肿瘤标志物，不能作为诊断癌症的最终依据，易受其他因素影响

肿瘤标志物，不能作为诊断癌症的最终依据，易受其他因素影响

我国每年有近300万名患者因癌离世！追溯癌症死亡率超高背后的原因，就不得不提到：癌症早期发现难！

癌症本身属于一种基因疾病，它的病发就是人体正常细胞在各种致癌因素的影响下，DNA发生了变异，从健康细胞变成癌细胞。癌细胞又不断单克隆恶性增殖，最终形成了肿瘤。

而在健康细胞癌变、肿瘤形成的过程中，由于它并没有对机体造成直接破坏，还没有产生压迫、侵犯和浸润，所以初期患者并没有典型表现。

而且，内脏器官恶性肿瘤在初期，由于其体积非常小，特别是在原位癌阶段，普通的影像学检查甚至是都无法筛查出问题，比如肝癌初期、胰腺癌初期诊断就较为困难。

因此，大家一直都希望有一种可以准确筛查早期癌症的方式问世，能够让癌症无所遁形。

近些年，有很多体检机构也顺势推出了所谓的绝对防癌筛查，特别是推崇肿标志物筛查。甚至有宣传称：只要你的一管血，就能筛查出癌症是否存在。

那么问题来了，肿瘤标志物到底是什么，它真的就100%准确吗？

肿瘤标志物并不是近几年的医疗研究产物，其实早在1846年它就已经问世了，随着本周氏蛋白被科学家们发现，医疗界彻底开窗了肿瘤标志物的新时代。

所谓肿瘤标志物，指的就是肿瘤细胞的生物化学性质、代谢异常，它产生和释放的某种物质，会以抗原、酶、激素等代谢产物的形式存在于肿瘤细胞或宿主的体液中。

因此，在肿瘤患者的体液、排泄物、组织中出现质或量改变的物质，就是肿瘤标志物。

常见的肿瘤标志物筛查包括了甲胎蛋白、癌胚抗原、糖类抗原等三大类。采集相关的样本之后，医生会通过生物化学、免疫学的方式进行相关检测。当检测数值标准超过了正常范围，就可能是身体在提示你，自己患上了肿瘤。

如此说来，似乎肿瘤标志物，真的有筛查癌症的作用！

但是，大家先别急着检查，肿瘤标志物虽然有益处，但遗憾的是，即便是到了现在，科学家门依旧没有找到任何一种绝对理想、100%准确的肿瘤标志物。

目前，临床上所有的肿瘤标志物敏感度以及特异性都没有达到绝对准确。用通俗的话了说，一种肿瘤标志物可以对应一种、多种肿瘤，但它却并不能绝对一一对应；

之所以会如此，是因为肿瘤标志物的升高除了和癌症有关外，它还受到了多种因素的影响。

举一个非常简单的例子，上文中提到的甲胎蛋白，就是肝癌筛查用到的肿瘤标志物，但是部分肝硬化患者同样也会出现甲胎蛋白指数升高，甚至是可以突破上千个，但他们并没有患癌。

