Eteplirsen上市不可承受之重：什么样的"科学审评"才科学？

2016年09月24日讯 在数个杜氏肌营养不良症（DMD）药物申请被拒，经历了充斥着理智与情感纠缠的专家咨询会以及FDA审评有关负责人的内部厮杀后，制药厂商Sarepta的药物eteplirsen终于作为美国首个DMD药物获得了FDA的加速批准。

一时间，迫不及待的患者及家属看到了希望，Sarepta实现股票暴涨和优先审评券的大丰收。各界纷纷认为，FDA仅凭增加正常值0.28%的肌营养蛋白这一微弱优势的替代终点批准该药物，是在患者及家属对DMD药物迫切需求的压力下降低了科学性标准。FDA在审评报告中披露的审评始末更是表明，科学性尺度并不是此次药物批准的唯一甚至主要因素。

到这里必然会引发另一个问题：药品监管机构在建构审评标准时，是否可以引入科学性以外的价值取向？如果可以，在采用这些价值取向时，应如何建立一定的规则以实现价值最大化？

从科学出发，还能回到科学吗？

无论最后根据哪些因素得出结论，一种药物的技术审评只能从科学出发。FDA基于一贯的公开透明性，详细披露了eteplirsen的审评过程和相关的审评负责人之间的分歧，从中可以窥见这场审评战役的科学基础。

对于DMD而言，病情改善的最终衡量指标应为6分钟行走距离等功能性指标，但这类指标通常需要较大样本量和长时间观察才能得出有效结论，而这必然会导致迫切需要治疗药物的DMD患者更难企及一些在研新药。因此FDA可以利用快速批准（AcceleratedApproval）通道基于某些生理性替代指标的改善（如本药物的肌营养蛋白增加）来提前批准一款药物，待上市后进一步采用功能性指标确证疗效，如无法确证则可能取消批准。基于科学性考虑，FDA认为通过替代终点的改善来加速批准药物需要满足一定条件，而此次审评矛盾的焦点就在于，0.28%肌营养蛋白的改善是否可以合理（reasonablylikely）预期最终的临床获益，从而支持eteplirsen的加速批准。

为此，FDA药品评价与研究中心（CDER）主任Woodcock和下属的药品审评一部（ODEI）主任Unger在立场上针锋相对，前者认为该药物已在替代终点上显示出足够科学证据，可以加速批准，后者坚持认为该证据不足以显示出可以合理预期的临床获益，不应予以批准。二人都拥有丰富的药品审评经验，并且查阅了大量文献，基于科学的角度进行论证，互不相让。

但Woodcock作为整个CDER的负责人，拥有最终裁决权，因而eteplirsen按照她的意见得到了批准。为此，Unger向FDA科学争端程序审查委员会（SDR）提出申诉，指出Woodcock逾越职权，在审评的早期阶段就开始介入，包括在专家咨询会上的主导性发言，并且在未详细审查科学证据的情形下，试图以她的个人意见影响底层审评部门的观点。尤其是最终在未查看审评部门书面意见之前，自行根据文献和数据分析单独出具了一份审评结论，这完全不符合流程。

按照Unger审评小组成员的说法，在充斥着感性的专家咨询委员会上，委员会成员都已经忘记，该次会议的目的是根据法规要求来评估审评小组提供的数据的科学性。

关乎科学，但不仅仅科学

科学争端程序审查委员会（SDR），顾名思义，是FDA为审查科学争端处理程序而设立的机构。换言之，Unger认为，他的上级Woodcock并未合理地处理与他本人之间的科学争端，而是违反常规程序，越过他领导的审评小组早早决定批准这一药物。SDR经过两方面的取证后了解到，Woodcock的确将患者及其家属的诉求纳入考虑，甚至担心eteplirsen的厂商Sarepta会因为该药物的不批准而面临财务困难，从而阻碍DMD药物的进一步开发。

作为一名FDA高级官员，因为这样的原因而坚持批准一款药物显得匪夷所思，但SDR基于自己本职工作，认为有两个关键点，一是Woodcock的确是基于大量文献和该药物的试验数据而得出审评结论，二是她与Unger审评小组有过多次会面交流，后者的意见得到了完整传达（尽管Woodcock从未接受）。

对于审评部门出具书面意见之前就自行起草审评结论一事，Woodcock解释道，由于此前已经与Unger有过充分讨论，详细了解了其审评小组的意见，因此她认为从书面意见上不会得到新的信息。Unger方面也承认与Woodcock有过多次交流，但其完全不接受审评小组的意见。

