Nature：发现自噬是造血干细胞返老还童的关键

在一项新的研究中，来自美国加州大学旧金山分校的研究人员发现一种在血液系统和免疫系统衰老中起着关键作用的分子过程，从而可能为发现一种延缓或逆转不断增加的衰老相关的慢性炎性疾病、贫血症、血癌和危及生命的感染的风险的方法提供希望。相关研究结果于2017年3月1日在线发表在Nature期刊上，论文标题为“Autophagy maintains the metabolism and function of young and old stem cells”。

关键在于在发育早期产生的一群罕见的成体干细胞（即造血干细胞，负责在一生当中补充所有的血细胞类型）与一种新鉴定出的自噬作用存在关联。自噬是一种重要的细胞清除和回收过程。

在这项新的研究中，这些研究人员发现除了自噬在细胞的废物处理中存在的正常作用之外，它也是有序维持造血干细胞（HSC）所必需的。作为一种成体干细胞，HSC产生携带氧气的红细胞，阻止出血的血小板，以及完整的免疫系统。免疫系统抵抗感染和清除病原体。

这些研究人员发现自噬控制HSC的方式是让代谢活性的HSC返回到一种类似休眠的静止状态。这是成体HSC的缺省状态，从而在一生当中维持它们。

论文通信作者Emmanuelle Passegué博士说，“在此之前，人们并不知道自噬在干细胞生物学功能中发挥着作用。”

Passegué和她的团队发现不能够激活自噬会给血液系统产生深远的影响，从而导致某些血细胞类型不平衡产生。当将HSC移植到经过辐射照射的小鼠体内时，缺陷性的自噬也会降低HSC再生整个血液系统的能力。

这些研究人员发现来自老年小鼠的70%的HSC并没有经历自噬，而且它们表现出老年的HSC中常见的功能障碍特征。然而，剩下的30%的年老HSC经历自噬，并且表现得像来自更年轻小鼠的HSC。

再生衰老的血液系统和免疫系统的疗法

Passegué说，科学家们已鉴定出很多不同的组织特异性干细胞，而且它们的性能随着年龄的增加而下降。发现这是如何发生的一直是一个活跃的研究领域，也是近年来她的实验室的关注焦点。

在开展一系列实验和分析时，这些研究人员对来自老年小鼠的HSC和来自更年轻小鼠（经过基因编程以至于它们不能够经历自噬）的HSC的特征进行比较。他们发现在这些经过基因编程的年轻小鼠当中，自噬的缺乏足以促进在老年小鼠的血液中自然产生的很多缺陷产生，包括HSC的细胞外观变化，不同类型的血细胞的正常比例受到破坏，这都是衰老的特征。

之前的研究已证实自噬导致细胞内的“液囊（sacs）”产生，这些液囊能够吞噬和酶促地消化分子和主要的细胞结构，如作为细胞能量工厂的线粒体。但是在这项新的研究中，这些研究人员发现通过基因编程导致的自噬缺乏会导致激活的线粒体堆积，而且这些激活的线粒体具有增加的氧化代谢，从而触发HSC中的DNA发生化学修饰。

这些“表观遗传”DNA修饰以一种改变HSC发育命运的方式改变基因活性。它们触发某些血细胞不成比例地产生，并且在移植后，会降低HSC再生整个血液系统的能力。这种结果类似于这些研究人员在不能够激活自噬的大多数老年HSC中观察到的情形。

相反之下，一小部分仍然表现出显著的自噬活性的老年HSC类似于来自年轻小鼠的HSC，能够控制它们的线粒体和代谢，并且在接受移植后能够重新建立一种健康的血液系统。

不过，这些研究人员在实验室培养皿中通过利用药物试剂处理老年HSC成功地让它们恢复自噬，从而有助在未来为潜在地开发出再生HSC的疗法奠定基础。

Passegué说，“这一发现可能为用于重新激活所有老年HSC中的自噬以便延缓血液系统衰老和改进骨髓或HSC移植期间的定植效果提供一种令人关注的治疗角度。我们希望最终找到一种方法真正地改善干细胞的健康和利用这种能力有助阻止老年人患上血癌，并且让他们具有更好的免疫系统来抵抗感染。”

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