另外，患者个人的生理状态、身体存在良性疾病、有炎症、又或者是受到了其他因素的影响，都可能会造成肿瘤标志物异常升高。

而且，在临床上还出现过一种情况，患者明明已经确诊了癌症，甚至是病情到了中晚期，但患者的肿瘤标志物并没有异常反应。

因此，在专家看来，肿瘤标志物既不能作为确诊癌症的数据，也不能排除癌变。

到目前来说，肿瘤标志物主要用在了原发肿瘤辅助诊断、肿瘤高危人群筛查、良恶性肿瘤鉴别、肿瘤治疗效果观察和预后预测等方面，并不是都适合每一个人。

如果健康人群盲目筛查肿瘤标志物，这不仅是浪费了个人金钱，更是医疗资源浪费的错误行为。

肿瘤标志物检测的影响因素分析

肿瘤标志物检测的影响因素分析

　　什么是肿瘤标志物你知道吗?你知道肿瘤标志物检测的影响因素有哪些吗?下面是我为大家带来的肿瘤标志物检测的影响因素的知识，欢迎阅读。

　　一、肿瘤标志物检测的影响因素

　　1、肝肾功能异常和胆汁淤滞等均可造成肿瘤标志物升高，如AFP，CEA。

　　2、风湿病时CA199会升高。

　　3、强烈的治疗作用(手术、放疗、化疗)和连续的细胞死亡、肿瘤部位供血障碍等可导致肿瘤标志物浓度变化。

　　4、药物的影响，如前列腺癌抗雄性激素治疗可抑制PSA的产生。

　　5、屡次进行直肠检查后，PSA和PAP值升高，因此采血前不应进行直肠检查。

　　6、汗液、唾液和其他体液中均含有鳞状上皮细胞癌抗原，如污染上述体液可造成结果假阳性。

　　7、血清保存于室温中，前列腺酸性磷酸酶可因抗原不稳定而在几小时内降解。

　　8、有些肿瘤标志物如CA153对蛋白酶和神经胺酶很敏感，所以样品因避免微生物污染。

　　9、采用固相非竞争免疫检测中如使用一步法时会产生?Hook?效应，会出现假阴性或低值的错误结果，此时对样本进行稀释后重新测定。

　　二、影响血液和体液中肿瘤标志物浓度的因素

　　1、 肿瘤的大小和肿瘤细胞的数目：肿瘤越大细胞越多，肿瘤标志物的浓度越高。

　　2、肿瘤细胞合成和分泌肿瘤标志物的速度：肿瘤细胞合成和分泌肿瘤标志物的速度越快，血液循环中肿瘤标志物的浓度越高。

　　3、肿瘤组织的血液供应好坏：若血液供应差，血液循环中肿瘤标志物的`浓度低。

　　4、肿瘤细胞是否有坏死的坏死的程度：肿瘤细胞坏死后，释放出大量肿瘤标志物，使肿瘤局部和血液中肿瘤标志物的浓度升高。

　　5、肿瘤细胞的分化程度和肿瘤的分期：肿瘤细胞分化程度越差，恶性程度越高，月晚期，产生的肿瘤标志物越多。

　　6、肿瘤细胞是否表达和合成肿瘤标志物：有些肿瘤细胞不表达、不携带肿瘤标志物，则在血液和体液中就检测不到。

　　7、肿瘤标志物在体内的降解和排泄速度：若肝、肾功能差，排泄速度慢，则肿瘤标志物在体内可异常升高。

　　三、标本保存对检测结果的影响

　　1、血液标本采集后应及时离心，若从采血到血清分离间隔时间>60min，NES浓度会从血小板中释放而增高;保存于4度冰箱中，24小时内测定;如在2~3个月内测定，则应-20度保存，避免反复冻融。

　　2、酶类和激素类肿瘤标志物不稳定，易降解，应及时测定或低温保存。由于红细胞和血小板中也存在神经元特异性烯醇化酶，因此，样本溶血可使血液中NES浓度增高。黄疸血样本，会引起PSA的检测值升高。

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肿瘤标志物检测的影响因素和应用原则

　　一、肿瘤标志物

　　一 肿瘤标志物的定义

　　肿瘤标志物( tumor marker ， TM )是指在肿瘤的发生和增殖过程中，由肿瘤细胞本身所产生的或者是由机体对肿瘤细胞反应而产生的，反映肿瘤存在和生长的一类物质，包括蛋白质、激素、酶(同工酶)、多胺及癌基因产物等。肿瘤抗原可以是肿瘤标志物，但肿瘤标志物不一定是肿瘤抗原 。肿瘤患者或中肿瘤标志物的检测，对肿瘤的辅助诊断、鉴别诊断、疗效观察、病情监测以及预后的评价具有一定的价值。

　　理想的肿瘤标志物应具有以下特性： ① 灵敏度 高，使 肿瘤能早期发现，早期诊断; ②特异性好， 即 肿瘤患者 为阳性，而非 恶性 肿瘤 患者 为阴性，因此， 能对良、恶性肿瘤进行鉴别; ③能 对肿瘤进行定位， 即 具有 器官特异性; ④ 与 病情严重程度、 肿瘤大小或分期有关，即肿瘤越大或越晚期， 肿瘤标志物 浓度越高; ⑤ 监测肿瘤治疗效果， 即 肿瘤标志物 浓度增高或降低与治疗效果密切相关; ⑥ 监测肿瘤的复发， 即 肿瘤 治疗后 肿瘤标志物 浓度降低， 肿瘤复发时明显升高;⑦预测肿瘤的预后，即肿瘤标志物浓度越高，预后越差，反之亦然。但至今还没有一种肿瘤标志物能完全满足上述要求。

