全国抗癌协会采纳，作为我国结肠癌大体类型的规范分类，分为4大类型。
①隆起型：凡肿瘤的主体向肠腔内突出者，均属本型。肿瘤可呈结节状、息肉状或菜花状隆起，境界清楚，有蒂或广基。切面，肿瘤与周围组织分界常较清楚，浸润较为浅表、局限。若肿瘤表面坏死、脱落，可形成溃疡。该溃疡较浅使肿瘤外观如盘状，称盘状型，是隆起型的亚型。盘状型的特点是肿瘤向肠腔作盘状隆起，呈盘形或椭圆形，边界清楚，广基，表面略呈凹陷之溃疡状，溃疡底部一般高于周围肠黏膜。切面，肿瘤与周围组织分界较清楚，肿瘤底部肠壁肌层虽见肿瘤浸润，但多未完全破坏而仍可辨认(图3)。
②溃疡型：是最常见的大体类型。此型肿瘤中央形成较深之溃疡，溃疡底部深达或超过肌层。根据溃疡之外形及生长情况又可分为下述2类亚型：
A.局限溃疡型：溃疡呈火山口状外观，中央坏死凹陷，形成不规则的溃疡，溃疡边缘为围堤状明显隆起于肠黏膜表面的肿瘤组织。切面，肿瘤边界尚清楚，但向肠壁深层浸润

原癌基因可以被致癌因子激活变成致癌基因 但抑癌基因如何失活和丢失?

①等位基因隐性作用，失活的抑癌基因之等位基因在细胞中起隐性作用，即一个拷贝失活，另一个拷贝仍以野生型存在，细胞呈正常表型。只有当另一个拷贝失活后才导致肿瘤发生，如Rb基因。

②抑癌基因的显性负作用（dominant negative）：抑癌基因突变的拷贝在另一野生型拷贝存在并表达的情况下，仍可使细胞出现恶性表型和癌变，并使野生型拷贝功能失活。这种作用称为显性负作用或反显性作用。如近年来证实突变型p53和APC蛋白分别能与野生型蛋白结合而使其失活，进而转化细胞。

③单倍体不足假说（Haplo-insufficiency）：某些抗癌基因的表达水平十分重要，如果一个拷贝失活，另一个拷贝就可能不足以维持正常的细胞功能，从而导致肿瘤发生。如DCC基因一个拷贝缺失就可能使细胞粘膜附功能明显降低，进而丧失细胞接触抑制，使细胞克隆扩展或呈恶性表型。

我来给你解释，利用高中知识能接受的跟你讲解一下，不要太追究哦，等你具有了专业知识再去深层次了解，现在先了解一下

首先呢，我们先认为抑癌基因正常情况下的等位是AA，而抑癌基因要病变就需要变为aa，也就是低一点说的隐性作用。就像课本中说的伴染色体隐性遗传那样，需要等位基因都为隐性才能表现出病变。建立在这点上面，下面三点就好理解了。

1、当一个正常的AA在拷贝的时候，其中一个等位基因失活，另外一个拷贝成功，那么等位基因就变成Aa，由于它是隐性遗传的，所以这个等位基因仍然表现为正常（就像课本中说的携带者），只有两个同时拷贝失活突变成aa，抑癌基因才真正失活。

2、当AA变成Aa后，还是有可能发生抑癌基因失活，高中有说到基因指导蛋白质合成，a基因转录出来的蛋白质b（它跟正常基因A转录出来的不一样了，可以说已经没有抑癌作用了）会跟A基因转录出来的蛋白质B（具有抑癌作用的蛋白质）结合，是A基因失活变成a，这时候就变成了aa，所以整个抑癌基因失活。

3、就是说当AA中只要其中一个A失活，另一个A就很难维持细胞正常，这点比较好理解，就像两只筷子不好折断，一只就很容易折断了。

septin9 是什么？septin9基因甲基化 是检查什么

Septin9是一种透过血液对结直肠癌进行检测的特殊生物标记。

septin9基因甲基化是通过检查结直肠癌病人的血浆中Septin9基因的甲基化程度来检测早期癌细胞的DNA。血液Septin9甲基化检测总体灵敏度76.63%， 特异性95.93%，对不同时期结直肠癌检测灵敏度如下：

1、检测I期结直肠癌灵敏度60％左右。

2、检测II-III期结直肠癌检测灵敏度80％。

3、检测IV期结直肠癌灵敏度达到90％以上，且不受结直肠肿瘤部位的影响。

扩展资料： 甲基化检测原理：

DNA甲基化通常抑制基因表达，去甲基化则诱导了基因的重新活化和表达。这种DNA修饰方式在不改变基因序列前提下实现对基因表达的调控。

脊椎动物DNA的甲基化状态与生长发育调控密切相关，比如在肿瘤发生时，抑癌基因CpG岛以外的CpG序列非甲基化程度增加，CpG岛中的CpG则呈高度甲基化状态，导致抑癌基因表达的下降。

参考资料来源：百度百科-甲基化检测

参考资料来源：百度百科-结直肠癌

本文地址:http://www.dadaojiayuan.com/jiankang/276220.html.

声明： 我们致力于保护作者版权，注重分享，被刊用文章因无法核实真实出处，未能及时与作者取得联系，或有版权异议的，请联系管理员，我们会立即处理，本站部分文字与图片资源来自于网络，转载是出于传递更多信息之目的,若有来源标注错误或侵犯了您的合法权益，请立即通知我们(管理员邮箱：douchuanxin@foxmail.com)，情况属实，我们会第一时间予以删除，并同时向您表示歉意,谢谢!

上一篇: 白带发绿怎么回事，怎么办

下一篇: 不来大姨妈是怎么回事