根据上述两点和二人的沟通情况来看，SDR认为无法认定Woodcock影响了科学争端的处理程序，二人的分歧只能看作科学上的争论，但建议上诉至专员办公室，以确定Unger的科学意见是否得到充分的考虑，即Woodcock是否滥用职权。这里颇有意思的是，尽管SDR从程序上认为不存在违规，但SDR负责人、FDA首席执行科学家Borio以个人名义对此事发表了看法，表示基于以下几个原因不支持该药物的批准：

动物实验结果显示，目前eteplirsen的人体试验剂量过低，有可能存在更高剂量，在不影响安全性的同时显著提升疗效，因此不应批准当前的较低剂量；

目前难有确切证据表明肌营养蛋白与功能指标之间的相关性，来源于申办者最新试验也未表明二者之间的相关性；

尽管有人认为，基于eteplirsen的安全性，可以接受批准这一款疗效不确切的药物，但采取血管留置导管给药的方式会给男孩带来极大的痛苦，影响生活质量；

Eteplirsen的生产厂商Sarepta曾经错误解读自家药物的试验数据，夸大疗效，激起民众的希望，对这样有前科的厂商，提交的数据应更加仔细审查。

Borio的意见较为中肯，也不局限于科学性本身。但专员办公室的最终仲裁支持了Woodcock的批准意见。其大意是，专员办公室不具备技术专业性，也认为无必要另行组织专家小组会议，基于Woodcock在CDER主任职位上的优秀业绩和有能力对抗公众压力的记录，认为在不违反科学争端处理程序的情况下，支持其作为CDER主任灵活运用审评标准而做出的决策。

“科学”的科学审评之路

药品的技术审评毫无疑问要从科学出发，配合法规的要求得出有意义的审批结论。但各国法规环境、卫生条件、医疗需求等众多因素存在差异，而这些差异无一不与药品审批紧密关联。因此，科学本身的一致性特点注定了它无法独自承担将自身转化为行政决策的角色。

尽管在药物审批史上，科学和行政审批之间出现过类似eteplirsen的裂痕，但很少有人试图以一种系统的方式去寻求解决。在此案例中，FDA审查机构逐级申诉，看似建立了一套相对完整的审批质量控制体系，但实际上离核心问题越来越远，有关人员对该问题的了解度和参与度逐渐降低。甚至专员委员会认为该药物的批准并非迫于公众压力，而是灵活运用审评标准的一个特例，但根据之前SDR的披露，Woodcock显然受到国会或者公众的巨大压力，就连她自己也承认了这些因素。该案例最大的问题，不是Woodcock将公众情感因素作为科学以外的价值取向引入审批，而是试图以科学的角度来掩盖这一事实。但SDR和专员办公室出于自身的职责，都无法聚焦于最突出的矛盾，这显然无助于从科学到行政审批的摆渡。

因此，除了具体技术审评过程中的科学，还应注重整个决策过程的科学性。业界人士以及FDA首席科学家Borio都提供了非常有意义的观点，这些都应该作为FDA在既得科学证据基础上进一步作出系统决策的依据。决策的最终目的应当是各方利益最大化，包括患者享受到有效治疗方案的可能性和获益风险、医疗机构入组受试者的负担、监管机构基于当前尺度作出审批而对后续申报的长期影响、对当前申报企业的影响、对其他在研企业的影响，等等。

如同加速批准需要替代终点能合理预期临床获益一样，基于科学证据以外因素的审批也应能合理预期体系利益的最大化。如同药品建立合理的获益风险特征一样，审批决策也应有合理的获益风险特征。

临床试验作为药品疗效和安全性的科学证据，已经承担了过多的刺激股票和投资的角色。诚然，尤其对中小型公司，资金短缺永远是悬在新药研发头上的利剑，以至于不惜一切代价采用中期数据、误读数据给市场注入一针强心剂。

药品宣传需要合规，临床试验结果本身是发表在科研杂志上的学术成果，即使误读或有失偏颇，也够不上学术造假的名头，但对股价的刺激作用却是立竿见影，实际是一种“经济有效”的融资方式。本案例中，Sarepta的数据存在缺陷，但仍夸大疗效，误导大众，变相绑架了FDA，不得不说对eteplirsen的最终批准起到了推动作用。但临床试验不完全是实际用药的预演，临床试验结果更不是药品批准上市的“预告片”，对外的披露仍应谨慎客观。

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