　　二 肿瘤标志物的分类

　　肿瘤标志物可存在于细胞表面、细胞质、细胞核和细胞外(血液，体液中)。肿瘤标志物的分类和命名尚未完全统一，体液中的肿瘤标志物一般分为，胚胎抗原类、 糖链蛋白 类、激素类、酶和 同工酶 类 及癌基因产物 类 等。

　　1 . 胚胎抗原类： 如 AFP ， CEA 等，是从肝 癌、结肠癌的组织中发现的，而 胚 胎时期的 肝、 胃肠管组织也能合成，并存在于胎儿的血清中，因此称为胚胎抗原。

　　2 . 糖链抗原 类 ：是用各种 肿瘤细胞株制备单克隆抗体，来识别的肿 瘤相关抗原，大多是糖蛋白或粘蛋白，如 CA125 ， CA15-3 ， CA19-9 等。

　　3 . 激素类： 正常情况下不产生激素的某些组织，在发生恶变时能产生和释放一些肽类激素(异位内分泌激素)并导致相应的征候群，因此，这些异位内分泌激素升高也可作为肿瘤相关的标志物，如小细胞肺癌可分泌促肾上腺皮质激素( ACTH )，患甲状腺髓样癌时 降钙素升高， 患绒毛膜上皮细胞癌时 hCG 明显升高。

　　4 . 酶和 同工酶 类： 当机体某个部位发生肿瘤时 , 肿瘤细胞代谢异常，使某些酶或 同工酶 合成增加;或由于肿瘤组织的压迫和浸润，导致某些酶的排泄受阻，使肿瘤患者血清中酶活性异常升高。酶是较早发现并用于临床诊断的一类 肿瘤标志物，如患 肝 癌时 γ GT 升高， 患前列腺癌时 PAP 升高等。

　　5. 蛋白质 类： β 2 微球 蛋白，铁蛋白等在肿瘤发生时会 升高;多发性骨髓瘤 时本 - 周蛋白阳性，是临床常用的肿瘤标志物。

　　6 . 癌基因产物 类： 癌基因的激活和抑癌基因的变异，可使正常细胞 发生 恶变， 导致肿瘤的发生。因此，癌基因表达的蛋白可作为肿瘤标志物，如 ras 基因蛋白， myc 基因蛋白， p53 抑癌基因蛋白等。

　　三 影响血液和体液中肿瘤标志物浓度的因素

　　1 .肿瘤的大小和肿瘤细胞的数目：肿瘤越大细胞越多，肿瘤标志物的浓度越高。

　　2 .肿瘤细胞合成和分泌肿瘤标志物的速度：肿瘤细胞合成和分泌肿瘤标志物的速度越快，血液循环中肿瘤标志物的浓度越高。

　　3 .肿瘤组织的血液供应好坏：若血液供应差，血液循环中肿瘤标志物的浓度低。

　　4 .肿瘤细胞是否有坏死和坏死的程度：肿瘤细胞坏死后，释放出大量肿瘤标志物，使肿瘤局部和血液中肿瘤标志物的浓度升高。

　　5 .肿瘤细胞的分化程度和肿瘤的分期：肿瘤细胞分化程度越差，恶性程度越高，越晚期，产生的肿瘤标志物越多。

　　6 .肿瘤细胞是否表达和合成肿瘤标志物：有些肿瘤细胞不表达、不携带肿瘤标志物，则在血液和体液中就检测不到。

　　7 .肿瘤标志物在体内的降解和排泄速度：若肝、肾功能差，排泄速度慢，则肿瘤标志物在体内可异常升高。

　　二、肿瘤标志物检测的影响因素和

　　一 分析前

　　1. 标本的采集 血液标本的正确采集和保存是肿瘤标志物测定结果准确的重要保证。如前列腺按摩、前列腺穿刺、 导尿和直肠镜检查后，血液 PSA 和 PAP 值可升高;肝、肾功能异常和胆道排泄不畅、胆汁淤滞等均可造成肿瘤标志物如 CEA 、 ALP 、 GGT 、细胞因子 等浓度增高;某些药物会影响肿瘤标志物的浓度，如抗雄激素治疗前列腺癌时可抑制 PSA 产生，导致 PSA 假阴性结果; 唾液和汗液污染 标本 可使 SCC 升高。

　　由于红细胞和血小板中也存在神经元特异性烯醇化酶( NSE )，因此，样本溶血可使血液中 NSE 浓度 增高。 试管内的促凝剂，对某些项目的测定有干扰。

　　2. 标本的保存 血液标本采集后应及时离心，保存 於 4 ℃ 冰箱中， 24 小时内测定;如在短期内测定，则应 -20 ℃ 保存，长期保存应置 -70 ℃ 冰箱 , 标本应防止反复冻融。酶类和激素类肿瘤标志物不稳定，易降解，应及时测定或低温保存。

　　二 分析中

　　1. 测定方法和试剂对检测结果的影响： 从方法学来看，肿瘤标志物测定方法很多，有放射测定法，酶联免疫测定法，化学发光免疫测定法等，每种测定方法有自己的精密度和重复性，但手工操作的方法重复性较差，误差比较大，操作时要特别认真;用自动化进行测定，重复性好，误差小。

　　不同的试剂盒测定也有差异 , 其原因可能是由于使用的单克隆抗体针对抗原的位点不同所致。有时即使使用同一抗体，也可能因抗原异质性(如原发肿瘤转移后，失去了原有的抗原性而停止分泌原有的肿瘤抗原)或基质的影响而得到不同的结果。有研究报道，使用 12 种不同的 CEA 试剂盒检测某一混合血清中 CEA 的浓度，结果其差异超过 100% 。导致分析间误差的主要原因是没有测定的标准化，包括缺乏统一的抗原、抗原成分、校正品和参考方法等。因此，在工作中要尽量使用同一种方法，同一种仪器和同一厂家的试剂盒进行测定。

　　2. “钩状效应”对检测结果的影响： 肿瘤标志物的范围常涵盖几个数量级，“钩状效应”可将高浓度结果错误报告为低浓度。 酶联免疫测定或免疫放射测定时，若待测样本中抗原浓度过高，会出现高浓度后带现象，即“钩状效应”( hook effect )，此时免疫反应被明显抑制，出现错误的低值，要消除这种干扰，只有对样本进行适当稀释后重新测定。

　　3. 交叉污染 对检测结果的影响： 当测定很高浓度的`标本时，交叉污染成为一个导致假阳性的潜在问题，所以应不时地复查有无标本被交叉污染。

　　4. 嗜异性抗体对检测结果的影响： 大多数肿瘤标志物的测定中常使用 一对鼠 单克隆抗体来与肿瘤抗原反应，如果病人血清中存在嗜异性抗体(特别是人抗鼠抗体)，它可能在两种鼠单克隆抗体间起“桥梁”作用，导致在无抗原的情况下，出现肿瘤标志物浓度增高的假象。避免的办法是在样本中先加入提纯的鼠 IgG ，经温育后，再用 PEG 沉淀鼠 IgG 和人抗鼠 IgG 复合物，然后再进行测定。嗜异性抗体可出现在曾被鼠或宠物咬过的人，以及使用过动物免疫剂(如单克隆抗体)治疗过的人。

　　5 肿瘤标志物检测的质量控制

　　⑴ 检测结果的重复性要求： 常规肿瘤标志物测定的变异系数，批内 CV<5% ， 批间 CV<10% ( 期望值 ) 。

　　⑵ 室内 质 控标本的 要求：室内 应 包括阴性和阳性低值和高值质控血清，要能涵盖肿瘤标志物测定的范围 。

　　⑶ 室内 质控品 要求： 以 血清为基质。

　　⑷ 室内 质 控图： 肿瘤标志物很少有参考方法，要坚持作 室内 质 控图， 以均值为靶值，来判断试验的稳定性和重复性。

　　三 分析后：

　　1 .参考值范围， 不同标本如血液、尿液、胸、腹水等，必须有不同的参考值。不同地区、不同人群、不同方法、不同试剂和设备应建立自己的参考值范围。

　　2 .病人基础 测定 值的变化， 对于结果的 分析极 有价值。故应监测病人治疗前、治疗中和治疗后各个阶段肿瘤标志物含量 的变化，最好画一张 肿瘤标志物含量 的变化的曲线图，以便综合分析。

　　3 .上升或下降 25 %的临床意义，一般病人的结果在排除检测方法引起的误差后，上升或下降 25 %都有临床价值。对于测定结果升高的标本 必须复查，以防测定误差。

　　4 .加强与临床的交流和， 由于 肿瘤标志物测定其临床意义的特殊性，必须 加强与临床的交流和沟通，当改变肿瘤标志物检测方法和试剂时，必须通知临床，否则会影响结果的判断。建议医师开化验单时提供简短的病人信息，如“手术后 ” “化疗 3 次后 ” 等，这对解释结果非常重要，还可帮助我们发现的偶然差错。

　　5 .必须知道肿瘤标志物的半寿期， 这有助解释某些肿瘤标志物，如 AFP 和 hCG 的浓度变化，对于临床判断疗效有重要意义。

　　三、肿瘤标志物的联合应用

　　肿瘤标志物检测的目的是要达到肿瘤的早期诊断，早期治疗，因此，希望找到一 种特异性强，敏感性高的肿瘤标志物。敏感性反映的是检出肿瘤的能力，敏感性越高，检出肿瘤的可能性越大，若敏感性为 100% ，则意味着能检出所有的肿瘤。特异性反映的是识别肿瘤的能力，特异性越高，误诊为肿瘤的可能性越小，若特异性为 100% ，则意味着所有的非肿瘤患者全是阴性，只有肿瘤患者是阳性。

　　敏感性和特异性常常是一对矛盾，提高了敏感性，降低了特异性，也就是说提高了肿瘤的检出率，同时提高了肿瘤的假阳性率，导致病人不必要的恐慌;反之，提高了特异性，降低了敏感性，即提高了肿瘤诊断的准确性，降低了肿瘤的检出率，也就是说漏诊，病人失去了早期治疗的机会。我们至今尚未找到一 种特异性强，敏感性高，能使肿瘤早期发现的肿瘤标志物。

　　另外，一种肿瘤可分泌多种肿瘤标志物，而不同的肿瘤或同种肿瘤的不同组织类型可有相同的肿瘤标志物，而且在不同的肿瘤患者体内，肿瘤标志物的质和量变化也较大。因此，单独检测一种肿瘤标志物，可能会因为测定方法的灵敏度不够而出现假阴性，联合检测多种肿瘤标志物有利于提高检出的阳性率。为此，选择一些特异性较高，可以互补的肿瘤标志物联合测定，对提高肿瘤的检出率是有价值的，如胰腺癌的诊断可用 CA 19-9 、 CA 50 和 CEA 联合测定;生殖细胞系恶性肿瘤用 hCG 和 AFP 一起测定来提高检出的灵敏度。常用肿瘤标志物的合理使用，见表。

　　常用肿瘤标志物联合检测的临床应用

　　肺癌：

　　首选标志物：CEA 、 NSE 、 CYFRA21-1，补充标志物：TPA 、 SCC 、 ACTH 、降钙素、 TSA

　　肝癌

　　首选标志物：AFP，补充标志物：AFU 、 γ GT 、 CEA 、 ALP

　　乳腺癌

　　首选标志物：CA15-3 、 CEA，补充标志物：CA549 、 hCG 、降钙素、铁蛋白

　　胃癌

　　首选标志物：CA72-4，补充标志物：CEA 、 CA19-9 、 CA242

　　前列腺癌

　　首选标志物：PSA 、 f-PSA，补充标志物：PAP

　　结肠直肠癌

　　首选标志物：CEA，补充标志物：CA19-9 、 CA50

　　胰腺癌

　　首选标志物：CA19-9，补充标志物：CA50 、 CEA 、 CA125

　　卵巢癌

　　首选标志物：CA125，补充标志物：CEA 、 hCG 、 CA19-9

　　睾丸肿瘤

　　首选标志物：AFP 、 hCG

　　宫颈癌

　　首选标志物：SCC，补充标志物：CA125 、 CEA 、 TPA

　　膀胱癌

　　补充标志物：TPA 、 CEA

　　骨髓瘤

　　首选标志物：本 - 周蛋白、β 2- M

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